药物作用的生物学基础专家讲座.pptx

第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发Drug Design and DiscoveryDrug Design and Discovery第一节第一节 药品作用生物学基础药品作用生物学基础第二节第二节 新药开发基本路径与方法新药开发基本路径与方法新药开发基本路径与方法新药开发基本路径与方法第三节第三节第三节第三节 计算机辅助药品设计介绍计算机辅助药品设计介绍计算机辅助药品设计介绍计算机辅助药品设计介绍第四节第四节第四节第四节 新药研究与开发中基因技术新药研究与开发中基因技术新药研究与开发中基因技术新药研究与开发中基因技术药物作用的生物学基础第1页第一节药品作用生物学基础第一节药品作用生物学基础Biological Basis for Drug Biological Basis for Drug ActionAction一、特异性药品与非特异性药品一、特异性药品与非特异性药品二、药品作用生物靶点二、药品作用生物靶点三、药品作用体内过程三、药品作用体内过程四、理化性质对药效影响四、理化性质对药效影响五、药品立体结构对药效影响五、药品立体结构对药效影响六、药品一受体作用化学本质六、药品一受体作用化学本质药物作用的生物学基础第2页 一、特异性药品与非特异性药品一、特异性药品与非特异性药品l依据分子水平上作用方式依据分子水平上作用方式 l非特异性结构药品非特异性结构药品（Structurally Nonspecific DrugStructurally Nonspecific Drug）l特异性结构药品特异性结构药品（Structurally Specific DrugStructurally Specific Drug）药物作用的生物学基础第3页1.1.非特异性结构药品非特异性结构药品l药理作用与化学结构类型关系较少药理作用与化学结构类型关系较少 l主要受药品理化性质影响主要受药品理化性质影响 全身麻醉药全身麻醉药 l有气体、低分子量卤烃、醇、醚、有气体、低分子量卤烃、醇、醚、烯烃等烯烃等 l作用主要受药品脂水（气）分配作用主要受药品脂水（气）分配系系数影响数影响 药物作用的生物学基础第4页2.2.特异性结构药品特异性结构药品l作用依赖于药品分子特异化学结构，作用依赖于药品分子特异化学结构，及其按某种特异空间相互关系排列及其按某种特异空间相互关系排列 l活性与化学结构关系亲密活性与化学结构关系亲密 l作用与体内特定受体相互作用相关作用与体内特定受体相互作用相关 药物作用的生物学基础第5页3.1 3.1 药品基本结构药品基本结构l同一药理作用类型药品能与某一特定受同一药理作用类型药品能与某一特定受体相结合，在结构上往往含有某种相同体相结合，在结构上往往含有某种相同性性 l同类药品中化学结构相同部分称为该类同类药品中化学结构相同部分称为该类药品基本结构药品基本结构l药效结构（药效结构（PharmacophorePharmacophore）药物作用的生物学基础第6页3.2 Receptor3.2 Receptor A receptor is a molecule or a A receptor is a molecule or a polymeric structure in or on a cell polymeric structure in or on a cell that specifically recognizes and that specifically recognizes and binds a compound acting as a binds a compound acting as a molecular messenger molecular messenger(neurotransmitter,hormone,(neurotransmitter,hormone,lymphokine,lectin,drug,etc.).lymphokine,lectin,drug,etc.).药物作用的生物学基础第7页3.3 3.3 药品化学学科发展药品化学学科发展21SBioinformatics药物作用的生物学基础第8页二、药品作用生物靶点二、药品作用生物靶点l与药品结合受体生与药品结合受体生物大分子物大分子l现通称为药品作用现通称为药品作用生物靶点生物靶点 l主要有：受体，酶主要有：受体，酶 离子通道，核酸离子通道，核酸药物作用的生物学基础第9页1.1.