药物设计的基本原理和方法专家讲座.pptx

第三章第三章 药品设计基本原理和方法药品设计基本原理和方法(Basic Principles and Methods of Drug Design)1药物设计的基本原理和方法第1页主要内容第一节第一节 概论（概论（Introduction）第二节第二节 先导化合物发觉方法和路径先导化合物发觉方法和路径(Approaches for Lead Discovery)第三节第三节 先导化合物优化（先导化合物优化（Lead optimization)第四节第四节 药品结构与药效关系药品结构与药效关系(Structure-Activity Relationships)第五节第五节 定量构效关系方法介绍定量构效关系方法介绍第六节第六节 计算机辅助药品设计计算机辅助药品设计（Computer-Aided Drug Design,CADD)2药物设计的基本原理和方法第2页药品化学第三章药品设计基本原理和方法Charpter 3 Basic Principles and Methods of Drug Design第一节第一节 概论概论（Introduction）新药设计目标是寻找含有高新药设计目标是寻找含有高效、低毒新化学实体效、低毒新化学实体(new chemical entities,NCE)药品化学药品化学设计和发觉新药设计和发觉新药药品设计药品设计两个阶段两个阶段先导化合物发觉（先导化合物发觉（lead discovery）先导化合物优化先导化合物优化(lead optimization)3药物设计的基本原理和方法第3页因因先先导导化化合合物物存存在在着着一一些些缺缺点点，如如活活性性不不够够高高，化化学学结结构构不不稳稳定定，毒毒性性较较大大，选选择择性性不不好好，药药代代动动力力学学性性质质不不合合理理等等，需需要要对对先先导导化化合合物物进进行行化化学学修修饰饰，使使之之发发展展为为理理想想药药品品，这这一一过过程程称称为为先先导导化合物优化化合物优化。先导化合物先导化合物(lead compound):简称先导物，又称原型物，是经简称先导物，又称原型物，是经过各种路径得到含有一定生理活性化学物质。过各种路径得到含有一定生理活性化学物质。先导化合物发觉和寻找有各种多样路径和方法。先导化合物发觉和寻找有各种多样路径和方法。4药物设计的基本原理和方法第4页当前发觉先导化合物新进展还有当前发觉先导化合物新进展还有经过经过组合化学大规模筛选组合化学大规模筛选或应用或应用反义核苷酸技术反义核苷酸技术等。等。第二节第二节 先导化合物发觉方法和路径先导化合物发觉方法和路径(Approaches for Lead Discovery)先导化合物先导化合物是经过各种路径或方法得到含有一些生物活性化是经过各种路径或方法得到含有一些生物活性化合物，可深入优化而得到供临床使用药品合物，可深入优化而得到供临床使用药品.发觉先导化合物路发觉先导化合物路径和方法很多，主要有以下几个：径和方法很多，主要有以下几个：经过随机发觉；经过随机发觉；从天然产物活性成份中发觉；从天然产物活性成份中发觉；以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发觉；以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发觉；基于体内生物转化代谢产物而发觉，基于体内生物转化代谢产物而发觉，观察临床副作用而发觉；观察临床副作用而发觉；基于生物大分子结构而发觉等。基于生物大分子结构而发觉等。5药物设计的基本原理和方法第5页一、随机发觉（一、随机发觉（Accidentally Discovery）在药品化学发展历史中，经过偶然事件而意外发觉了先导化合在药品化学发展历史中，经过偶然事件而意外发觉了先导化合物，进而发展了一类新型药品。例子很多物，进而发展了一类新型药品。例子很多如青霉素发觉。如青霉素发觉。1929年，年，英国医生英国医生 Fleming发觉已接种金黄色发觉已接种金黄色葡萄球菌平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌显著遭到溶菌。