药物性肝病医学知识专题讲座.pptx

药品性肝病药物性肝病医学知识专题讲座1/37 治病?药品 致病?药物性肝病医学知识专题讲座2/37 药品人体肝损害肝损害 药品或/代谢产物 药物性肝病医学知识专题讲座3/37能够引发肝损害药品 600各种黄疸住院病人 25%“急性肝炎”10%暴发性肝功效衰竭 25%(临床发生率:仅次于皮肤粘膜损害、药品热）药物性肝病医学知识专题讲座4/37药品生物转化？肝脏（微粒体、线粒体、胞液）（降解、灭活或转化）极性小或无极性药品极性物质体外 药物性肝病医学知识专题讲座5/37药品生物转化一、氧化、还原和水解（第一相）（第一相）肝脏（细胞色素P450、b5 混合功效氧化酶、胺氧化酶、水解酶）氧化 药品 还原 水解 药物性肝病医学知识专题讲座6/37药品生物转化二、结合反应（第二相）（第二相）胆汁排泄药品 尿液排泄 葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸药物性肝病医学知识专题讲座7/37药品生物转化三、药品和代谢产物运输（第三相）（第三相）（将第一相和第二相产物分泌入胆汁）（将第一相和第二相产物分泌入胆汁）当前研究最透彻当前研究最透彻：P糖蛋白（糖蛋白（P-glycoprotein Pgp）MRP-2 二者均存在于毛细胆管，负责将一些药品和二者均存在于毛细胆管，负责将一些药品和/或代谢产物泵或代谢产物泵入胆汁。入胆汁。药物性肝病医学知识专题讲座8/37药品引发肝损害机制（1）损害肝细胞亚微结构（内质网、线粒体、溶酶体）粗面内质网、线粒体 脂肪代谢障碍 细胞膜、线粒体、溶酶体损伤 脂肪肝 肝细胞坏死 药物性肝病医学知识专题讲座9/37药品引发肝损害机制（2）药品毒性代谢产物 肝内大分子物质 共价结合共价结合 肝细胞坏死肝细胞坏死 （异烟肼（异烟肼 异烟酸异烟酸+乙酰肼）乙酰肼）药物性肝病医学知识专题讲座10/37药品引发肝损害机制（3）分子水平干扰细胞代谢 肝内淤胆 和和/或或 细胞脂肪变性药物性肝病医学知识专题讲座11/37药品引发肝损害机制（4）药品或代谢产物 抗抗 原原肝特异蛋白质 过敏反应 肝细胞损害（大量免疫复合物在肝内沉积 重症肝炎）药物性肝病医学知识专题讲座12/37药品引发肝损害机制（5）增加血凝、降低供肝血量和和/或或损伤肝血管内皮细胞 缺氧、缺血缺氧、缺血 肝细胞变性、坏死 雌激素血凝 心得安肝血供药物性肝病医学知识专题讲座13/37药品引发肝损害机制（6）加重原有潜在肝脏疾病 巴比妥、黄胺类肝卜啉病 免疫调整剂（左旋咪唑）慢性肝炎肝坏死药物性肝病医学知识专题讲座14/37药品引发肝损害机制（7）药品对肝脏损害大致分为二类 1、可预测药品对肝脏损害 （本质性肝中毒）、直接肝损害 ccl4、金属盐 、间接肝损害 a、细胞毒型 四环素、氨甲喋呤、6巯基嘌呤 b、胆汁淤积型 抗精神病药 氯丙嗪 抗癜痫药 卡马西平 抗高血压药 开博通 抗代谢药 磺脲类降糖药、硫氧嘧啶 抗结核药 性激素 中药 千里光、苍术、消核片 