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药品性肝炎药品性肝炎 药物性肝炎医学知识专题讲座1/26概念发病机制临床表现诊疗预防治疗讲义目录讲义目录药物性肝炎医学知识专题讲座2/26药品性肝病 药品性肝病（药品性肝病（Hepatopathy by DrugsHepatopathy by Drugs）或者药）或者药品性肝损害（品性肝损害（Drug-induced injury)Drug-induced injury)：是指一些药品经：是指一些药品经过口服、肌肉注射、皮内或皮下注射、静脉注射、导过口服、肌肉注射、皮内或皮下注射、静脉注射、导管介入疗法、外用等路径进入人体，对肝脏产生损害，管介入疗法、外用等路径进入人体，对肝脏产生损害，出现类似急性或慢性肝炎、肝硬变等一系列临床症状出现类似急性或慢性肝炎、肝硬变等一系列临床症状或体征，国内资料汇报药品性肝病发病率占全部药品或体征，国内资料汇报药品性肝病发病率占全部药品反应反应10%15%10%15%。药物性肝炎医学知识专题讲座3/26引发肝损药品分类引发肝损药品分类 抗结核药抗结核药抗结核药抗结核药32.7%32.7%中草药中草药中草药中草药23.4%23.4%抗抗抗抗肿瘤药肿瘤药肿瘤药肿瘤药 10.9%10.9%解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药9.0%9.0%抗霉菌药抗霉菌药抗霉菌药抗霉菌药6.3%6.3%抗生素抗生素抗生素抗生素 6.1%6.1%心血管药心血管药心血管药心血管药3.0%3.0%激素类药激素类药激素类药激素类药 2.6%2.6%抗病毒药抗病毒药抗病毒药抗病毒药1.5%1.5%抗甲状腺及糖尿病药抗甲状腺及糖尿病药抗甲状腺及糖尿病药抗甲状腺及糖尿病药1.3%1.3%其它其它其它其它 3.3%3.3%药物性肝炎医学知识专题讲座4/26发病机制发病机制 1 1.药品在肝内进行代谢，经过肝细胞光药品在肝内进行代谢，经过肝细胞光面内质网上微粒体内一系列药品代谢酶面内质网上微粒体内一系列药品代谢酶(其中最主要是细胞色素其中最主要是细胞色素P450),P450),经过氧化、经过氧化、水解等形式形成对应中间代谢产物水解等形式形成对应中间代谢产物(第一第一相相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性最终产物形成水溶性最终产物(第二相第二相)，排出体外。，排出体外。药物性肝炎医学知识专题讲座5/26 2 2.药品本身或其代谢产物经过改变肝药品本身或其代谢产物经过改变肝细胞膜物理特征和细胞膜物理特征和/或化学特征，抑制细或化学特征，抑制细胞膜上胞膜上K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细酶活性，干扰肝细胞功效，在胆汁中形成不可溶性复合物胞功效，在胆汁中形成不可溶性复合物等不一样路径直接造成肝损伤，也可选等不一样路径直接造成肝损伤，也可选择性破坏细胞成份，或与大分子物质共择性破坏细胞成份，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢路径，诱导价结合，干扰细胞特殊代谢路径，诱导免疫变态反应，间接地引发肝损伤免疫变态反应，间接地引发肝损伤。药物性肝炎医学知识专题讲座6/26病理表现 药品性肝病病理表现为肝细药品性肝病病理表现为肝细胞坏死、胆汁淤积，细胞内微脂滴胞坏死、胆汁淤积，细胞内微脂滴沉积或慢性肝脏炎症及肝硬化沉积或慢性肝脏炎症及肝硬化。药物性肝炎医学知识专题讲座7/26可预测肝损伤可预测肝损伤 指药品本身或其代谢产物对肝有损害，作用其特指药品本身或其代谢产物对肝有损害，作用其特指药品本身或其代谢产物对肝有损害，作用其特指药品本身或其代谢产物对肝有损害，作用其特点是：点是：点是：点是：肝脏损害程度与药品剂量大小和疗程相关。肝脏损害程度与药品剂量大小和疗程相关。肝脏损害程度与药品剂量大小和疗程相关。肝脏损害程度与药品剂量大小和疗程相关。可复制动物模型。可复制动物模型。可复制动物模型。可复制动物模型。发病率高。发病率高。发病率高。发病率高。