葡萄球菌平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌显著遭到溶菌。他联想到可能是霉菌代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，他联想到可能是霉菌代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，所以把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有显著抑制革所以把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有显著抑制革兰氏阳性菌作用。从此揭开了青霉素研究序幕。兰氏阳性菌作用。从此揭开了青霉素研究序幕。6药物设计的基本原理和方法第6页二、从天然药品活性成份中取得二、从天然药品活性成份中取得(From Active Component Of Natural Resources)天然药品是人类使用最早药品，从天然产物如天然药品是人类使用最早药品，从天然产物如动物动物、植物植物、海海洋生物洋生物、矿物矿物中得到有效成份，往往有独特结构和药理作用，中得到有效成份，往往有独特结构和药理作用，是先导化合物主要起源之一。另外，一些微生物代谢产物经常是先导化合物主要起源之一。另外，一些微生物代谢产物经常也含有活性成份，人类已从细菌培养液中分离出了不少抗生素。也含有活性成份，人类已从细菌培养液中分离出了不少抗生素。这些均是天然产物活性成份，可直接作为药品使用，同时又是这些均是天然产物活性成份，可直接作为药品使用，同时又是良好先导化合物，可发展各种合成和半合成类药品。良好先导化合物，可发展各种合成和半合成类药品。当前临床应用不少药品是直接从植物中提取到。当前临床应用不少药品是直接从植物中提取到。如如抗肿瘤药长春碱抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁抗疟药奎宁、心血管药品利血平心血管药品利血平、镇痛药吗啡镇痛药吗啡、解癌解癌药阿托品药阿托品，由细菌发酵得到由细菌发酵得到青霉素、四环素、阿霉素青霉素、四环素、阿霉素等，等，7药物设计的基本原理和方法第7页因为天然产物资源有限，有效成份含量普通很低，而且大多数因为天然产物资源有限，有效成份含量普通很低，而且大多数结构复杂，往往要进行结构简化，保留必要药效团结构，才能结构复杂，往往要进行结构简化，保留必要药效团结构，才能发展成为便于合成药品。发展成为便于合成药品。在药品化学发展中，这种例子处处可见。在药品化学发展中，这种例子处处可见。如最早从南美洲古柯中麻醉物质如最早从南美洲古柯中麻醉物质可卡因（可卡因（Cocaine），经结构，经结构简化，除去五元环，得到简化，除去五元环，得到-优卡因优卡因，经研究发觉，酯结构是，经研究发觉，酯结构是必需药效团，而杂环是能够简化，继续简化得到对氨基苯甲酸必需药效团，而杂环是能够简化，继续简化得到对氨基苯甲酸酯类酯类局部麻药普鲁卡因（局部麻药普鲁卡因（Procaine）。8药物设计的基本原理和方法第8页青蒿素（青蒿素（Artemisinin）是我国从植物黄花筒中发觉抗疟是我国从植物黄花筒中发觉抗疟有效成份，是一个优良先导物。对其有效成份，是一个优良先导物。对其10位结构优化得到位结构优化得到醚类和酯类结构，如醚类和酯类结构，如蒿甲醚（蒿甲醚（Artemether）和和青蒿硫青蒿硫酯（酯（Artesunat），活性均超出青蒿素。，活性均超出青蒿素。1010109药物设计的基本原理和方法第9页从红豆杉树皮中分离出从红豆杉树皮中分离出紫杉醇（紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）是是一个二萜化合物类抗癌药。但红豆杉树生长慢，起源一个二萜化合物类抗癌药。但红豆杉树生长慢，起源有限，紫杉醇含量低，约为有限，紫杉醇含量低，约为0.01%,而且水溶性差而且水溶性差,以它以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成多西他赛多西他赛（Docetaxel,Taxotere）,水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉醇强醇强1倍。