药物性肝病医学知识专题讲座15/37药品引发肝损害机制（7）药品对肝脏损害大致分为二类 2、不可预测性肝损害 (特异体质)、过敏反应 、特异性代谢药物性肝病医学知识专题讲座16/37可预测性与不可预测性肝毒性特点 特点特点 可预测可预测 不可预测不可预测剂量依赖性 常见 不常潜伏期 数小时数天 数周数月对个体依赖性 低 高组织学表现 小叶带状坏死 坏死,胆汁郁积 脂肪变性 肉芽肿性病变 胆管损伤系统表现 多器官毒性 药品变态反应药品举例 阿斯匹林 大约900种 CCl4 治疗药品药物性肝病医学知识专题讲座17/37药品引发肝损害机制（总结）安全路径 药品 去除 活性代谢产物 非免疫机制 免疫 机制 坏死、调亡坏死、调亡 适应药物性肝病医学知识专题讲座18/37影响药品对肝脏毒性原因药酶诱导剂：促使药酶活性增加加紧药品代谢 巴比妥、利福平、眠尔通、乙醇、苯妥英钠等药酶抑制剂：促使另一个药品代谢迟缓 保太松、双香豆素抑制甲磺丁脲代谢用药剂量：药物性肝病医学知识专题讲座19/37增加药品性肝损害发生率及严重性危险原因危险原因 代表性药品 主要性年纪 INH、夫喃妥因、曲格列酮 60岁以上发病率、严重性 丙戊酸、水杨酸 儿童常见性别 氟烷、双氯芬酸、夫喃妥因 女性多见 阿莫西林-克拉维酸盐、咪唑嘌呤 男性多见剂量 对乙酰氨基酚、中草药 肝毒性取决血药浓度 抗肿瘤药、氧青霉素类 部分与剂量相关 甲氨喋呤、witA 总量、次数、用药时间遗传原因 磺胺药、苯妥英、氟烷 家族性发病 阿莫西林-克拉维酸盐 与HLA关系亲密 丙戊酸 家族性发病，与线粒体 酶缺点相关药物性肝病医学知识专题讲座20/37增加药品性肝损害发生率及严重性危险原因（续）危险原因 代表性药品 主要性过量酒精摄入 对乙酰氨基酚 降低阈值，加重症状 甲氨喋呤、INH 增加肝损伤及纤维化危险肥胖 曲格列酮、甲氨喋呤、三苯氧胺 增加肝损伤及纤维化危险禁食 对乙酰氨基酚 增加肝脏毒性危险肾功效衰竭 四环素、甲氨喋呤 增加肝损伤及纤维化危险HIV/AIDS 磺胺类 增加超敏性器官移植 硫唑嘌呤、白消安 增加血管毒性危险药物性肝病医学知识专题讲座21/37药品性肝病病理学改变（1）1、区带状坏死（zonal necrosis）2、肝炎 、病毒性肝炎样反应（virual hepatitis-like reactions）如：苯妥英钠、磺胺类、INH等 、非特异性肝局灶性肝炎 如：阿斯匹林、半合成青霉素等 、慢性肝炎 如：甲基多巴、丙基硫氧嘧啶等3、胆汁淤积、非炎性胆汁淤积 、炎性胆汁淤积 如：红霉素、磺酰脲类、阿莫西林-克拉维酸、胆管胆汁淤积 如：卡马西平、氟氧西林等、硬化性胆管炎 如：5-氟脱氧脲嘧啶等药物性肝病医学知识专题讲座22/37药品性肝病病理学改变（2）4、脂肪变性 、巨泡性脂肪变性 如：酒精、胺碘酮、硝苯地平等 、微泡性脂肪变性 如：四环素、丙戊酸等 、磷脂贮积症（phospholidosis）如：心舒宁、胺碘酮等5、肉芽肿性病变（肝炎）（granulomatous