已发觉药品靶点已发觉药品靶点l总数近总数近450450个个不包含抗菌、抗病毒、抗寄生虫药作用靶点不包含抗菌、抗病毒、抗寄生虫药作用靶点l受体靶点占绝大多数受体靶点占绝大多数 药物作用的生物学基础第10页2.2.以受体为靶点药品以受体为靶点药品l药品与受体结合才能产生药效药品与受体结合才能产生药效l理想药品必须含有高度选择性和特异性理想药品必须含有高度选择性和特异性l选择性选择性药品对某种病理状态产生稳定功效药品对某种病理状态产生稳定功效l特异性特异性药品对疾病某一生理、生化过程有特定作用，药品对疾病某一生理、生化过程有特定作用，药品仅与疾病治疗相关联受体或受体亚型产生结合。药品仅与疾病治疗相关联受体或受体亚型产生结合。药物作用的生物学基础第11页2.1 2.1 受体亚型及新受体受体亚型及新受体l降低药品毒副作用作出了很大贡献降低药品毒副作用作出了很大贡献 l肾上腺能受体肾上腺能受体 11、2 2、ll、2 2、3 3亚型亚型l多巴胺受体多巴胺受体 Dl Dl、D2D2、D3D3、D4D4、D5D5亚型亚型l阿片受体阿片受体 、亚型亚型l组胺受体组胺受体 H1 H1、H2H2、H3H3亚型亚型l5-5-羟色胺受体羟色胺受体 5-HT1A-1F 5-HT1A-1F、5-HT2A-2C5-HT2A-2C、5-HT35-HT3、5-HT45-HT4、5-HT55-HT5、5-HT65-HT6、5-HT5-HT亚型亚型 药物作用的生物学基础第12页2.2 2.2 孤儿受体（孤儿受体（orphan receptororphan receptor）l编码基因与某一类受体家族组员编码有编码基因与某一类受体家族组员编码有同源性，但当前在体内还没有发觉其对同源性，但当前在体内还没有发觉其对应配基应配基l应用逆向分子药理学（应用逆向分子药理学（reverse reverse molecular pharmacologymolecular pharmacology）建立孤儿受）建立孤儿受体筛选新药模型体筛选新药模型为新药开发提供了更多有效伎俩为新药开发提供了更多有效伎俩 药物作用的生物学基础第13页3.3.以酶为靶点药品以酶为靶点药品l酶催化生成或灭活一些生理反应介质和酶催化生成或灭活一些生理反应介质和调控剂调控剂l酶抑制剂经过抑制一些代谢过程，降低酶抑制剂经过抑制一些代谢过程，降低酶促反应产物浓度而发挥其药理作用酶促反应产物浓度而发挥其药理作用药物作用的生物学基础第14页3.1 3.1 酶抑制剂介绍酶抑制剂介绍l在现有治疗药品中占在现有治疗药品中占有很主要地位有很主要地位l当前世界上销售量最当前世界上销售量最大大2020个药品中有近二个药品中有近二分之一为酶抑制剂分之一为酶抑制剂药物作用的生物学基础第15页3.2 3.2 研究活跃酶抑制剂研究活跃酶抑制剂l降压药血管担心素转化酶（降压药血管担心素转化酶（ACEACE）抑制剂，肾）抑制剂，肾素抑制剂素抑制剂l调血脂药调血脂药HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂l非甾体抗炎药品中环氧合酶非甾体抗炎药品中环氧合酶-2-2（COX-2COX-2）抑制）抑制剂剂l磷酸二酯酶磷酸二酯酶5 5（PDE5PDE5）抑制剂）抑制剂l抗肿瘤药品中芳构化酶抑制剂抗肿瘤药品中芳构化酶抑制剂l抗前列腺增生治疗药中抗前列腺增生治疗药中5 5-还原酶抑制剂还原酶抑制剂l一氧化氮合成酶（一氧化氮合成酶（NOSNOS）抑制剂）抑制剂药物作用的生物学基础第16页4.4.以离子通道为靶点以离子通道为靶点l带电荷离子由离子通道出入细胞，不停带电荷离子由离子通道出入细胞，不停运动、传输信息，组成了生命过程主要运动、传输信息，组成了生命过程主要组成部分组成部分 l离子通道阻滞剂和激活剂调整离子进出离子通道阻滞剂和激活剂调整离子进出细胞量，进而调整对应生理功效细胞量，进而调整对应生理功效l用于疾病治疗用于疾病治疗药物作用的生物学基础第17页4.1 Na4.1 Na+、Ca Ca2+2+离子通道药品离子通道药品lI I类抗心律失常药为类抗心律失常药为Na+Na+通道阻断剂，主通道阻断剂，主要药品有奎尼丁、利多卡因、美西律、要药品有奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗帕酮等恩卡尼、普罗帕酮等l作用于作用于CaCa2+2+通道药品有通道药品有1 1，4-4-二氢吡啶类、二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等苯烃胺类和硫氮杂卓类等 药物作用的生物学基础第18页 4.24.2 K K+离子通道药品离子通道药品l作用于作用于K K+通道药品主通道药品主要为要为K K+-ATP-ATP酶激活剂酶激活剂和拮抗剂和拮抗剂治疗治疗IIII型糖尿病磺酰型糖尿病磺酰脲类药品甲苯磺丁脲、脲类药品甲苯磺丁脲、格列本脲、砒磺环己格列本脲、砒磺环己脲为脲为K K+通道拮抗剂通道拮抗剂药物作用的生物学基础第19页5.5.