药代动力学动力学部分专家讲座.pptx

药代动力学药代动力学药代动力学动力学部分第1页第七章第七章 药品动力学概述药品动力学概述第一节药品动力学概念与发展第一节药品动力学概念与发展一、药品动力学（一、药品动力学（pharmacokinetics）应用动力学原理与数学处理方法定量描述药应用动力学原理与数学处理方法定量描述药品在体内动态改变规律学科，即对药品品在体内动态改变规律学科，即对药品ADME过过程程“量时量时”及及“血药浓度经时血药浓度经时”改变进行规律性改变进行规律性定量描述。定量描述。药代动力学动力学部分第2页二、药品动力学发展二、药品动力学发展19米氏方程（米氏方程（Michaelis&Menten）1919年年Widmark用数学公式对药品动态规律进行分析用数学公式对药品动态规律进行分析1924年年Widmark和和Tandbery开放式一室模型动力学开放式一室模型动力学1937年年Teorell提出二室模型假设，未受重视提出二室模型假设，未受重视60年代后计算机技术、检测伎俩突破年代后计算机技术、检测伎俩突破1972年成为一门独立学科年成为一门独立学科药代动力学动力学部分第3页生理药品动力学模型生理药品动力学模型群体药品动力学群体药品动力学时辰药品动力学时辰药品动力学方剂药品动力学方剂药品动力学生物大分子药品动力学生物大分子药品动力学临床药品动力学临床药品动力学药代动力学动力学部分第4页第二节第二节 药品动力学基本概念药品动力学基本概念一、一、药品动力学模型药品动力学模型（一）隔室模型（一）隔室模型（compartment model）当药品经过各种路径进入体内后，机体各部位药品当药品经过各种路径进入体内后，机体各部位药品量处于不停改变过程中，隔室模型又称房室模型是用于量处于不停改变过程中，隔室模型又称房室模型是用于描述这种复杂改变过程最惯用药品动力学模型。描述这种复杂改变过程最惯用药品动力学模型。隔室模型是把药品体内分布与消除速率相同部分用隔室模型是把药品体内分布与消除速率相同部分用隔室来表征，将复杂机体模拟为隔室组合，把药品体内隔室来表征，将复杂机体模拟为隔室组合，把药品体内过程描述为各隔室间药品量改变过程，进行药品动力学过程描述为各隔室间药品量改变过程，进行药品动力学试验数据处理方法。试验数据处理方法。药代动力学动力学部分第5页 一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用最广泛；多室模型数学处理相当繁琐，应用应用最广泛；多室模型数学处理相当繁琐，应用受到限制。受到限制。1、一室模型、一室模型(single compartment model)药品进入体内以后，能快速向各组织器官分药品进入体内以后，能快速向各组织器官分布，以致药品能很快在血液与各组织脏器之间到布，以致药品能很快在血液与各组织脏器之间到达动态平衡都属于这种模型。达动态平衡都属于这种模型。单室模型并不意味着全部身体各组织在任何单室模型并不意味着全部身体各组织在任何时刻药品浓度都一样，但要求机体各组织药品水时刻药品浓度都一样，但要求机体各组织药品水平能平能随随血浆血浆药品药品浓度浓度改变平行地改变平行地发生发生改变改变。药代动力学动力学部分第6页2、二室模型、二室模型(two compartment model)药品进入体内后，能很快进入机体一些部位，药品进入体内后，能很快进入机体一些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成份布。但对另一些部位，需要一段时间才能完成份布。从速度论观点将机体划分为药品分布均匀程度不从速度论观点将机体划分为药品分布均匀程度不一样两个独立系统，即一样两个独立系统，即“二室模型二室模型”。在二室模型中，普通将血液以及药品分布能在二室模型中，普通将血液以及药品分布能瞬时瞬时到达与血液平衡部分划分为一个到达与血液平衡部分划分为一个“隔室隔室”，称为称为“中央室中央室”；与中央室比较，将血液供给较；与中央室比较，将血液供给较少，药品分布到达与血液平衡少，药品分布到达与血液平衡时间较长时间较长部分划分部分划分为为“周围室周围室”或称或称“外室外室”。药代动力学动力学部分第7页3、多室模型、多室模型(multicompartment model)若在上述二室模型外室中又有一部分组织、若在上述二室模型外室中又有一部分组织、器官或细胞内药品分布更慢，则能够从外室中划器官或细胞内药品分布更慢，则能够从外室中划分出第三隔室。分布稍快称为分出第三隔室。