hepatitis）如：奎尼丁、苯妥英钠、别嘌呤等6、肝纤维化待 如：甲氨喋呤、无机砷、维生素A7、血管病变 、肝紫癜病 、肝静脉血栓形成8、肿瘤药物性肝病医学知识专题讲座23/37药品性肝病诊疗-1标准标准 寻找药品与肝病发生关系合理依据 排除其它疾病存在 寻找药品副作用其它依据 结合病理组织学特点药物性肝病医学知识专题讲座24/37药品性肝病诊疗-2注意注意1、药品摄入与肝损害起始时间关系2、重复用药情况3、停药后反应4、肝外临床表现5、排除其它原因引发肝损害6、肝组织活检7、特异性诊疗试验8、在摄入各种药品中确定造成肝损药品药物性肝病医学知识专题讲座25/37药品性肝病诊疗-3 药品可能成为肝损害原因一些情况药品可能成为肝损害原因一些情况、最近36个月，开始服用一个新药品（包含中草药等）、存在肝外表现（尤其是皮疹、淋巴结肿大、伊红细胞增多）、急性肝炎，不能用病毒及其它感染、代谢或免疫性疾病解释、存在不经典肝病特征：肝细胞性和淤胆性混合性反应、淤胆而肝胆影像学检验提醒胆管正常、淤胆而常见原因已排除，尤其是老年人、淤胆或急性肝炎病例组织学特征提醒药品性肝病或肉芽肿、慢性肝炎不伴有本身抗体或高球蛋白血症、用各种药品情况下，肝功效试验异常、多年服用性激素、免疫抑制剂或其它药品患者不能解释 肝病药物性肝病医学知识专题讲座26/37药品性肝病诊疗-4药品性肝病作为一个排除诊疗需考虑原因药品性肝病作为一个排除诊疗需考虑原因 肝炎病毒：血清学和分子病毒学（尤其HCV-RNA）其它感染：EBV、CMV、HIV等 本身免疫性肝病：ANA、SMA、抗LKM、IgG等 急性胆道梗阻 代谢性肝病：Wilson病、非酒精性脂肪肝（TG、GLU、C肽）肝脏血管病变 嗜酒 细菌感染 肝转移性肿瘤 系统恶性疾病或淋巴瘤药物性肝病医学知识专题讲座27/37药品性肝病诊疗-5与急性肝功效衰竭相关药品与急性肝功效衰竭相关药品镇痛药/NSAIDS对乙酰氨基酚；布洛芬；吡罗昔康；来氟米特；尼美舒利等抗微生物药阿莫西林-克拉维酸盐；环丙沙星、氧氟沙星；磺胺；氨苯砜；INH、利福平；酮康唑；四环素；高活性抗逆转录病毒治疗药品等（齐多夫定、司他夫定）心血管药品胺碘酮；卡托普利；拉贝洛尔；等内分泌药品甲亢平；曲格列酮；丙基硫氧嘧啶等消化道药品奥美拉唑；雷尼替丁等精神病药品卡马西平；苯妥英；丙戊酸；苯丙氨酯等抗肿瘤药品卡铂；氟他氨等其它别嘌呤醇；可卡因；a-干扰素；烟酸等药物性肝病医学知识专题讲座28/37药品性肝病诊疗-6与胆管消失综合征相关药品与胆管消失综合征相关药品（胆汁淤积）阿莫西林-克拉维酸盐；氨苄青霉素；克林霉素；四环素；红霉素；D-青霉胺磺胺甲基异噁唑；双氯西林等巴比妥类；氯丙嗪；苯妥英；氟哌啶醇等赛庚啶雌二醇；甲睾酮等甘草甜素甘草甜素西米替丁布洛芬药物性肝病医学知识专题讲座29/37药品性肝病诊疗-7抗微生物制剂肝损伤青霉素、氨苄青霉素阿莫西林、羧苄青霉素阿莫西林-克拉维酸盐氟氯西林头孢菌素类氯霉素红霉素喹诺酮磺胺类四环素急性肝炎；肉芽肿性肝炎AT轻度