药物性肝损害专家讲座.pptx

药品性肝损伤药物性肝损害第1页定义v在药品使用过程中，因药品本身或/及其代谢产物或因为特殊体质对药品超敏感性或耐受性降低所造成肝脏损伤称为药品性肝损伤，亦称药品性肝病，临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命、需主动治疗、抢救。药物性肝损害第2页vDILI（药品性肝损伤）能够发生在以往没有（药品性肝损伤）能够发生在以往没有肝病史健康者或原来就有严重疾病患者身上；肝病史健康者或原来就有严重疾病患者身上；可发生在用药超量时，也可发生在正惯用量可发生在用药超量时，也可发生在正惯用量情况下。当前我们日常生活中接触药品及保情况下。当前我们日常生活中接触药品及保健品已超出健品已超出30000种，明确能够引发种，明确能够引发DILI药品药品超出超出1000种，所以，种，所以，DILI已成为一个不容忽已成为一个不容忽略严重公共卫生问题略严重公共卫生问题药物性肝损害第3页流行病学流行病学v由药品引发肝病占非病毒性肝病中20%50%，暴发性肝衰竭15%30%。据法国一项调查研究显示，3年内DILI发病率约14人/10万居民/年，其中12%患者住院，6%患者死亡。可见住院患者中DILI只占全部DILI人群中一小部分。药物性肝损害第4页流行病学流行病学v在我国肝病中，DILI发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包含酒精性及非酒精性），发生率较高，但因为临床表现不特异或较隐匿，经常不能被发觉或不能被确诊。药物性肝损害第5页发病机制及病理生理发病机制及病理生理v要了解药品致肝损伤机制，首先需了解药品在肝脏中代谢特点。通常经消化道吸收药品，经过门静脉进入肝脏。肝脏是药品聚集、转化、代谢主要器官，大多数药品在肝内代谢过程包含转化与结合两个时相即相代谢及相代谢。药物性肝损害第6页发病机制及病理生理发病机制及病理生理v相代谢反应主要包含氧化、还原和水解反应，药品经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参加相代谢酶主要是细胞色素P450(CYP);药物性肝损害第7页发病机制及病理生理发病机制及病理生理v相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药品可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强物质，经过胆汁或尿液排出体外。药物性肝损害第8页发病机制及病理生理发病机制及病理生理v有些药品仅需相代谢，有些药品则需要相及相代谢才能完成。肝脏中相及相代谢酶基因在人群中含有为多变性，所以，不一样个体对药品耐受性及敏感性也有很大差异。药物性肝损害第9页发病机制及病理生理发病机制及病理生理v在有些个体，有些药品在此代谢过程中会产生有毒或致癌物质，深入造成肝损伤，或原本不具抗原性药品，在肝内转化后形成含有抗原性代谢产物，引发免疫性肝损伤。药物性肝损害第10页发病机制及病理生理发病机制及病理生理v药品主要经过两种机制来造成肝损伤：v药物性肝损害第11页发病机制及病理生理发病机制及病理生理v 药品及其中间代谢产物对肝脏直接毒性作药品及其中间代谢产物对肝脏直接毒性作用用v机体对药品特异质反应机体对药品特异质反应药物性肝损害第12页药品及其中间代谢产物对肝脏直接毒药品及其中间代谢产物对肝脏直接毒性作用性作用v药品经CYP代谢产生亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解毒并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药品代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内GSH，而且经过与细胞膜磷脂质不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。