阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲.pptx

三阴性乳腺癌治疗进展三阴性乳腺癌治疗进展阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第1页三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展治疗进展nTNBC定义及流行病学定义及流行病学nTNBC分型、特征及标志物分型、特征及标志物nTNBC预后预后nTNBC治疗进展治疗进展阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第2页三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展治疗进展nTNBC定定义义及及流流行行病病学学n nT TNNB BC C分分分分型型型型、特特特特征征征征及及及及标标标标志志志志物物物物n nT TNNB BC C预预预预后后后后n nT TNNB BC C治治治治疗疗疗疗进进进进展展展展阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第3页TNBC定义定义 三阴性乳腺癌（三阴性乳腺癌（Triple Triple negativebreast cancer TNBCnegativebreast cancer TNBC）指）指雌激素受体雌激素受体（estrogen receptor estrogen receptor ER)ER)、孕激素受体孕激素受体（progesterone progesterone receptor PR)receptor PR)和和人表皮生长因子受体人表皮生长因子受体 2 2（human human epidermal growth Factor recep-epidermal growth Factor recep-tor-2,Her-2)tor-2,Her-2)均为阴性乳腺癌，均为阴性乳腺癌，这类乳腺癌临床复发早，进展快，生这类乳腺癌临床复发早，进展快，生存短，且当前尚无针对性治疗，因而存短，且当前尚无针对性治疗，因而逐步引发医学界广泛关注。逐步引发医学界广泛关注。1.Nielsen TO,et al.Clin Cancer Res;10:5367-5374.2.Livasy CA,et al.Mod Pathol;2:264-271.3.Bertucci F,et al.Int J Cancer;123:236-240.4.Kreike B,et al.Breast Cancer Res;9(5):R65.TNBCBRCAdeficientBLBC阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第4页流行病学流行病学n每年全球约每年全球约130万例乳腺癌新发病例，其中超出万例乳腺癌新发病例，其中超出17万万为三阴乳腺癌为三阴乳腺癌(TNBC)1 30%TNBC可发展为转移性乳腺癌可发展为转移性乳腺癌2n年轻妇女罹患年轻妇女罹患TNBC风险更高，风险更高，TNBC平均诊疗平均诊疗年纪为年纪为53岁，而其它类型乳腺癌为岁，而其它类型乳腺癌为58岁岁nTNBC在绝经前非洲裔女性中最为多见，达在绝经前非洲裔女性中最为多见，达39%，同一年纪群非非洲裔女性仅同一年纪群非非洲裔女性仅15%左右左右41.Anders CK,Carey LA.Clin Breast Cancer.;9(s2):S73-S81.2.Rody A,et al.Breast;16:235-240.3.Dent R,et al.Clin Cancer Res,;13:44294434.4.Carey LA,et al.Race,JAMA.;295(21):2492-2502.阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第5页三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展治疗进展nTNBC定义及流行病学定义及流行病学nTNBC分型、特征及标志物分型、特征及标志物nTNBC预后预后nTNBC治疗进展治疗进展阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第6页TNBC分型分型阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第7页TNBC不是不是“一个一个”疾病疾病最新研究，发觉六种表型：n基底细胞样型1 BL1n基底细胞样型2 BL2n免疫调整型 IMn间质型 Mn间质干细胞样型 MSLn管腔雄激素样型 