分布稍快称为“浅外室浅外室”，分布，分布慢称为慢称为“深外室深外室”，由此形成三室模型。，由此形成三室模型。按此方法，能够将在体内分布速率有各种水按此方法，能够将在体内分布速率有各种水平药品按多室模型进行处理。平药品按多室模型进行处理。药代动力学动力学部分第8页隔室模型中隔室模型中“隔室隔室”是以速度论观点，即以药品分是以速度论观点，即以药品分布速度与完成份布所需要时间来划分，不是从生了解剖布速度与完成份布所需要时间来划分，不是从生了解剖部位来划分，含有抽象意义而不含有解剖学实体意义。部位来划分，含有抽象意义而不含有解剖学实体意义。尽管尽管“隔室隔室”是抽象概念，但依然含有客观物质基是抽象概念，但依然含有客观物质基础，对多数药品而言础，对多数药品而言血管分布丰富、血液流速快、流量大组织器官能够血管分布丰富、血液流速快、流量大组织器官能够称为称为“中央室中央室”，如：，如：血液、心、肝、脾、肺、肾血液、心、肝、脾、肺、肾等；等；与中央室比较，将血管分布相对较少、血液流速慢、与中央室比较，将血管分布相对较少、血液流速慢、流量小组织器官能够称为流量小组织器官能够称为“周围室周围室”或称或称“外室外室”，如：，如：骨骼、脂肪、肌肉骨骼、脂肪、肌肉等。等。药代动力学动力学部分第9页尽管药品复杂体内过程用多室模型更能尽管药品复杂体内过程用多室模型更能真实表现出来，而且在理论上，多室模型真实表现出来，而且在理论上，多室模型处理是能够进行，但从实用角度看，处理是能够进行，但从实用角度看，绝大绝大多数情况下隔室数普通不多于三个多数情况下隔室数普通不多于三个。药代动力学动力学部分第10页(二二)生理药品动力学模型生理药品动力学模型(physiological pharmacokinetic model)隔室模型有许多不足，尤其是隔室划分抽象性，隔室模型有许多不足，尤其是隔室划分抽象性，不能直接了解不一样组织间药品浓度真实情况。不能直接了解不一样组织间药品浓度真实情况。当药品体内分布含有高亲和力组织器官、效应靶当药品体内分布含有高亲和力组织器官、效应靶器官或特殊毒性靶器官时，室模型不能描述其特器官或特殊毒性靶器官时，室模型不能描述其特殊体内过程。殊体内过程。药代动力学动力学部分第11页生理药品动力学模型是依据生理学与解剖学生理药品动力学模型是依据生理学与解剖学知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药品按血流速率、组织血液分配一组织器官中药品按血流速率、组织血液分配系数并遵照物质平衡原理进行转运，以此基础处系数并遵照物质平衡原理进行转运，以此基础处理药品动力学试验数据方法。理药品动力学试验数据方法。药代动力学动力学部分第12页优点：优点：有利于描述药品体内分布规律；有利于描述药品体内分布规律；能够详细描述组织器官中药品浓度改变情况；能够详细描述组织器官中药品浓度改变情况；有利于以动力学研究结果进行药品效应解释；有利于以动力学研究结果进行药品效应解释；试验结果能够进行种属内内推或种属间外推；试验结果能够进行种属内内推或种属间外推；机体病理改变能够经过模型参数改变表现出来。机体病理改变能够经过模型参数改变表现出来。药代动力学动力学部分第13页(三三)药动学药效学链式模型药动学药效学链式模型(pharmacokinetic-pharmacodynamic link model)受体药理学结果提醒，药品效应产生，与受体部位受体药理学结果提醒，药品效应产生，与受体部位药品量相关，效应产生快慢、强弱及连续时间与药品抵药品量相关，效应产生快慢、强弱及连续时间与药品抵达受体部位速度、量及维持时间相关。所以，研究药动达受体部位速度、量及维持时间相关。所以，研究药动学与药效学间关系含有主要临床意义。药动学药效学链学与药效学间关系含有主要临床意义。药动学药效学链式模型就是经过不一样时间测定血药浓度和药品效应，式模型就是经过不一样时间测定血药浓度和药品效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系方法。关系方法。药代动力学动力学部分第14页二、药品转运速度过程二、药品转运速度过程 药品经过各种给药路径进人体内后，体内药品药品经过各种给药路径进人体内后，体内药品量或血药浓度处于动态改变过程。量或血药浓度处于动态改变过程。在药品动力学研究中，通常将药品体内转运速在药品动力学研究中，通常将药品体内转运速度过程分为一级、二级和三级三种类型。度过程分为一级、二级和三级三种类型。