倍。伴随陆地资源日益降低，海洋生物是新先导化合物起源。伴随陆地资源日益降低，海洋生物是新先导化合物起源。海洋生物生活环境与陆地生物汇异，海洋生物多样性、复海洋生物生活环境与陆地生物汇异，海洋生物多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物也含有多样性、复杂性和特杂性和特殊性使海洋天然产物也含有多样性、复杂性和特殊性。殊性。10药物设计的基本原理和方法第10页 三、以体内内源性活性物质作为先导化合物三、以体内内源性活性物质作为先导化合物 (From Immanent Active Substance）人体是由各种细胞、组织形成统一机体经过各种生化反应和生理过人体是由各种细胞、组织形成统一机体经过各种生化反应和生理过程来调整机体正常功效。研究这些主化反应和生理调整过程，可发觉程来调整机体正常功效。研究这些主化反应和生理调整过程，可发觉药品设计新靶点，也是先导化合物设计源头之一。药品设计新靶点，也是先导化合物设计源头之一。生命学科发展，为寻找含有生物活性先导化合物开辟了辽阔前景。经生命学科发展，为寻找含有生物活性先导化合物开辟了辽阔前景。经过研究分子药理学，以作用于体内过研究分子药理学，以作用于体内酶、受体、离子通道等活性物质为酶、受体、离子通道等活性物质为靶点，分析其作用机理，能够使药品设计更为合理靶点，分析其作用机理，能够使药品设计更为合理，是当前发觉先导，是当前发觉先导化合物主要路径。化合物主要路径。体内内源性活性物质除受体、酶外，还有体内内源性活性物质除受体、酶外，还有神经系统所释放各种神经神经系统所释放各种神经介质介质，如乙酸胆碱；，如乙酸胆碱；内分泌系统所释放调整物质内分泌系统所释放调整物质（如胰岛素）、（如胰岛素）、各各种氨基酸种氨基酸（如（如-氨基丁酸）及各种多肽（如脑啡肽）等。体内这些氨基丁酸）及各种多肽（如脑啡肽）等。体内这些活性物质配体和自动调整控制过程中每一个步骤都是药品设计靶点，活性物质配体和自动调整控制过程中每一个步骤都是药品设计靶点，可视为广义先导化合物，是药品设计新思绪。可视为广义先导化合物，是药品设计新思绪。11药物设计的基本原理和方法第11页 体体内内组组胺胺有有各各种种生生物物活活性性，组组胺胺受受体体有有H1、H2等等亚亚型型，可可产产生生不不一一样样生生理理活活性性。以以H受受体体配配体体组组胺胺为为先先导导化化合合物物，保保留留乙乙胺胺链链，对对咪咪唑唑部部分分进进行行改改造造，设设计计出出了了H1受受体体拮拮抗抗剂剂，因因而而发发展展了了H1受受体体拮拮抗抗剂剂类类抗抗过过敏敏药药。组组胺胺作作用用于于H2受受体体时时，可可刺刺激激胃胃酸酸分分泌泌。经经过过研研究究H2受受体体功功效效和和组组胺胺结结构构后后，以以组组胺胺为为先先导导物物进进行行化化学学修修饰饰，发发觉觉了了H2受受体体拮拮抗抗剂剂类类抗抗溃溃疡疡药药品品，如如西咪替丁（西咪替丁（Cimetidine）等，用于等，用于溃疡病溃疡病治疗。治疗。12药物设计的基本原理和方法第12页四、从药品代谢产物中寻找四、从药品代谢产物中寻找(From Metabolite of Drugs)药品进入体内后发生代谢过程实质上是药品在体内发生化学转化过程。药品进入体内后发生代谢过程实质上是药品在体内发生化学转化过程。大部分药品在体内代谢结果主要是失活和排出体外大部分药品在体内代谢结果主要是失活和排出体外，但有些药品却发但有些药品却发生代谢活化或产生其它新作用，转化为保留活性、毒副作用小代谢物，生代谢活化或产生其它新作用，转化为保留活性、毒副作用小代谢物，这么代谢产物可成为新先导化合物这么代谢产物可成为新先导化合物。研究药品代谢过程和发觉活性代。研究药品代谢过程和发觉活性代谢物是寻找先导化合物路径之一。谢物是寻找先导化合物路径之一。最经典例子是最经典例子是磺胺类药品发觉磺胺类药品发觉。偶氮化合物百浪多息。偶氮化合物百浪多息(Prontosil)在在体外抑菌试验中无活性，但注射进入人体后能够抑制葡萄球菌感染。