LAR阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第8页TNBC特征特征nTNBC核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强，切缘易核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强，切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，伴“缎带样”结构及地图样坏死、有不一样程度淋巴细胞浸润，而中而中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与TNBC易发生远处转移易发生远处转移相关相关阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第9页TNBC标志物情况标志物情况注注:HR:激素受体激素受体;EGFR:表皮生长因子受体表皮生长因子受体:CK:细胞角蛋白细胞角蛋白;cadherin:钙黏蛋白钙黏蛋白;AR:雄激素受体雄激素受体ERPRHER2CK 5/6EGFRc-KitP-cadherinp53ARE-cadherinBRCA1+_阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第10页临床特征临床特征TNTN乳腺癌以乳腺癌以侵袭性侵袭性临床表现为特征临床表现为特征与其它类型相比与其它类型相比 最差最差总生存率和无病生存期总生存率和无病生存期 腋窝淋巴结转移率腋窝淋巴结转移率低低 但但肺肺转移发生较早，转移发生较早，和和骨骨转移相比转移相比 内脏转移率高内脏转移率高 脑脑转移几率也较高转移几率也较高局部复发率较高，复发危险多发生在局部复发率较高，复发危险多发生在治疗后治疗后1 13 3年内，年内，阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第11页三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展治疗进展nTNBC定义及流行病学定义及流行病学nTNBC分型、特征及标志物分型、特征及标志物nTNBC预后预后nTNBC治疗进展治疗进展阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第12页TNBC预后预后n预后极差，预后极差，5年生存率不足年生存率不足15%n复发快速，诊疗后复发快速，诊疗后5年内是死亡高峰。患者脑转移年内是死亡高峰。患者脑转移发生率高，可快速出现远处转移而造成死亡。发生率高，可快速出现远处转移而造成死亡。n与非与非TNBC相比，相比，TNBC患者无病生存与肿瘤大患者无病生存与肿瘤大小、淋巴结状态和雄激素状态相关。并可据此进小、淋巴结状态和雄激素状态相关。并可据此进行转移复发风险评定行转移复发风险评定!以指导临床治疗方案。以指导临床治疗方案。阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第13页三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展治疗进展nTNBC定义及流行病学定义及流行病学nTNBC分型、特征及标志物分型、特征及标志物nTNBC预后预后nTNBC治疗进展治疗进展阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第14页NCCN指南对指南对TNBC治疗提议治疗提议(1)n激素受体阴性、激素受体阴性、HER2阴性乳腺癌全身辅助治疗推阴性乳腺癌全身辅助治疗推荐荐pT1、pT2、pT3同时同时pN0或或pN1mi(腋窝淋巴结转移灶腋窝淋巴结转移灶2 mm)患者：患者：n肿瘤肿瘤0.5 cm或微浸润，其中对或微浸润，其中对pN0者不考虑化疗，对者不考虑化疗，对pN1mi者考者考虑化疗；虑化疗；n肿瘤肿瘤0.61.0 cm，考虑化疗，考虑化疗(1类证据类证据)n肿瘤肿瘤1 cm，应行辅助化疗，应行辅助化疗(1类证据类证据)淋巴结阳性淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有指同侧腋窝淋巴结有1个或多个个或多个 2 mm转移转移灶灶)患者；应行辅助化疗患者；应行辅助化疗(1类证据类证据)阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第15页NCCN指南对指南对TNBC治疗提议治疗提议(2)nER和和PR阴性、或阴性、或ER阳性和阳性和(或或)PR阳性但内分泌治阳性但内分泌治疗抗拒、且疗抗拒、且HER2阴性晚期乳腺癌治疗推荐阴性晚期乳腺癌治疗推荐仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移患者：考虑内分仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移患者：考虑内分泌治疗试验泌治疗试验有症状内脏转移患者：化疗。假如连用有症状内脏转移患者：化疗。