药代动力学动力学部分第15页(一一)一级速度过程一级速度过程(first order processes)一级速度过程系指药品在体内某部位转运速度一级速度过程系指药品在体内某部位转运速度与该部位药量或血药浓度一次方成正比速度过程，与该部位药量或血药浓度一次方成正比速度过程，也称一级转运速度过程或称一级动力学过程。也称一级转运速度过程或称一级动力学过程。多数药品在惯用剂量时，其体内吸收、分布、多数药品在惯用剂量时，其体内吸收、分布、代谢、排泄等动态改变过程都表现一级速度过程代谢、排泄等动态改变过程都表现一级速度过程特点。特点。药代动力学动力学部分第16页一级速度过程含有以下特点：一级速度过程含有以下特点：半衰期与剂量无关；半衰期与剂量无关；一次给药血药浓度一次给药血药浓度-时间曲线下面积与剂量时间曲线下面积与剂量成正比；成正比；一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。药代动力学动力学部分第17页(二二)零级速度过程零级速度过程(zero order processes)零级速度过程系指药品转运速度在任何时间零级速度过程系指药品转运速度在任何时间都是恒定，与药品量或浓度无关。临床上恒速静都是恒定，与药品量或浓度无关。临床上恒速静脉滴注给药速率以及控释制剂中药品释放速度即脉滴注给药速率以及控释制剂中药品释放速度即为零级速度过程，亦称零级动力学过程。为零级速度过程，亦称零级动力学过程。消除具零级速度过程药品，其生物半衰期随消除具零级速度过程药品，其生物半衰期随剂量增加而延长；药品从体内消除时间取决于剂剂量增加而延长；药品从体内消除时间取决于剂量大小。量大小。药代动力学动力学部分第18页(三三)非线性速度过程非线性速度过程(nonlinearprocesses)当药品半衰期与剂量无关、血药浓度一时间曲当药品半衰期与剂量无关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量成正比时，其速度过程被称为线线下面积与剂量成正比时，其速度过程被称为线性速度过程。当药品在体内动态改变过程不含有性速度过程。当药品在体内动态改变过程不含有上述特征，其半衰期与剂量相关、血药浓度一时上述特征，其半衰期与剂量相关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程被间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程被称为非线性速度过程。称为非线性速度过程。药代动力学动力学部分第19页 非线性速度过程药品体内动态改变过程能够非线性速度过程药品体内动态改变过程能够用用Michaelis-Menten方程描述，因而也称方程描述，因而也称Michaelis-Menten型速度过程或米氏动力学过程。型速度过程或米氏动力学过程。非线性速度过程产生，通常是因为药品体内非线性速度过程产生，通常是因为药品体内过程有酶和载体参加，当药品在高浓度时药品代过程有酶和载体参加，当药品在高浓度时药品代谢酶被饱和或参加药品透膜过程载体被饱和。所谢酶被饱和或参加药品透膜过程载体被饱和。所以，非线性速度过程产生大都给药剂量相关。以，非线性速度过程产生大都给药剂量相关。在非线性速度过程中，当药品浓度较高而出在非线性速度过程中，当药品浓度较高而出现酶被饱和时速度过程称之为能力限能过程。现酶被饱和时速度过程称之为能力限能过程。药代动力学动力学部分第20页三、药品动力学参数三、药品动力学参数(一一)速率常数速率常数(rate constant)速率常数是描述速度过程主要动力学参数。速率常数是描述速度过程主要动力学参数。速率常数大小能够定量地比较药品转运速速率常数大小能够定量地比较药品转运速 度快度快慢，速率常数越大，该过程进行也越快。速率常慢，速率常数越大，该过程进行也越快。速率常数用数用“时间时间倒数为单位，如倒数为单位，如min-1或或h-1。药代动力学动力学部分第21页 一定量药品，从一个部位转运到另一部位，转一定量药品，从一个部位转运到另一部位，转运速率与转运药品量关系用数学公式表示运速率与转运药品量关系用数学公式表示 dXdt表示药品转运速率；表示药品转运速率；X表示药品量；表示药品量；表示转运表示转运速率常数；在描述不一样药品体内过程时，速率常数；在描述不一样药品体内过程时，则表示该过则表示该过程不一样速率常数。程不一样速率常数。