可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞全部成份，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉损伤肝细胞全部成份，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉损伤肝细胞全部成份，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉损伤肝细胞全部成份，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择损伤肝细胞某一细胞器或干扰素过量等，后者为选择损伤肝细胞某一细胞器或干扰素过量等，后者为选择损伤肝细胞某一细胞器或干扰素过量等，后者为选择损伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。某一代谢过程，如乙硫氨酸等。某一代谢过程，如乙硫氨酸等。某一代谢过程，如乙硫氨酸等。药物性肝炎医学知识专题讲座8/26不可预测肝损伤不可预测肝损伤一些药品性肝损伤，仅发生在少数服药人群中，认为系一些药品性肝损伤，仅发生在少数服药人群中，认为系一些药品性肝损伤，仅发生在少数服药人群中，认为系一些药品性肝损伤，仅发生在少数服药人群中，认为系机体特异性反应，机体特异性反应，机体特异性反应，机体特异性反应，常与药品剂量无关，损害较弥漫，可常与药品剂量无关，损害较弥漫，可有发烧、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身症状，代有发烧、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身症状，代表了药品过敏。表了药品过敏。与免疫机制相关。与免疫机制相关。与免疫机制相关。与免疫机制相关。其特点：其特点：其特点：其特点：肝损害与用药量、疗程无关肝损害与用药量、疗程无关肝损害与用药量、疗程无关肝损害与用药量、疗程无关;不能复制动物不能复制动物不能复制动物不能复制动物模型模型模型模型;发病率较低，如常见药品有苯妥英钠、阿奇霉素发病率较低，如常见药品有苯妥英钠、阿奇霉素发病率较低，如常见药品有苯妥英钠、阿奇霉素发病率较低，如常见药品有苯妥英钠、阿奇霉素等。等。等。等。药物性肝炎医学知识专题讲座9/26临床表现 药物性肝炎医学知识专题讲座10/26急性肝炎型急性肝炎型 临床较为常见，以肝细胞坏死为主时，临床临床较为常见，以肝细胞坏死为主时，临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发烧、乏力、食表现酷似急性病毒性肝炎，常有发烧、乏力、食欲不振、恶心、肝区不适及黄疸和血清转氨酶升欲不振、恶心、肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高等表现，严重者可出现肝功衰竭、出现进行性高等表现，严重者可出现肝功衰竭、出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病黄疸、出血倾向和肝性脑病药物性肝炎医学知识专题讲座11/26肝内胆汁淤积型肝内胆汁淤积型 胆汁淤积为主药肝，其临床与试验室表现胆汁淤积为主药肝，其临床与试验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相同，与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相同，有发烧、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛及有发烧、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶轻度升高、肝肿大伴血清转氨酶轻度升高、ALPALP显著升高，显著升高，结合胆红素显著升高。结合胆红素显著升高。药物性肝炎医学知识专题讲座12/26慢性肝炎型慢性肝炎型 慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相同，能够轻到无症慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相同，能够轻到无症慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相同，能够轻到无症慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相同，能够轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病肝功效衰竭。