以核酸为靶点以核酸为靶点l因为基因突变造成基因表示失调和细胞因为基因突变造成基因表示失调和细胞无限增殖所引发细胞癌变无限增殖所引发细胞癌变l可将癌基因作为药品设计靶，利用反义可将癌基因作为药品设计靶，利用反义技术（技术（antisense technologyantisense technology）抑制癌）抑制癌细胞增殖细胞增殖l是指用人工合成或天然存在寡核苷酸，是指用人工合成或天然存在寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因表示，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因表示，从而抑制细胞增殖。从而抑制细胞增殖。药物作用的生物学基础第20页四、药品作用体内过程四、药品作用体内过程药物作用的生物学基础第21页1.1.药品动力课时相药品动力课时相l药品必须以一定浓度抵达作用部位，才药品必须以一定浓度抵达作用部位，才能产生应有药效能产生应有药效 该原因与药品转运（吸收、分布、排泄）亲该原因与药品转运（吸收、分布、排泄）亲密相关密相关 口服口服抗疟药抗疟药人体人体胃肠道粘膜胃肠道粘膜血流血流红细胞膜红细胞膜疟原虫疟原虫细胞膜细胞膜疟原虫疟原虫体内体内药物作用的生物学基础第22页2.2.药品药效课时相药品药效课时相l依赖于药品特定化学结构依赖于药品特定化学结构空间互补性空间互补性结合点化学键合结合点化学键合 药物作用的生物学基础第23页四、理化性质对药效影响四、理化性质对药效影响l抵达作用部位浓度是药品活性决定原因抵达作用部位浓度是药品活性决定原因必须经过生物膜转运必须经过生物膜转运 经过能力由药品理化性质及其分子结构决定经过能力由药品理化性质及其分子结构决定 l对非特异性结构药品，其活性主要受理对非特异性结构药品，其活性主要受理化性质影响化性质影响 药物作用的生物学基础第24页药物作用的生物学基础第25页1.1.氺溶性与脂溶性氺溶性与脂溶性l药品作用于中枢神经药品作用于中枢神经系统，需经过血脑屏系统，需经过血脑屏障，应含有较大脂溶障，应含有较大脂溶性性 药物作用的生物学基础第26页1.1 1.1 药品口服吸收示意图药品口服吸收示意图l过大或过小水溶性和脂溶性都可组成吸过大或过小水溶性和脂溶性都可组成吸收过程限速步骤，不利于药品吸收。收过程限速步骤，不利于药品吸收。药物作用的生物学基础第27页1.2 1.2 脂水分配系数脂水分配系数l脂溶性和水溶性相对大小脂溶性和水溶性相对大小 l化合物在互不混溶非水相和水相中分配化合物在互不混溶非水相和水相中分配平衡后平衡后非水相惯用正辛醇非水相惯用正辛醇药物作用的生物学基础第28页1.3 1.3 用正辛醇作有机相用正辛醇作有机相l曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数l当前广泛采取正辛醇当前广泛采取正辛醇 可与药品形成氢键，其性能近似于生物膜可与药品形成氢键，其性能近似于生物膜 化学性质稳定化学性质稳定无紫外吸收，便于测定药品浓度无紫外吸收，便于测定药品浓度药物作用的生物学基础第29页1.4 1.4 与脂溶性相关化学结构与脂溶性相关化学结构l非极性部分，造成药品脂溶性增大非极性部分，造成药品脂溶性增大较大烃基，卤素原子，碳链和脂环等较大烃基，卤素原子，碳链和脂环等药物作用的生物学基础第30页2.2.解离度对药效影响解离度对药效影响l有机药品多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部有机药品多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解分离解 l药品离子型和分子型在体液中同时存在药品离子型和分子型在体液中同时存在 l通常药品以分子型经过生物膜，进入细胞后，通常药品以分子型经过生物膜，进入细胞后，在膜内水介质中解离成离子型，以离子型起作在膜内水介质中解离成离子型，以离子型起作用用 l故药品应有适宜解离度故药品应有适宜解离度 药物作用的生物学基础第31页2.1 2.1 离子型不易经过细胞膜离子型不易经过细胞膜l1 