n为级数：为级数：当当n=1时，时，当当n=0时，时，dXdt=Xn则则为一级转运速率常数；为一级转运速率常数；则则 为零级转运速率常数。为零级转运速率常数。药代动力学动力学部分第22页 常见速率常数有：常见速率常数有：a：吸收速率常数；：吸收速率常数；：总消除速率常数；：总消除速率常数；e：尿药排泄速率常数；：尿药排泄速率常数；b：为生物转化速率常数。：为生物转化速率常数。二室模型中二室模型中:12：药品从中央室向周围室转运一级速率常数；：药品从中央室向周围室转运一级速率常数；21：药品从周围室向中央室转运一级速率常数；：药品从周围室向中央室转运一级速率常数；10：药品从中央室消除一级消除速率常数；：药品从中央室消除一级消除速率常数；药代动力学动力学部分第23页 另外，总消除速率常数反应体内总消除情况，包另外，总消除速率常数反应体内总消除情况，包含经肾排泄、胆汁排泄、生物转化以及从体内消除一切含经肾排泄、胆汁排泄、生物转化以及从体内消除一切其它可能路径。其它可能路径。所以，所以，为各个个别过程消除速率常数为各个个别过程消除速率常数之和：之和：=e+b+bi+lu+e为肾排泄速率常数，为肾排泄速率常数，b为生物转化速率常数，为生物转化速率常数，bi为为胆汁排泄速率常数，胆汁排泄速率常数，lu为肺消除速率常数。速率常数加为肺消除速率常数。速率常数加和性是一个很主要特征。和性是一个很主要特征。药代动力学动力学部分第24页(二二)生物半衰期生物半衰期(biological half life)生物半衰期指药品在体内量或血药浓度消生物半衰期指药品在体内量或血药浓度消除二分之一所需要时间，常以除二分之一所需要时间，常以t 1/2表示，单位取表示，单位取“时间时间”单位。单位。生物半衰期是衡量一个药品从体内消除快慢生物半衰期是衡量一个药品从体内消除快慢指标。因为这一过程发生在生物体内指标。因为这一过程发生在生物体内(人或动物人或动物)，而且为了与放射性同位素半衰期相区分，所以，而且为了与放射性同位素半衰期相区分，所以称之为生物半衰期。称之为生物半衰期。药代动力学动力学部分第25页普通来说，代谢快、排泄快药品，其普通来说，代谢快、排泄快药品，其t 1/2短；代短；代谢慢，排泄慢药品，其谢慢，排泄慢药品，其t 1/2 长。长。对线性动力学特征药品而言，对线性动力学特征药品而言，t 1/2是药品特征参是药品特征参数，不因药品剂型或给药方法数，不因药品剂型或给药方法(剂量、路径剂量、路径)而改变。而改变。同一药品用于同一药品用于不一样个体不一样个体时，因为生理与病理情时，因为生理与病理情况不一样，况不一样，t 1/2可能发生改变，为此，依据患者生理可能发生改变，为此，依据患者生理与病理情况下不一样与病理情况下不一样t 1/2 制订个体化给药方案，对治制订个体化给药方案，对治疗浓度范围小药品是非常必要。疗浓度范围小药品是非常必要。联适用药联适用药情况下产生酶促或酶抑作用使药品情况下产生酶促或酶抑作用使药品 t 1/2改变，为确保临床用药安全与有效，此时也要求调改变，为确保临床用药安全与有效，此时也要求调整给药方案。整给药方案。药代动力学动力学部分第26页(三三)表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution)表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系一个百分比常数，用关系一个百分比常数，用“V”表示。它能够构表示。它能够构想为体内药品按血浆浓度分布时，所需要体液理想为体内药品按血浆浓度分布时，所需要体液理论容积。论容积。X=VC 式中式中X为体内药品量，为体内药品量，V是表观分布容积，是表观分布容积，C是血药浓度。是血药浓度。表观分布容积单位通常以表观分布容积单位通常以“L”或或“Lkg表示。表示。药代动力学动力学部分第27页V是药品特征参数，对于一详细药品来说，是药品特征参数，对于一详细药品来说，V是个确定值，其值大小能够表示出该药品分布特是个确定值，其值大小能够表示出该药品分布特征。征。V不含有直接生理意义，在多数情况下不包不含有直接生理意义，在多数情况下不包括真正容积，因而是括真正容积，因而是“表观表观”。普通水溶性或极性大药品，不易进入细胞内普通水溶性或极性大药品，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药品在血液中浓度较低，表观分布容小；亲脂性药品在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超出体液总体积。