体外抑菌试验中无活性，但注射进入人体后能够抑制葡萄球菌感染。研究发觉百浪多息到体内经研究发觉百浪多息到体内经P-450酶催化还原可生成活性代谢物磺胺酶催化还原可生成活性代谢物磺胺（Sulfonilamide），磺胺就成为了磺胺类抗菌药先导化合物。磺胺类），磺胺就成为了磺胺类抗菌药先导化合物。磺胺类药品大多含有对氨基苯磺酰胺基本母核，磺酰胺氮上氢多为各种杂环药品大多含有对氨基苯磺酰胺基本母核，磺酰胺氮上氢多为各种杂环所取代，迄今已开发出了五十各种磺胺类抗菌药，所取代，迄今已开发出了五十各种磺胺类抗菌药，磺胺甲噁唑是当前磺胺甲噁唑是当前惯用确实胺类药品之一惯用确实胺类药品之一。13药物设计的基本原理和方法第13页苯二氮卓类药品地西泮（苯二氮卓类药品地西泮（Diazepam，安定）在体内经，安定）在体内经氧化代谢生成奥沙西泮（氧化代谢生成奥沙西泮（Oxazepam）仍含有较强催眠）仍含有较强催眠作用，而且副作用比地西泮小，受此启发，又发展了作用，而且副作用比地西泮小，受此启发，又发展了替马西泮替马西泮(Temazepam)、劳拉西泮（劳拉西泮（Lorazepam）等等3位羟基取代镇静催眠药。位羟基取代镇静催眠药。14药物设计的基本原理和方法第14页五、经过观察药品临床副作用或者老药新用五、经过观察药品临床副作用或者老药新用(From Observing Side-effect of Medicine or New Purpose of Old Drugs)以现有药品为先导化合物，观察其副作用，可开发出含有新治疗以现有药品为先导化合物，观察其副作用，可开发出含有新治疗作用药品。作用药品。如异烟肼（如异烟肼（Isoniazid）是抗结核药品，临床发觉部分病人服用）是抗结核药品，临床发觉部分病人服用后出现与结核病人体征不相符情绪高涨，这引发了医学界注意。后出现与结核病人体征不相符情绪高涨，这引发了医学界注意。经研究后发觉是因为异烟肼含有抑制单胺氧化酶副作用，于是经研究后发觉是因为异烟肼含有抑制单胺氧化酶副作用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，异丙烟肼是其中一例。异丙烟肼是其中一例。15药物设计的基本原理和方法第15页异丙嗪异丙嗪(Promethazine)是是抗过敏药抗过敏药，研究其构效关系，研究其构效关系时发觉，将支链异丙基用直链丙基替换时，抗过敏作时发觉，将支链异丙基用直链丙基替换时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新先导化合物氯丙嗪先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)，并对氯丙嗪取，并对氯丙嗪取代基、侧链、三环分别进行改造设计，不但使吩噻嗪代基、侧链、三环分别进行改造设计，不但使吩噻嗪类药品发展成了一类主要抗精神病药，还开发出了三类药品发展成了一类主要抗精神病药，还开发出了三环类抗抑郁药环类抗抑郁药16药物设计的基本原理和方法第16页六、基于生物大分子结构设计得到六、基于生物大分子结构设计得到(Based on Structure of Biologic Molecular)计算机辅助药品设计计算机辅助药品设计方法方法:经常是以体内生理活性物质结构或功效为出发点，选择经常是以体内生理活性物质结构或功效为出发点，选择与这些生理作用相关酶或受体为药品作用靶点，以已知与这些生理作用相关酶或受体为药品作用靶点，以已知受体（酶）抑制剂或激动剂为先导化合物。受体（酶）抑制剂或激动剂为先导化合物。近几年，世界各地先后有二十多个试验室经过研究近几年，世界各地先后有二十多个试验室经过研究HIV蛋白水解酶作用及酶三维结构，利用计算机辅助药品蛋白水解酶作用及酶三维结构，利用计算机辅助药品设计方法，设计出了不少设计方法，设计出了不少HIV蛋白酶抑制剂类抗艾滋病蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药品。药品。17药物设计的基本原理和方法第17页血管担心素转化酶（血管担心素转化酶（ACE）抑制剂）抑制剂是从其天然底物血管担心素转化酶结构研究出是从其天然底物血管担心素转化酶结构研究出发设计合成。