生化表现与慢状，而重到发生伴肝性脑病肝功效衰竭。生化表现与慢状，而重到发生伴肝性脑病肝功效衰竭。生化表现与慢状，而重到发生伴肝性脑病肝功效衰竭。生化表现与慢性病毒性肝炎相同，临床还可伴有发烧、皮疹、甲状腺性病毒性肝炎相同，临床还可伴有发烧、皮疹、甲状腺性病毒性肝炎相同，临床还可伴有发烧、皮疹、甲状腺性病毒性肝炎相同，临床还可伴有发烧、皮疹、甲状腺功效异常、周围神经病变关节痛、痤疮、门脉性肝硬化、功效异常、周围神经病变关节痛、痤疮、门脉性肝硬化、功效异常、周围神经病变关节痛、痤疮、门脉性肝硬化、功效异常、周围神经病变关节痛、痤疮、门脉性肝硬化、嗜酸性粒细胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表现嗜酸性粒细胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表现嗜酸性粒细胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表现嗜酸性粒细胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表现.引发常见药品有乙胺碘呋酮、心舒宁、阿霉素、雌激素引发常见药品有乙胺碘呋酮、心舒宁、阿霉素、雌激素引发常见药品有乙胺碘呋酮、心舒宁、阿霉素、雌激素引发常见药品有乙胺碘呋酮、心舒宁、阿霉素、雌激素制剂等。制剂等。制剂等。制剂等。药物性肝炎医学知识专题讲座13/26脂肪肝脂肪肝型型主要表现为肝细胞内充满甘油三脂，或脂肪小滴主要表现为肝细胞内充满甘油三脂，或脂肪小滴分散在整个细胞浆中。分散在整个细胞浆中。以四环素和丙戊酸最常见以四环素和丙戊酸最常见。药物性肝炎医学知识专题讲座14/26其它类型其它类型肝血管病变肝血管病变1 1、肝紫斑病、肝紫斑病2 2、肝静脉血栓形成、肝静脉血栓形成3 3、肝小静脉闭塞症、肝小静脉闭塞症(VOD)(VOD)肉芽肿性肝炎肉芽肿性肝炎药品引发肝肿瘤药品引发肝肿瘤药物性肝炎医学知识专题讲座15/26诊疗诊疗 用药后用药后用药后用药后1-41-41-41-4周周周周(或更长时间或更长时间或更长时间或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损出现肝内淤胆或肝细胞损出现肝内淤胆或肝细胞损出现肝内淤胆或肝细胞损害临床表现。害临床表现。害临床表现。害临床表现。可有发烧、皮疹、瘙痒等过敏表现。可有发烧、皮疹、瘙痒等过敏表现。可有发烧、皮疹、瘙痒等过敏表现。可有发烧、皮疹、瘙痒等过敏表现。发病早期外周血嗜酸性细胞上升发病早期外周血嗜酸性细胞上升发病早期外周血嗜酸性细胞上升发病早期外周血嗜酸性细胞上升(达达达达6%6%6%6%以上以上以上以上)或白细胞或白细胞或白细胞或白细胞增加。增加。增加。增加。药物性肝炎医学知识专题讲座16/26 甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，并能排除其它原因引发肝内淤胆或肝细胞损伤。并能排除其它原因引发肝内淤胆或肝细胞损伤。并能排除其它原因引发肝内淤胆或肝细胞损伤。并能排除其它原因引发肝内淤胆或肝细胞损伤。再次应用相同药品，可再度发生肝损害再次应用相同药品，可再度发生肝损害再次应用相同药品，可再度发生肝损害再次应用相同药品，可再度发生肝损害(慎用此法慎用此法慎用此法慎用此法)。含有肝内淤胆或肝细胞损害病理改变，但不符合含有肝内淤胆或肝细胞损害病理改变，但不符合含有肝内淤胆或肝细胞损害病理改变，但不符合含有肝内淤胆或肝细胞损害病理改变，但不符合其它疾病所致。其它疾病所致。其它疾病所致。其它疾病所致。凡具备上述凡具备上述凡具备上述凡具备上述 1 1 1 1 和和和和 4 4 4 4 项，再加其它项任何两项，即可项，再加其它项任何两项，即可项，再加其它项任何两项，即可项，再加其它项任何两项，即可考虑药品性肝病。考虑药品性肝病。考虑药品性肝病。考虑药品性肝病。药物性肝炎医学知识专题讲座17/26药品性肝病预防标准药品性肝病预防标准 1.在治疗各种疾病用药过程中，尤其是患者原在治疗各种疾病用药过程中，尤其是患者原有肝病或患有累及肝脏其它疾病时，必须熟悉有肝病或患有累及肝脏其它疾病时，必须熟悉所用药品药理作用和毒副反应；所用药品药理作用和毒副反应；2.