假如连用3个方案无效或个方案无效或ECOG 评分评分3，终止化疗，给予姑息治疗，终止化疗，给予姑息治疗阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第16页化疗化疗 受体三阴性乳腺癌组织学分级差受体三阴性乳腺癌组织学分级差,预后差预后差,其内分其内分泌治疗及针对泌治疗及针对2靶向治疗均不适合于这一亚靶向治疗均不适合于这一亚群群,化疗是唯一全身性治疗化疗是唯一全身性治疗,即使对化疗敏感即使对化疗敏感,但易但易复发转移复发转移,当前乳腺癌治疗指南没有针对这一亚群当前乳腺癌治疗指南没有针对这一亚群推荐治疗方案。推荐治疗方案。阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第17页细胞毒药品选择细胞毒药品选择 当前尚没有针对三阴性乳腺癌个体化治疗方案。多数三当前尚没有针对三阴性乳腺癌个体化治疗方案。多数三阴性乳腺癌患者存在阴性乳腺癌患者存在1缺失或变异。缺失或变异。治疗治疗1相关肿瘤方法也适适用于治疗三阴性乳腺相关肿瘤方法也适适用于治疗三阴性乳腺癌癌,体外试验显示体外试验显示,1相关乳腺癌因相关乳腺癌因1功效功效失活或缺失造成对能破坏结构药品极其敏感失活或缺失造成对能破坏结构药品极其敏感,比如烷比如烷化剂化剂,丝裂霉素丝裂霉素,铂类药品铂类药品,以及足叶乙甙以及足叶乙甙,博来霉素博来霉素,然而然而对于作用于有丝分裂纺锤体细胞毒药品如紫杉类及长春碱对于作用于有丝分裂纺锤体细胞毒药品如紫杉类及长春碱类表现出耐药。但有一项汇报类表现出耐药。但有一项汇报14例经紫杉醇治疗后转移性例经紫杉醇治疗后转移性三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌,以紫杉醇联合卡铂方案治疗却取得很好疗效以紫杉醇联合卡铂方案治疗却取得很好疗效,获获57%,14.3%28。所以紫杉类药品在三阴性乳。所以紫杉类药品在三阴性乳腺癌疗效值得深入研究。腺癌疗效值得深入研究。阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第18页铂类化疗铂类化疗 含铂药品类治疗因为含铂药品类治疗因为1基因与基因与 双链断裂修复相关双链断裂修复相关,而铂类药品可与双链交而铂类药品可与双链交联联,造成双链断裂造成双链断裂,阻滞复制、转录并阻滞复制、转录并最终造成细胞死亡最终造成细胞死亡,所以铂类药品在中可所以铂类药品在中可能会更有效。能会更有效。阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第19页高剂量化疗高剂量化疗n 受体三阴性乳腺癌对紫杉类和烷化剂有很好化疗敏感性受体三阴性乳腺癌对紫杉类和烷化剂有很好化疗敏感性不过假如选择常规剂量治疗则其临床预后与其它亚型比依不过假如选择常规剂量治疗则其临床预后与其它亚型比依然最差。然最差。n HDC HDC 给给 TNBC TNBC 带来希望，显示大剂量化疗能提升高危带来希望，显示大剂量化疗能提升高危乳腺癌患者乳腺癌患者(无事件生存期无事件生存期)和和,尤其是针对三阴尤其是针对三阴性乳腺癌和组织分级性乳腺癌和组织分级3 3乳腺癌。鉴于以上研究乳腺癌。鉴于以上研究,高剂量化高剂量化疗可考虑用于受体三阴性乳腺癌治疗疗可考虑用于受体三阴性乳腺癌治疗,尤其是针对于淋巴结尤其是针对于淋巴结转移数目转移数目9 9个以上高危乳腺癌患者个以上高危乳腺癌患者36,36,以期提升其无复发生以期提升其无复发生存及总生存率。存及总生存率。阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第20页新辅助化疗新辅助化疗n临床研究显示临床研究显示,受体三阴性乳腺癌对新辅助化疗敏感性高。受体三阴性乳腺癌对新辅助化疗敏感性高。在比较三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效研在比较三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效研究表明究表明:三阴性乳腺癌病理完全缓解率三阴性乳腺癌病理完全缓解率()显著高于非显著高于非三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌,有效率高达有效率高达83%86%,17%40%,不论不论是否为三阴性乳腺癌是否为三阴性乳腺癌,假如能到达假如能到达,患者均可获益且患者均可获益且生存期相同生存期相同(=0.24),但假如未取得病理但假如未取得病理,三阴性乳腺三阴性乳腺癌总生存期低于非三阴性乳腺癌癌总生存期低于非三阴性乳腺癌(0.000 1)。在各种新辅。在各种新辅助化疗方案中以助化疗方案中以4周期、及周期、及5-连续输注化连续输注化疗后序贯疗后序贯3周期紫杉醇周期紫杉醇(每七天每七天1次次)疗效最高疗效最高,并含有较高病并含有较高病理完全缓解率。理完全缓解率。阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第21页转移性受体三阴性乳腺癌化疗转移性受体三阴性乳腺癌化疗n三阴性乳腺癌易出现复发及转移三阴性乳腺癌易出现复发及转移,复发转移后生存期短复发转移后生存期短,其预后差是否因肿瘤耐药或是肿瘤快速增加尚不确定其预后差是否因肿瘤耐药或是肿瘤快速增加尚不确定,需要需要作深入研究。