药物性肝损害第13页药品及其中间代谢产物对肝脏直接毒药品及其中间代谢产物对肝脏直接毒性作用性作用v造成膜损害、钙ATP自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞坏死；亲电子基团还可经过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基琉基、赖氨酸残基氨基等亲核基团共价结合，致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏，使细胞膜失去其化学及生理特征而产生细胞坏死。药物性肝损害第14页药品及其中间代谢产物对肝脏直接毒药品及其中间代谢产物对肝脏直接毒性作用性作用v药品及其代谢产物亦可干扰细胞代谢某个步骤，影响蛋白合成或胆汁酸正常分泌，使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药品性肝损伤是剂量依赖性、能够预测，并在动物身上能够复制出来。药物性肝损害第15页药品及其中间代谢产物对肝脏直接毒药品及其中间代谢产物对肝脏直接毒性作用性作用药物性肝损害第16页机体对药品特异质反应机体对药品特异质反应v（1）过敏性(免疫特异质)v（2）代谢性(代谢特异质)。药物性肝损害第17页机体对药品特异质反应机体对药品特异质反应v过敏性：主要是因为药品或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成含有免疫原本身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还能够被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，深入激活CD8+T细胞，引发Fas或穿孔素介导肝细胞凋亡、细胞损伤。药物性肝损害第18页机体对药品特异质反应机体对药品特异质反应v代谢性：主要与个体药品代谢酶遗传多态性，出现对药品代谢能力降低，使药品原型或/和中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞毒性。机体对药品特异质反应所诱导DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全，是不可预测，在试验动物模型上也常无法复制出来。药物性肝损害第19页疾病分类疾病分类v按病程特征药品性肝损伤：v（1）为急性药品性肝病(肝脏炎症在6月内消退).v（2）慢性药品性肝病(6月或再次肝损伤)。药物性肝损害第20页疾病分类疾病分类v急性药品性肝病按照临床表现特征（依据国际医学科学理事会标准）：v（1）肝细胞性药品性肝病（ALT/ALP5）（2）胆汁淤积性药品性肝病（ALT/ALPALT/ALP2）。药物性肝损害第21页疾病分类疾病分类v临床上还有亚临床性肝损伤，亦称肝脏适应性反应，仅表现为血清丙氨酸氨基移酶和(或)ALP水平轻微升高，普通不超出正常范围上限3倍，经常自行回复,但如为特异质或过敏体质，继续用药有可能发生严重致命不良反应，需引发注意。药物性肝损害第22页临床表现临床表现v药品性肝病能够表现为当前所知任何类型急性或慢性肝脏疾病，其中急性肝损伤约占汇报病例数9O%以上，少数患者可发生威胁生命暴发性或重症肝功效衰竭。药物性肝损害第23页临床表现临床表现v急性药品型肝病若为肝细胞型，可表现为肝炎型，在黄疸出现前12天有乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状。严重病例可呈肝衰竭表现，可并发肝昏迷而死亡。生化检验ALT、AST显著增高，可伴有血清胆红素升高；亦可表现为脂肪肝型，临床特点为脂肪肝、氮质血症和胰腺炎。药物性肝损害第24页临床表现临床表现v普通在连续用药35天以上，出现恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝肿大、黄疸、肾功效减退，有少尿、血尿素氮增高及代谢性酸中毒。生化检验ALT及AST显著增高，血清胆红素普通低17.1mol/L，亦可高达51.3mol/L。凝血酶原时间延长，偶有血糖过低，本病预后差，如不及时停药，病死率很高。药物性肝损害第25页临床表现临床表现v急性药品型肝病还可表现为肝内胆淤型药品性肝炎，包含单纯淤胆型，临床表现为起病隐袭，常无前驱症状，发病时无发烧、皮痛或嗜酸粒细胞增多。黄疸轻，于停药后很快消失。