严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长久严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长久和大量用药；和大量用药；3.对有可能肝损害药品，在使用过程中要定时对有可能肝损害药品，在使用过程中要定时检验肝功效，方便及时发觉亚临床肝损害，尤检验肝功效，方便及时发觉亚临床肝损害，尤其是年长、营养不良，酗酒者尤要警觉；其是年长、营养不良，酗酒者尤要警觉；4.凡有药品性肝损害病史者，须防止再给与相凡有药品性肝损害病史者，须防止再给与相同或化学结构相同药品同或化学结构相同药品；药物性肝炎医学知识专题讲座18/26有以下情况之一应果断停药：有以下情况之一应果断停药：ALT超出正常值上限超出正常值上限3倍；倍；BIL超出正常值上限超出正常值上限3倍；倍；ALP超出正常值上限超出正常值上限1.5倍。倍。药物性肝炎医学知识专题讲座19/26治疗治疗 马上停顿使用造成药品性肝病或有可能引发药品马上停顿使用造成药品性肝病或有可能引发药品性肝病药品。性肝病药品。假如患者因某种疾病而不能停用药品或改用其它假如患者因某种疾病而不能停用药品或改用其它药品时，应降低剂量或改变使用方法，同时给予药品时，应降低剂量或改变使用方法，同时给予适当保肝药适当保肝药。药物性肝炎医学知识专题讲座20/26 促进体内药品去除促进体内药品去除 去除胃肠残留药品去除胃肠残留药品 促进药品在体内排泄促进药品在体内排泄药物性肝炎医学知识专题讲座21/26支持疗法解毒疗法：葡萄糖醛酸内酯、谷胱甘肽降酶疗法：降酶疗法：联苯双酯、甘草甜素、垂盆草利胆疗法：消胆胺、腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸 熊去氧胆酸、茵栀黄茵栀黄护膜疗法：硫普罗宁、必需磷脂药物性肝炎医学知识专题讲座22/26“特殊”疗法：1.N-1.N-乙酰半胱氨酸：治疗扑热息痛引发肝损害。可增加肝乙酰半胱氨酸：治疗扑热息痛引发肝损害。可增加肝细胞内谷胱甘肽储存。宜早应用。如强力宁。细胞内谷胱甘肽储存。宜早应用。如强力宁。2.2.辅酶辅酶Q10Q10：毁灭自由基；非特异性免疫增强剂。：毁灭自由基；非特异性免疫增强剂。3.3.肌苷：体内转变为肌苷：体内转变为ATPATP，参加能量代谢和蛋白质合成；能，参加能量代谢和蛋白质合成；能增强各种酶活性，促进肝细胞恢复。增强各种酶活性，促进肝细胞恢复。4.4.能量合剂：能量合剂：ATPATP、辅酶、辅酶A A和细胞色素和细胞色素C C等加入葡萄糖中组成。等加入葡萄糖中组成。5.5.复方氨基酸制剂复方氨基酸制剂6.6.异烟肼引发肝损害用大量异烟肼引发肝损害用大量异烟肼引发肝损害用大量异烟肼引发肝损害用大量VB6VB6VB6VB6静脉滴静脉滴静脉滴静脉滴注注药物性肝炎医学知识专题讲座23/26糖皮质激素1.存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症病例，不可滥用。主要用于利胆，短程给药。2.使用方法：强松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，剂量减半，以后天天减5mg，总疗程控制在12天。对无效病例，最多用7天。3.激素试用：FHF、肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病药物性肝炎医学知识专题讲座24/26预后 如及时诊疗，及时停药，预后多数良好。大如及时诊疗，及时停药，预后多数良好。大多数于多数于1 13 3个月内肝功效逐步恢复，但若延个月内肝功效逐步恢复，但若延误治疗，病死率可高达误治疗，病死率可高达1010左右。左右。慢性肝内胆汁淤积型肝功效损害，若黄疽迁慢性肝内胆汁淤积型肝功效损害，若黄疽迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，其预后普延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，其预后普通不良。通不良。药物性肝炎医学知识专题讲座25/26小结在药品代谢过程中，药品本身或其代谢产物可直接或经过免疫机制间接引发肝损害。任何病人在用药过程中或以后出现肝损害，应考虑DILD可能，并及时停用可疑肝损药品。停药后多数病例能自然恢复。各种保肝、利胆、降酶和护膜药品均可使用，酌情选取2-3种即可，但疗效难以必定。激素仅用于少数有特殊适应症病例，不可滥用药物性肝炎医学知识专题讲座26/26