积通常较大，往往超出体液总体积。药代动力学动力学部分第28页(四四)去除率去除率(clearance)去除率是单位时间从体内消除含药血浆体积去除率是单位时间从体内消除含药血浆体积或单位时间从体内消除药品表观分布容积。去除或单位时间从体内消除药品表观分布容积。去除率惯用率惯用“Cl”表示，又称为体内总去除率表示，又称为体内总去除率(total body clearance，TBCL)。Cl是表示从血液或血浆中去除药品速率或效是表示从血液或血浆中去除药品速率或效率药动学参数，单位用率药动学参数，单位用“体积时间体积时间”表示。表示。药代动力学动力学部分第29页 Cl也含有加和性，多数药品以肝生物转也含有加和性，多数药品以肝生物转化和肾排泄两种路径从体内消除，因而药化和肾排泄两种路径从体内消除，因而药品品C1等于肝去除率等于肝去除率Clh与肾去除率与肾去除率Clr之和：之和：C1=C1h+C1r药代动力学动力学部分第30页第八章第八章 单室模型单室模型 有些药品经过各种路径进人体内后，有些药品经过各种路径进人体内后，能够快速向全身组织及器官分布，使药品能够快速向全身组织及器官分布，使药品在各组织、器官中很快到达分布上动态平在各组织、器官中很快到达分布上动态平衡，成为动力学上所谓衡，成为动力学上所谓“均一状态均一状态”。此。此时，整个机体可视为一个隔室，即单室模时，整个机体可视为一个隔室，即单室模型，这类药品称为型，这类药品称为“单室模型单室模型”药品。药品。药代动力学动力学部分第31页在单室模型中，将整个机体假定作为一个隔在单室模型中，将整个机体假定作为一个隔室，并不意味着整个机体各组织器官内药品浓度室，并不意味着整个机体各组织器官内药品浓度在某一指定时间内都完全相等，而是把血药浓度在某一指定时间内都完全相等，而是把血药浓度改变看作体内各器官、组织内药品浓度定量改变改变看作体内各器官、组织内药品浓度定量改变依据。也就是说，假如在一定时间内血药浓度下依据。也就是说，假如在一定时间内血药浓度下降降20，那么在肾、肝、脑脊液以及其它体液和，那么在肾、肝、脑脊液以及其它体液和组织中药品浓度也下降组织中药品浓度也下降20，药品改变速度与该，药品改变速度与该时刻体内药品浓度成正比，即符合一级动力学过时刻体内药品浓度成正比，即符合一级动力学过程。程。药代动力学动力学部分第32页单室模型是各种模拟隔室模型中最基本、单室模型是各种模拟隔室模型中最基本、最简单一个，利用十分广泛。最简单一个，利用十分广泛。静脉注射给药单室动力学理论静脉注射给药单室动力学理论静脉滴注给药单室动力学理论静脉滴注给药单室动力学理论血管外路径给药单室动力学理论血管外路径给药单室动力学理论药代动力学动力学部分第33页第一节第一节 静脉注射静脉注射一、血药浓度一、血药浓度1模型建立模型建立 单室模型药品静脉注射给药后，能很快随血单室模型药品静脉注射给药后，能很快随血液分布到机体各组织、器官中，药品体内过程基液分布到机体各组织、器官中，药品体内过程基本上只有消除过程，且药品消除速度与体内在该本上只有消除过程，且药品消除速度与体内在该时刻浓度时刻浓度(或药品量或药品量)成正比。成正比。药代动力学动力学部分第34页x0为静脉注射给药剂量，为静脉注射给药剂量，X为时间为时间t时体内药品量，时体内药品量，所以，单室模型静注给药后，药品消除按以下一所以，单室模型静注给药后，药品消除按以下一级速度进行。级速度进行。xx0其体内过程动力学模型：其体内过程动力学模型：dXdt=-XdX/dt表示体内药品消除速度；表示体内药品消除速度；为一级消除速度为一级消除速度常数；负号表示体内药量常数；负号表示体内药量X随时间随时间t推移不停降低推移不停降低药代动力学动力学部分第35页2、血药浓度与时间关系、血药浓度与时间关系dXdt=-XX=X0e-tC=C0e-t体内药量不测定，多只测定血中体内药量不测定，多只测定血中药品浓度，所以将药品浓度，所以将X与与同时同时除去表观分布容积除去表观分布容积lnC=-t+lnC0lgC=t+lgC0-2.303药代动力学动力学部分第36页单室模型单室模型静脉注射静脉注射给药血药给药血药浓度浓度-时间时间曲线曲线药代动力学动力学部分第37页3、基本参数计算、基本参数计算 不一样药品在体内消除速度不一样，表观分不一样药品在体内消除速度不一样，表观分布容积也不相同，因布容积也不相同，因lnC=-t+lnC0，所以药品在，所以药品在体内转运规律完全取决于表观一级消除速度常数体内转运规律完全取决于表观一级消除速度常数与初始浓度与初始浓度C0，所以在求参数时应先求，所以在求参数时应先求和和C0。