当前报道对晚期三阴性乳腺癌化疗方案选择作深入研究。当前报道对晚期三阴性乳腺癌化疗方案选择有有:含铂类如方案含铂类如方案(紫杉醇联合卡铂紫杉醇联合卡铂);非铂类方案如单药非铂类方案如单药紫杉醇或联合卡培他滨或蒽环类药品及最近报道方紫杉醇或联合卡培他滨或蒽环类药品及最近报道方案案(氟尿嘧啶氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸+长春瑞滨长春瑞滨),方案是当方案是当前对于既往接收过蒽环类和或紫杉类复发转移性三阴性乳前对于既往接收过蒽环类和或紫杉类复发转移性三阴性乳腺癌较为有效方案。腺癌较为有效方案。阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第22页靶向治疗靶向治疗n分子靶向治疗以肿瘤细胞特征性改变为作用靶点，分子靶向治疗以肿瘤细胞特征性改变为作用靶点，在发挥更强抗肿瘤作用同时，降低对正常细胞毒在发挥更强抗肿瘤作用同时，降低对正常细胞毒副作用，三阴性乳腺癌可能靶点有：副作用，三阴性乳腺癌可能靶点有：n1.细胞表面受体，如细胞表面受体，如EGFR、C-kit，n2.MAP蛋白激酶通路蛋白激酶通路n3.蛋白激酶蛋白激酶B（AKT）通路）通路n4.DNA损伤修复阻断剂，如损伤修复阻断剂，如ADP-核糖聚合酶核糖聚合酶 1（PARP1）阻断剂）阻断剂n5.Scr阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第23页靶向治疗靶向治疗 过分表示是特征之一过分表示是特征之一,针对此靶点针对此靶点抗抗抗体抗体(西妥西单抗西妥西单抗)有可能成为治疗有效药有可能成为治疗有效药品。品。西妥昔单抗是针对西妥昔单抗是针对 EGFR 单克隆抗体单克隆抗体,单药治疗组即使单药治疗组即使耐受性好，但疗效差。而联合卡铂治疗效缓解率耐受性好，但疗效差。而联合卡铂治疗效缓解率18%，临，临床受益率床受益率27%。阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第24页n研究表明，西妥西单抗与紫杉醇二者联合研究表明，西妥西单抗与紫杉醇二者联合,用于治用于治疗皮肤转移患者取得了显著疗效。疗皮肤转移患者取得了显著疗效。n因为铂类药品在中特殊作用因为铂类药品在中特殊作用,联合应用西联合应用西妥昔单抗和顺铂在三阴乳腺癌治疗中已发觉有一妥昔单抗和顺铂在三阴乳腺癌治疗中已发觉有一定效果。定效果。阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第25页n贝伐单抗贝伐单抗是针对血管内皮生长因子（是针对血管内皮生长因子（VEGF）人源化单）人源化单克隆抗体，克隆抗体，51例三阴性乳腺癌患者进行顺铂加贝伐单例三阴性乳腺癌患者进行顺铂加贝伐单抗新辅助化疗，其中临床完全缓解抗新辅助化疗，其中临床完全缓解12例，临床部分缓例，临床部分缓解解24例，稳定例，稳定5例，进展例，进展1例例:顺铂加贝伐单抗新辅助化顺铂加贝伐单抗新辅助化疗即使毒性反应大，但对三阴性乳腺癌疗效很好。疗即使毒性反应大，但对三阴性乳腺癌疗效很好。n多聚多聚ADP核糖聚合酶核糖聚合酶PARP抑制剂抑制剂PARP1，PARP1是是 DNA修复酶，与修复酶，与 BRCA1一样在一样在 DNA损伤修复与细胞损伤修复与细胞凋亡中发挥着主要作用，凋亡中发挥着主要作用，BRCA1 突变细胞对突变细胞对PARP1愈愈加敏感，使用加敏感，使用 PARP1 能阻止能阻止 BRCA1 和和BRCA2 修复受修复受损双链损双链DNA而造成细胞死亡或细胞凋亡而造成细胞死亡或细胞凋亡。阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第26页n其它靶向治疗药品其它靶向治疗药品Scr和和 abl激酶抑制剂如达沙替尼激酶抑制剂如达沙替尼、nc-kit选择性酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼，选择性酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼，nMEK抑制剂如抑制剂如CI1040、nRAS法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂BM214662、nRAF抑制剂如抑制剂如BMY43-9006、nMAPK抑制剂如抑制剂如PD184352;n值得注意是当前上述靶向治疗药品研究大多是针对晚期乳腺值得注意是当前上述靶向治疗药品研究大多是针对晚期乳腺癌癌&期临床试验，且相关临床数据较，所以疗效尚不能期临床试验，且相关临床数据较，所以疗效尚不能完全必定。为了给临床治疗提供循证医学证据有待深入研究。完全必定。为了给临床治疗提供循证医学证据有待深入研究。阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第27页谢谢谢谢阴性乳腺癌TNBC治疗进展宣讲第28页