肾素发设计合成。肾素-血管担心素系统（血管担心素系统（RAS）在高血压发生中起主要作用，其中）在高血压发生中起主要作用，其中血管担心素转化酶是该系统关键酶，它属于金属蛋白酶，能催化十肽血管担心素血管担心素转化酶是该系统关键酶，它属于金属蛋白酶，能催化十肽血管担心素 1（AI）在）在C末端裂解生成可使血管收缩八肽血管担心素末端裂解生成可使血管收缩八肽血管担心素。ACE底物与酶作用底物与酶作用模型显示模型显示:在末端亮氨酸负离子与酶正电离子形成静电结合，在在末端亮氨酸负离子与酶正电离子形成静电结合，在 R1和和R2处罚别处罚别与与 ACE空穴相互作用。一个主要结合部位是与空穴相互作用。一个主要结合部位是与Zn2+以四面体过渡态形式结合（图以四面体过渡态形式结合（图31）依据天然底物末端三肽结构特点及其与酶作用方式，设计了琥珀酰脯氨酸）依据天然底物末端三肽结构特点及其与酶作用方式，设计了琥珀酰脯氨酸为先导化合物。它活性不够强，经优化，找到卡托普利（为先导化合物。它活性不够强，经优化，找到卡托普利（Captopril），其结构中），其结构中巯基比羧基更能与巯基比羧基更能与Zn2+矿形成稳定过渡态，对矿形成稳定过渡态，对ACE抑制作用很强。抑制作用很强。18药物设计的基本原理和方法第18页七、经过组合化学会成得到七、经过组合化学会成得到(By Combinatorial Chermsny)组合化学是近十几年发展起来化学合成新方法，是药品化学组合化学是近十几年发展起来化学合成新方法，是药品化学一个主要组成部分。一个主要组成部分。该方法能够该方法能够快速合成数目巨大化学实体快速合成数目巨大化学实体，构建化合物库构建化合物库，配合高，配合高通量筛选（通量筛选（high-throughput screening，HTS），为人类发觉和优），为人类发觉和优化先导化合物提供了新路径，它实际上是以随机筛选和广泛筛选化先导化合物提供了新路径，它实际上是以随机筛选和广泛筛选为基础一个寻找新先导化合物高效率方法。利用化学库寻找药品为基础一个寻找新先导化合物高效率方法。利用化学库寻找药品先导化合物是近年来新药研究中一个热点。先导化合物是近年来新药研究中一个热点。19药物设计的基本原理和方法第19页组合化学最初主要用在核酸和多肽合成，把一些简单分子如组合化学最初主要用在核酸和多肽合成，把一些简单分子如各各种氨基酸种氨基酸、单糖单糖、核苷酸核苷酸或有机小分子等作为构建模块，设计或有机小分子等作为构建模块，设计不一样排列组合次序及连接方式把它们连接起来。普通在特殊不一样排列组合次序及连接方式把它们连接起来。普通在特殊含有含有48孔或孔或96孔组合会成议中，一次加料同时合成。该法特点孔组合会成议中，一次加料同时合成。该法特点是可同时制备大量结构多样分子，可同时筛选活性，并建立庞是可同时制备大量结构多样分子，可同时筛选活性，并建立庞大化合物库。大化合物库。组合化学合成方法：组合化学合成方法：设计组合合成方法：设计组合合成方法：能够能够平行地平行地合成，也能够合成，也能够系统地系统地合成，或合成，或混合地混合地进行合成。进行合成。固相合成固相合成和和液相合成液相合成20药物设计的基本原理和方法第20页八、从药品合成中间作中发觉八、从药品合成中间作中发觉(From Synthetic Intermediates)一些药品合成中间体，因为与目标化合物结构上有相同性，经一些药品合成中间体，因为与目标化合物结构上有相同性，经过筛选也可发觉先导化合物。如早期在寻找抗结核药品时，过筛选也可发觉先导化合物。如早期在寻找抗结核药品时，Fox设计合成硫代缩氨脲衍生物，其合成路线以下：设计合成硫代缩氨脲衍生物，其合成路线以下：异烟醛与硫代氨基脲缩合得到目标物，将合成过程中间体异烟肼异烟醛与硫代氨基脲缩合得到目标物，将合成过程中间体异烟肼同时进行药理活性试验时，发觉异烟肼抗结核活性超出目标物，同时进行药理活性试验时，发觉异烟肼抗结核活性超出目标物，故放弃目标物研究，将异烟肼推上临床。故放弃目标物研究，将异烟肼推上临床。21药物设计的基本原理和方法第21页另一个经典例子是另一个经典例子是抗肿瘤药品抗肿瘤药品安西他滨安西他滨(Ancitabine，环胞苷，环胞苷，Cyclocytidine)发觉。