药代动力学动力学部分第38页 当静脉注射给药后，测定不一样时间当静脉注射给药后，测定不一样时间ti i血药血药浓度浓度Ci i(i i=1,2,3n)ti i t1 1 t2 2 t3 3 t4 4 tn nCi i C1 1 C2 2 C3 3 C4 4 Ci i 以以lgC对对t作图作图 斜率为斜率为 截距为截距为-2.303lgC0药代动力学动力学部分第39页单室模型单室模型静脉注射静脉注射给药血药给药血药浓度对时浓度对时间半对数间半对数图图药代动力学动力学部分第40页4、其它参数求算、其它参数求算（1）生物半衰期（）生物半衰期（t 1/2）当t=t 1/2 时时C=C0/2lg C0/2=t+lg C0-2.303t =0.693药代动力学动力学部分第41页药品生物半衰期与消除速度常数成反比，药品生物半衰期与消除速度常数成反比，半衰期大小说明药品经过生物转化或排泄半衰期大小说明药品经过生物转化或排泄从体内消除快慢，也指示体内消除过程效从体内消除快慢，也指示体内消除过程效率。率。所以，除药品本身特征外，生物半衰期所以，除药品本身特征外，生物半衰期还与用药者机体条件相关。生理或病理条还与用药者机体条件相关。生理或病理条件下均能影响药品半衰期。件下均能影响药品半衰期。药代动力学动力学部分第42页体内消除某一百分数所需时间可用半衰体内消除某一百分数所需时间可用半衰期个数来表示期个数来表示例：消除例：消除90%所需时间所需时间lgC=t+C0-2.3032.303t 1/2t=lgC0C2.3030.693lg10010=3.32 t 1/2药代动力学动力学部分第43页消除某一百分数所需半衰期个数消除某一百分数所需半衰期个数半衰期个数半衰期个数 剩下剩下(%)消除消除(%)半衰期个数半衰期个数 剩下剩下(%)消除消除(%)0 100 0 4 6.25 93.75 1 50 50 5 3.12 96.88 2 25 75 6 1.56 98.44 3 12.5 87.5 7 0.78 99.22药代动力学动力学部分第44页(2)表观分布常数表观分布常数 V=X0/C0(3)血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)=0CdtAUC=0C0e-tdt=C0 0e-tdt=C0AUC=X0V药代动力学动力学部分第45页AUCAUC曲线下面积曲线下面积 单位：单位：ngng h/mLh/mL 反应药品体内总量反应药品体内总量Area under curve药代动力学动力学部分第46页(4)体内总去除率（体内总去除率（TBCl）机体在单位时间内能去除相当于多少体机体在单位时间内能去除相当于多少体积流经血液中药品积流经血液中药品TBCl=dX/dtC XC=V又又AUC=X0VV=X0AUCTBCl=X0AUC药代动力学动力学部分第47页例：给某一患者注射一单室模型药品，药例：给某一患者注射一单室模型药品，药剂量为剂量为1050mg，测得不一样时刻血药浓度测得不一样时刻血药浓度数据以下：数据以下：t(h)1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10.0C(g/ml)109.78 80.35 58.81 43.04 23.05 12.35 6.61试求该药试求该药k,t1/2,V,TBCl,AUG以及时以及时12h血药浓度？血药浓度？药代动力学动力学部分第48页X=X0e-tlnC=-t+lnC0lgC=t+lgC0-2.303t =0.693V=X0/C0TBCl=VAUC=C0药代动力学动力学部分第49页(5)代谢产物动力学代谢产物动力学 血浆中药品消除有两条路径，一是代血浆中药品消除有两条路径，一是代谢，另一个是尿排出谢，另一个是尿排出Xu：尿中原形药品量尿中原形药品量M：体内代谢物量（初级代谢物量）体内代谢物量（初级代谢物量）MT：经肾和胆汁消除代谢物以及同初级代谢物经肾和胆汁消除代谢物以及同初级代谢物M深入转深入转化产生代谢物总量化产生代谢物总量Ke：肾排泄速度常数，肾排泄速度常数，kf：代谢生成表观一级速度常数代谢生成表观一级速度常数 