1）水是极化分子，可与带有电荷离子产生静）水是极化分子，可与带有电荷离子产生静电引力，成为水合物，电引力，成为水合物，离子水合作用将增大其体积，而且使它更易溶于水，离子水合作用将增大其体积，而且使它更易溶于水，以致难于经过脂质组成细胞膜以致难于经过脂质组成细胞膜 l2 2）由带电荷大分子层所组成细胞膜，能排斥）由带电荷大分子层所组成细胞膜，能排斥或吸附离子，妨碍离子经过或吸附离子，妨碍离子经过 （如组成蛋白质部分氨基酸可解离为羟基负离子和（如组成蛋白质部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）铵基正离子）药物作用的生物学基础第32页计算公式计算公式l弱酸或弱碱类药品在体液中解离后，离弱酸或弱碱类药品在体液中解离后，离子与未解离分子比率由酸（或碱共轭酸）子与未解离分子比率由酸（或碱共轭酸）解离常数（解离常数（p pKaKa值）和体液介质值）和体液介质pHpH值决定值决定 药物作用的生物学基础第33页2.2 2.2 弱酸性药品在胃中吸收弱酸性药品在胃中吸收l在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收易在胃中吸收 苯巴比妥（苯巴比妥（pKa 7.4)pKa 7.4)、阿司匹林（、阿司匹林（pKa 3.5)pKa 3.5)l弱碱性咖啡因和茶碱，在酸性介质中解弱碱性咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也极少，在胃内易吸收离也极少，在胃内易吸收 药物作用的生物学基础第34页2.3 2.3 弱碱性药品在肠道中吸收弱碱性药品在肠道中吸收l在胃液中几乎全部呈离子型，极难吸收在胃液中几乎全部呈离子型，极难吸收 l在在pHpH值较高肠内呈分子型才被吸收值较高肠内呈分子型才被吸收 奎宁奎宁 pKa pKa（HBHB+)4.2)4.2麻黄碱麻黄碱 pKa pKa（HBHB+)9.6)9.6药物作用的生物学基础第35页2.42.4离子化药品吸收离子化药品吸收l完全离子化季铵盐类和磺酸类，脂溶性完全离子化季铵盐类和磺酸类，脂溶性差差l消化道吸收差消化道吸收差l不轻易经过血脑屏障到达脑部不轻易经过血脑屏障到达脑部 药物作用的生物学基础第36页五、药品立体结构对药效影响五、药品立体结构对药效影响药物作用的生物学基础第37页药品与受体空间互补药品与受体空间互补l由蛋白质组成受体，有一定三维空间结由蛋白质组成受体，有一定三维空间结构构 官能团间距离官能团间距离 手征性中心及取代基空间排列改变手征性中心及取代基空间排列改变 强烈地影响药品受体复合物互补性，从而影强烈地影响药品受体复合物互补性，从而影响药品和受体结合响药品和受体结合 药物作用的生物学基础第38页1.1.几何异构几何异构l产生产生由双键或环等刚性或半刚性系统造成分子内由双键或环等刚性或半刚性系统造成分子内旋转受到限制旋转受到限制 l几何异构体理化性质和生理活性都有较几何异构体理化性质和生理活性都有较大差异大差异 药物作用的生物学基础第39页2.2.光学异构光学异构l光学异构分子中存在手性中心，两个对光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜象映体互为实物和镜象 除了将偏振光向不一样方向旋转外，有着相除了将偏振光向不一样方向旋转外，有着相同物理性质和化学性质同物理性质和化学性质 但其生理活性则有不一样情况但其生理活性则有不一样情况 药物作用的生物学基础第40页2.1 2.1 生物活性相同生物活性相同l在有些药品中，光学异构体药理作用相在有些药品中，光学异构体药理作用相同同 （S S）和（）和（R R）氯喹含有相同抗疟活性）氯喹含有相同抗疟活性 药物作用的生物学基础第41页2.2 2.2 生物活性强弱不一样生物活性强弱不一样l左旋体和右旋体生物活性不相同左旋体和右旋体生物活性不相同 D-D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比比L-L-（+）-体体 强强 800 800倍倍 D-D-（-）-肾上腺素血管收缩作用比肾上腺素血管收缩作用比L-L-（+）-体体 强强 1220 1220倍倍，L-L-（+）-乙酰基乙酰基-甲基胆碱对痛风作用甲基胆碱对痛风作用比比D-D-（-）-异构体异构体 约高约高 200 200倍倍 药物作用的生物学基础第42页三点与受体结合三点与受体结合l药品中光学异构体生理活性差异反应了药品中光学异构体生理活性差异反应了药品与受体结合时较高立体要求药品与受体结合时较高立体要求 