非特异性升高伴有胆道损伤胆汁淤积性肝炎伴有胆道损伤胆汁淤积；VBDS轻度肝损；胆汁淤积性肝炎；急性肝炎肝细胞性、胆汁淤积性肝炎；VBDS胆汁淤积性肝炎主要是胆汁郁积急性肝炎；胆汁淤积性肝炎；VBDS微泡性脂肪变性药物性肝病医学知识专题讲座30/37药品性肝病诊疗-8抗真菌药品相关肝损伤两性霉素灰黄霉素酮康唑依曲康唑氟康唑特比萘芬氟胞嘧啶肝细胞性肝炎胆汁郁积肝炎、胆汁郁积、暴发性肝衰竭急性肝炎、连续性胆汁郁积25%有ALT升高；致命性肝坏死胆汁郁积、VBDS、暴发性肝衰竭10%出现一过性AT升高药物性肝病医学知识专题讲座31/37药品性肝病诊疗-9糖尿病药品肝损伤阿卡波糖（葡萄糖苷酶 抑制剂）二甲双胍人胰岛素磺脲类噻唑烷二酮类 曲格列酮 罗格列酮 匹格列酮急性肝炎胆汁郁积性肝炎；胆汁郁积混合性肝损伤急性肝炎；胆汁郁积性肝炎；VBDS亚大块或大块状肝坏死；胆汁郁积急性肝炎急性肝细胞损伤药物性肝病医学知识专题讲座32/37药品性肝病诊疗-10非甾体类抗炎药品肝损伤阿司匹林嗅芬酸塞来昔布氯美辛双氯芬酸布洛芬吲哚美辛萘普生尼美舒利保泰松剂量依赖性肝细胞损伤；Reye syn急性肝炎；暴发性肝衰竭胆汁郁积性肝炎急性或慢性肝炎；胆汁郁积性肝炎；肝硬变急性肝炎；慢性肝炎少见急性肝炎；VBDS急性肝炎；胆汁郁积混合性肝损害急性肝炎；急性肝衰竭急性肝炎；胆汁郁积药物性肝病医学知识专题讲座33/37药品性肝病诊疗-11抗肿瘤药品肝损伤（1）抗代谢药品 硫唑嘌呤 阿糖胞苷 氟脲嘧啶 6-巯基嘌呤 氨甲喋呤抗生素 博莱霉素 环孢素 放线菌素D 柔红霉素 丝裂霉素胆汁郁积；血管损伤；肝紫癜；VODAT升高；胆汁郁积或肝细胞损伤静脉或动脉给药比较少引发肝损伤轻度胆汁郁积，肝细胞性或混合性肝损伤肢肪变性；肝硬变肝毒性发生率低轻度胆汁郁积（减量后逆转）肝病-血小板降低综合征VODVOD；脂肪变性药物性肝病医学知识专题讲座34/37药品性肝病诊疗-12抗肿瘤药品肝损伤（2）烷化剂 白消安 苯丁酸氮芥 环磷酰胺 噻替哌铂剂 顺铂 卡铂纺锤体抑制剂 长春新碱 紫杉醇激素类 氨鲁米特 氟他氨胆汁郁积；VOD；迟发性卟淋病肝细胞性、胆汁郁积性肝炎；急性肝衰竭肝细胞性肝炎；VOD严重肝中毒AT升高；脂肪变性；胆汁郁积急性肝衰竭一过性肝酶升高AT升高胆汁郁积暴发性肝衰竭；胆汁郁积性肝炎药物性肝病医学知识专题讲座35/37药品性肝病诊疗-13精神性药品肝损伤精神抑制药 氯丙嗪 氟哌啶醇 氯氮平镇静催眠药 巴比妥 苯二氮卓类抗抑郁药 MAOIs 三环类抗抑郁药 四环类抗抑郁药胆汁郁积；VBDS胆汁郁积；VBDS肝细胞性损伤；急性肝衰竭胆汁郁积或肝细胞性损伤肝细胞性损伤；慢性肝炎急性肝炎阿米替林、丙米嗪引发VBDS米安色林、马普替林引发胆汁郁积药物性肝病医学知识专题讲座36/37药品性肝病治疗标准标准 停用对肝脏有损伤药品或可疑药品 保护肝细胞膜，恢复肝细胞合成功效 恢复肝脏酶功效 特殊治疗作用药品使用 促进胆汁摄取、转化、转运和排泄 药物性肝病医学知识专题讲座37/37