km：代谢物消除表观一级速度常数代谢物消除表观一级速度常数XkfkeMXuMTkm药代动力学动力学部分第50页dMdt=kfX-kmM体内代谢物浓度经时过程应是代体内代谢物浓度经时过程应是代谢物生成和消除速度函数谢物生成和消除速度函数M=kfX0k-km(e-kmt-e-kt)静注剂量静注剂量X0后体内任一时刻代谢物量，将后体内任一时刻代谢物量，将两端同时除上表观分布容积：两端同时除上表观分布容积：kfX0Vm(k-km)(e-kmt-e-kt)Cm=药代动力学动力学部分第51页代表静注原形药品后，血浆中代谢物浓度代表静注原形药品后，血浆中代谢物浓度Cm与时与时间关系，间关系，1：若：若kmk,能够认为代谢物极性较大，比原形药能够认为代谢物极性较大，比原形药品更易从体内排出，当品更易从体内排出，当t 时，时，e-kmt 0kfX0Vm(k-km)(e-kmt-e-kt)Cm=kfX0Vm(k-km)(-e-kt)=Cm=kfX0Vm(km-k)e-ktkfX0Vm(km-k)-lgCm=lgkt2.303药代动力学动力学部分第52页2：kkm,即血浆中代谢物浓度衰减比原形即血浆中代谢物浓度衰减比原形药品要慢，此时：药品要慢，此时：kfX0Vm(k-km)lgCm=lgkmt2.303-药品药品代谢物代谢物代谢物代谢物药品药品CCtt药代动力学动力学部分第53页二、尿药排泄数据二、尿药排泄数据 即使血药浓度法是求算药动学参数理想方即使血药浓度法是求算药动学参数理想方法，但有时也会有测定困难情况：法，但有时也会有测定困难情况：1)药品本身缺乏精密度较高含量测定方法药品本身缺乏精密度较高含量测定方法2)一些剧毒药或高效药品，用量太小或体内表观分布容一些剧毒药或高效药品，用量太小或体内表观分布容积太大，造成血药浓度过低，难以检出积太大，造成血药浓度过低，难以检出3)血液中干扰性物质使血药浓度无法测定血液中干扰性物质使血药浓度无法测定4)缺乏严密医护条件，不便对用药对象进行屡次采血缺乏严密医护条件，不便对用药对象进行屡次采血可采取用尿药排泄数据进行分析可采取用尿药排泄数据进行分析药代动力学动力学部分第54页 药品从体内排泄路径主要为经肾排泄，还有药品从体内排泄路径主要为经肾排泄，还有一部份为肾外路径排泄，尿中药品排泄不是以恒一部份为肾外路径排泄，尿中药品排泄不是以恒速进行，而是与血药浓度成正比地改变着一级速速进行，而是与血药浓度成正比地改变着一级速度过程。度过程。XknrkeXuXnrX：体内药量。体内药量。Xu：尿中原形药品量，尿中原形药品量，Xnr：经过非肾路经过非肾路径排泄药品量，径排泄药品量，ke：一级肾排泄速度常数，一级肾排泄速度常数，knr：一级非一级非肾路径排泄速度常数肾路径排泄速度常数k=ke+knr 药代动力学动力学部分第55页 采取尿排泄数据求算动力学参数必须采取尿排泄数据求算动力学参数必须符合以下条件，即药品服用后，有较多原符合以下条件，即药品服用后，有较多原形药品从尿中排泄，而且假定药品经肾排形药品从尿中排泄，而且假定药品经肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中原形药泄过程符合一级速度过程，即尿中原形药品出现速度与体内当初药量成正比。品出现速度与体内当初药量成正比。药代动力学动力学部分第56页（一）尿排泄速度与时间关系（速度法）（一）尿排泄速度与时间关系（速度法）若静脉注射某一单室模型药品，则原若静脉注射某一单室模型药品，则原形药品经肾排泄速度过程，可表示为形药品经肾排泄速度过程，可表示为dXudt=keXdXudt为原形药品经肾排泄速度，为原形药品经肾排泄速度，Xu为为t时间排泄于尿时间排泄于尿中原形药品累积量，中原形药品累积量，X为为t时间体内药品量；时间体内药品量；ke为为一级肾排泄速度常数一级肾排泄速度常数药代动力学动力学部分第57页dXudt=keX0e-ktdXudtlg =-(k/2.303)t+lgkeX0所以以所以以lg t作图，能够得到一条直线，该直线作图，能够得到一条直线，该直线斜率与血药浓度法（斜率与血药浓度法（lgC对对t）作图所得斜率相同，所）作图所得斜率相同，所以，药品消除速度常数即能够从血药浓度得到，也能以，药品消除速度常数即能够从血药浓度得到，也能够从尿药排泄速度数据得到。够从尿药排泄速度数据得到。dXudt药代动力学动力学部分第58页 若将直线外推至与纵轴相交，即得该若将直线外推至与纵轴相交，即得该直线截距对数坐标直线截距对数坐标lgI0，I0=kex0 ke=I0X0 所以，经过该直线截距所以，经过该直线截距即可求出尿排泄速度常即可求出尿排泄速度常数数ke药代动力学动力学部分第59页(1)静脉注射后，原形药品经肾排泄速度静脉注射后，原形药品经肾排泄速度 对数对时间作图，所得直线斜率，仅跟体对数对时间作图，所得直线斜率，仅跟体内药品总消除速度常数内药品总消除速度常数k相关，所以，经过相关，所以，经过该直线求出是总消除速度常数该直线求出是总消除速度常数k。