l经过三点与受体结合经过三点与受体结合 药物作用的生物学基础第43页肾上腺素与受体结合示意图肾上腺素与受体结合示意图lD-D-（-）肾上腺素与受体）肾上腺素与受体 三点结合三点结合1 1）氨基）氨基2 2）苯环及其二个酚羟基）苯环及其二个酚羟基3 3）侧键上醇羟基）侧键上醇羟基 lL-L-异构体异构体 只能只能 有两点结合有两点结合药物作用的生物学基础第44页2.3 2.3 生物活性类型不一样生物活性类型不一样l扎考必利扎考必利（R R）体为）体为5-HT5-HT3 3受体受体 拮抗剂拮抗剂 （S S）体为）体为5-HT5-HT3 3受体受体 激动剂激动剂 药物作用的生物学基础第45页2.4 2.4 生物活性相反生物活性相反l依靠唑啉依靠唑啉 （-）-含有含有 利尿作用利尿作用 （+）-有抗利尿作用有抗利尿作用 药物作用的生物学基础第46页解释解释l两个对映体在活性上表现两个对映体在活性上表现作用完全相同作用完全相同 作用相同但强度（有没有或大小）不一样作用相同但强度（有没有或大小）不一样 作用方式不一样作用方式不一样 l与药品手性中心在受体结合中部位相关与药品手性中心在受体结合中部位相关 l药品手性中心不在受体结合部位，则对药品手性中心不在受体结合部位，则对映体作用完全相同映体作用完全相同 药物作用的生物学基础第47页光学活性对药代过程影响光学活性对药代过程影响l生物膜、血浆和组织上受体蛋白和酶，对药品生物膜、血浆和组织上受体蛋白和酶，对药品进入机体后吸收、分布和排泄过程，都有立体进入机体后吸收、分布和排泄过程，都有立体选择性地优先经过与结合情况，可造成药效上选择性地优先经过与结合情况，可造成药效上差异差异 胃肠道对胃肠道对D-D-葡萄糖，葡萄糖，L-L-氨基酸，氨基酸，L-L-甲氨蝶呤和甲氨蝶呤和L L（+）抗坏血酸等可优先吸收，主动转运）抗坏血酸等可优先吸收，主动转运 代谢酶多为光学活性大分子代谢酶多为光学活性大分子l可造成代谢速率和药效、毒性差异可造成代谢速率和药效、毒性差异 药物作用的生物学基础第48页六、药品一受体作用化学本质六、药品一受体作用化学本质l静电相互作用静电相互作用l化学键连接化学键连接范德华力范德华力 疏水结合疏水结合 氢键氢键 电荷转移物电荷转移物 共价键共价键 药物作用的生物学基础第49页药品药品-受体相互作用非共价键类别受体相互作用非共价键类别药物作用的生物学基础第50页1.1.氢键氢键l含有孤对电子氧、氮、硫、氟、氯等原含有孤对电子氧、氮、硫、氟、氯等原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合氢原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合氢原子间形成化学键子间形成化学键 l氢键键能约为共价键氢键键能约为共价键1/101/10常存在数量众多氢键常存在数量众多氢键对理化性质和与受体相互间结合影响仍较大对理化性质和与受体相互间结合影响仍较大 药物作用的生物学基础第51页2.2.范德华力范德华力l 在分子充分靠近时产生在分子充分靠近时产生 苯环与受体平面区结合可产生相当于一个氢苯环与受体平面区结合可产生相当于一个氢键力键力 药物作用的生物学基础第52页3.3.疏水结合疏水结合l在机体内部水分子与不溶于水药品非极性部分相互靠在机体内部水分子与不溶于水药品非极性部分相互靠近时，引发一些类晶结构破裂近时，引发一些类晶结构破裂 降低了水分子有序状态，得到自由能降低了水分子有序状态，得到自由能 稳定了两个非极性部分结合稳定了两个非极性部分结合 对药品非极性部分与受体结合起主要作用，并加强范德华力对药品非极性部分与受体结合起主要作用，并加强范德华力 药物作用的生物学基础第53页4.4.可逆性与不可逆共价结合可逆性与不可逆共价结合l药品可与受体形成不可逆共价键结合药品可与受体形成不可逆共价键结合 多数抗感染药品是与微生物酶以共价键结合，多数抗感染药品是与微生物酶以共价键结合，产生不可逆抑制作用产生不可逆抑制作用 发挥高效和连续治疗作用发挥高效和连续治疗作用 药物作用的生物学基础第54页烷化剂和烷化剂和DNADNA间共价键结合间共价键结合药物作用的生物学基础第55页主要学习内容主要学习内容l药品作用生物靶点药品作用生物靶点l药品作用体内过程药品作用体内过程l理化性质对药效影响理化性质对药效影响l药品立体结构对药效影响药品立体结构对药效影响l药品一受体作用化学本质药品一受体作用化学本质药物作用的生物学基础第56页