药物性肝损害第26页临床表现临床表现v生化检验AST增高，碱性磷酸酶和胆固醇大多正常；淤胆伴炎症型肝炎可有发烧、畏寒、恶心、腹胀、乏力、皮疹，随即出现黄疸，皮肤瘙痒，大便色浅，肝大并压痛，嗜酸细胞增加。生化检验胆红素、ALT、AST、胆固醇及碱性磷酸酶均中高度升高。混合型药品性肝炎现有肝炎型表现亦有胆汁淤积表现。药物性肝损害第27页临床表现临床表现v依据临床类型不一样，慢性药品性肝病能够有慢性活动性肝炎或脂肪性肝病、胆汁淤积性肝病等表现，如为血管病变包含肝静脉血栓、肝小静脉闭塞症(VOD)、非肝硬化性门脉高压（特发性门脉高压），临床上主要为门脉高压表现。如出现腹水、肝脏肿大、腹部膨隆及黄疸等，VOD患者可出现肝衰竭，表现为血清胆红素快速升高、体重显著增加，示V0D病情严重，病死率近100%。药物性肝损害第28页疾病治疗疾病治疗v治疗标准包含马上停用相关或可疑药品（治疗关键）、促进致肝损药品去除和应用解毒剂、应用肝细胞保护剂、治疗肝功效衰竭。药物性肝损害第29页疾病治疗疾病治疗v马上停药：马上停药：一旦确诊或怀疑与药相关，应马上停用一切可疑损肝药品，多数病例在停药后能恢复药物性肝损害第30页疾病治疗疾病治疗v支持治疗：支持治疗：v注意休息，对重症患者应绝对卧床休息。v补充分量热量、足量蛋白质、各种维生素如维生素C、E、B等以利肝细胞修复和再生。药物性肝损害第31页疾病治疗疾病治疗v解毒治疗：解毒治疗：急性中毒患者可采取洗胃、导泻、活性炭吸附等办法消除胃肠残留药品，采取血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换等方法快速去除体内药品；解毒剂应用:包含非特异性如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、UDCA、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱等及特异性螯合剂如二巯丙醇、青霉胺、巯丁二酸、巯乙胺、依地酸钙钠等。药物性肝损害第32页疾病治疗疾病治疗v抗炎保肝治疗：抗炎保肝治疗：依据患者临床情况可适当选择抗炎保肝药品治疗，包含以抗炎保肝为主甘草酸制剂类、抗自由基损伤为主硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、保护肝细胞膜为主多烯磷脂酰胆碱、促进肝细胞代谢：腺苷蛋氨酸、葡醛内酯、复合辅酶、门冬氨酸钾镁、促进肝细胞修复、再生促肝细胞生长因子、促进胆红素及胆汁酸代谢腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁、熊去氧胆酸等。一些中药制剂如护肝宁、护肝片、双环醇、五酯胶囊等也可选择。症状严重者、重度黄疸在没有禁忌症情况下可短期应用糖皮质激素治疗。标准上要尽可能精简用药。药物性肝损害第33页疾病治疗疾病治疗v肝衰竭治疗：肝衰竭治疗：包含内科支持治疗、必要时可考虑人工肝支持疗法。对病情严重，进展较快者，肝移植可能是唯一有效治疗办法。药物性肝损害第34页疾病预后疾病预后v普通来说，急性药品性肝损害如能及时诊疗、及时停药，预后多数良好。经适当治疗后，大多数于13个月内肝功效逐步恢复正常。少数发生急性重型肝炎、急性脂肪肝者，需人工肝支持或肝移植治疗，病死率较高；慢性药品性肝损害，临床表现隐匿，经常不能及时诊疗和停药而预后不好。慢性肝内胆汁淤积，轻者预后很好，重者黄疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，预后较差。药物性肝损害第35页疾病预防疾病预防v要了解药品性肝病最新信息，尽可能防止应用有肝损伤药品，如必须使用，应从小剂量开始，亲密监测,适用保肝药（抗肿瘤药等）；防止超剂量服药和疗程过长，防止频繁用药或各种药品混合应用，高度重视中草药引发肝损伤；注意原有疾病可能诱发药品性肝损伤，对肝肾功效不良患者应注意减量应用；防止各种促进或诱发药品性肝损伤原因如：空腹服药；长久营养不良状态下服药；嗜酒者或饮酒后服药；与苯巴比妥或氯丙嗪类药品同时服用；加强宣传教育，合理用药；及时汇报药品应用中出现不良反应；加强药品性肝病监测；完善上市后药品不良反应汇报系统；建立、健全药品性肝病数据库。药物性肝损害第36页谢谢药物性肝损害第37页