而不是肾。而不是肾排泄速度常数排泄速度常数 ke。药代动力学动力学部分第60页第二，以第二，以“lg（dXu/dt)t”作图时，严格讲，理论上作图时，严格讲，理论上 “dXudt,应为应为时间瞬时尿药排泄速度，实际工时间瞬时尿药排泄速度，实际工 作中是作中是不轻易或不可能测出，我们只能在某段间隔时间不轻易或不可能测出，我们只能在某段间隔时间“t1-t2”内搜集尿液，以该段时间内排泄内搜集尿液，以该段时间内排泄 原形药品量原形药品量“Xu2-Xu1”即即Xu除以该段时间除以该段时间“t2-t1”即即 t，得到一个平均尿药速，得到一个平均尿药速度度“Xut”。该平均尿药速度对该集尿期中点时间。该平均尿药速度对该集尿期中点时间“tc”作图。能够近似地看作该段集尿时间内，其中点时间作图。能够近似地看作该段集尿时间内，其中点时间瞬时尿药速度。于是采取瞬时尿药速度。于是采取“lg(Xut)tc”作实际图，作实际图，以代替理论上以代替理论上“(lgdXu/dt)t”图。图。药代动力学动力学部分第61页第三，以第三，以“lg（Xu/t)t”作图时，试作图时，试验数据点常会出现较大散乱波动，亦即这种图线验数据点常会出现较大散乱波动，亦即这种图线对于测定误差很敏感。所以，当方法上有一定程对于测定误差很敏感。所以，当方法上有一定程度处置不妥，而带来测定误差时，则在度处置不妥，而带来测定误差时，则在“lg(Xut)tc”图中，各试验数据点将偏离直线图中，各试验数据点将偏离直线较大。最好采取线性最小二乘法回归分析，方便较大。最好采取线性最小二乘法回归分析，方便求出参数可信程度大一些。求出参数可信程度大一些。药代动力学动力学部分第62页另外，以尿排泄速度作图时，经常不是采取另外，以尿排泄速度作图时，经常不是采取相同时间间隔集尿，已知搜集尿样时间间隔相同时间间隔集尿，已知搜集尿样时间间隔 超超出出1倍半衰期将有倍半衰期将有2误差；误差；2倍时为倍时为8；3倍时倍时为为19。所以，只要时间间隔小于或等于。所以，只要时间间隔小于或等于2倍药倍药品半衰期，则产生误差不大。品半衰期，则产生误差不大。如药品如药品t1/2过短以致极难在等于或小于过短以致极难在等于或小于t1/2 时时间间隙内集尿时，引发误差较大，对这种类型药间间隙内集尿时，引发误差较大，对这种类型药品，最好采取相等集尿时间间隔。品，最好采取相等集尿时间间隔。药代动力学动力学部分第63页(二二)尿排泄量与时间关系尿排泄量与时间关系(亏量法亏量法)尿药排泄速度法中，数据波动性大，有时数据尿药排泄速度法中，数据波动性大，有时数据散乱得难以估算药品生物半衰期，为克服这个问散乱得难以估算药品生物半衰期，为克服这个问题，可采取亏量法，又称总和题，可采取亏量法，又称总和减量法减量法（method of sigma-minus）。该法对药品消除速）。该法对药品消除速度波动不太敏感。度波动不太敏感。药代动力学动力学部分第64页dXudt=keX得出累积尿药量与时间得出累积尿药量与时间t直直接关系接关系当当t 时，最终经肾排泄时，最终经肾排泄原形药品总量为原形药品总量为X 0 Xu=(1-e-kt)keX0kXu=(1-e-k)=keX0kkeX0k药代动力学动力学部分第65页从上式看出，当药品完全以原形药品经从上式看出，当药品完全以原形药品经肾排泄时，即肾排泄时，即k=ke时，则时，则Xu=X0Xu=keX0kXuX0kek=XuX0称为药品肾排泄率，反应了肾排泄路径在药称为药品肾排泄率，反应了肾排泄路径在药品总消除中所占百分比，用品总消除中所占百分比，用f fr来表示来表示f fr=XuX0即在静脉注射给药后，药品在尿中回收率等即在静脉注射给药后，药品在尿中回收率等于该药肾排泄率于该药肾排泄率药代动力学动力学部分第66页Xu-Xu=-(1-e-k t)keX0kkeX0kXu-Xu=keX0ke-ktlg(Xu-Xu)=k2.303-t+lgkeX0klg(Xu-Xu)=k2.303-t+lg Xu(Xu-Xu)称为待排泄原形药品量，又称亏量称为待排泄原形药品量，又称亏量药代动力学动力学部分第67页由上公式单室模型静脉注射给药以尚待由上公式单室模型静脉注射给药以尚待排泄原形药品量（即亏量）对数对时间作排泄原形药品量（即亏量）对数对时间作图也可得到一条直线