阿糖胞苷（发觉。阿糖胞苷（Cytarabie）是干扰）是干扰DNA合成抗合成抗肿瘤药品，其合成是以肿瘤药品，其合成是以D-阿拉伯糖为起始原料，经多步反应生成阿拉伯糖为起始原料，经多步反应生成环胞苷，再用开环得到。以后发觉其中间作环胞苷不但含有抗肿环胞苷，再用开环得到。以后发觉其中间作环胞苷不但含有抗肿瘤作用，且副作用轻，在体内代谢速瘤作用，且副作用轻，在体内代谢速度比阿糖胞苷慢，故作用时度比阿糖胞苷慢，故作用时间长，可用于各种白血病治疗。间长，可用于各种白血病治疗。22药物设计的基本原理和方法第22页九、其它新发展方法九、其它新发展方法(New Methods Drug Discovery)1反义寡核苷酸反义寡核苷酸 反义寡核苷酸（反义寡核苷酸（Antisenseoligo nucleotides，ASON）是发觉先导是发觉先导化合物新路径之一。化合物新路径之一。Izant等人于等人于1984年年首次提出反义寡核苷酸技术首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是依据，该技术是依据核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性人工或生物合成特异互核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性人工或生物合成特异互补补RNA或或DNA片断，与靶细胞中片断，与靶细胞中MA或或DNA经过减基互补结合，经过减基互补结合，经过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因表示。与反义寡核苷酸相经过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因表示。与反义寡核苷酸相同是反义同是反义DNA，是用一小段人工会成约，是用一小段人工会成约823碱基组成脱氧核苷碱基组成脱氧核苷酸单链，与靶酸单链，与靶mRNA形成碱基配正确形成碱基配正确DNA-mRNA 杂交链，从而杂交链，从而封闭某一特定基因片段。封闭某一特定基因片段。23药物设计的基本原理和方法第23页当前这种技术在抗病毒和抗肿瘤药品等以核酸为靶点药品中已当前这种技术在抗病毒和抗肿瘤药品等以核酸为靶点药品中已经有不少成功例子。经有不少成功例子。如对乙型肝炎病毒如对乙型肝炎病毒(HBV),就是以就是以HBV DNA为靶位，设计反义为靶位，设计反义DNA，抑制，抑制HBV复制而治疗乙肝。复制而治疗乙肝。1995年年Korba首次针对首次针对HBVC区、区、S区和前区和前SI区基因而设计合成反义区基因而设计合成反义DNA，可显著抑制，可显著抑制ABV在细胞培养系统中复制和表示。在细胞培养系统中复制和表示。年年Robaczewska经过经过静脉静脉给药，证实反义给药，证实反义DNA可选择性地抑制北京鸭乙型肝炎病毒在鸭可选择性地抑制北京鸭乙型肝炎病毒在鸭肝脏中复制和表示。肝脏中复制和表示。因为合成后未修饰反义因为合成后未修饰反义DNA对核酸酶抵抗力较弱，不能用于临对核酸酶抵抗力较弱，不能用于临床治疗，还需克服其在体内稳定性差、不易透过细胞膜，与靶床治疗，还需克服其在体内稳定性差、不易透过细胞膜，与靶序列亲和力较低等许多问题，故以合成反义序列亲和力较低等许多问题，故以合成反义DNA为先导化合物，为先导化合物，对其进行化学修饰。可修饰方法有：对磷酸二酯键进行疏代修对其进行化学修饰。可修饰方法有：对磷酸二酯键进行疏代修饰，或对磷酸修饰，或在核糖饰，或对磷酸修饰，或在核糖5-端、端、3-端偶联一些基因或一些端偶联一些基因或一些含有高级结构核酸片段。另外，可对碱基杂环进行修饰，引人含有高级结构核酸片段。另外，可对碱基杂环进行修饰，引人亲脂性基团或改变其电负性使其易透过细胞膜等。亲脂性基团或改变其电负性使其易透过细胞膜等。24药物设计的基本原理和方法第24页 普通来说，当取得受体大分子三维结构以及与药品结合部位信普通来说，当取得受体大分子三维结构以及与药品结合部位信息后，能够采取计算机分子模拟技术，分析受体与药品结合部位息后，能够采取计算机分子模拟技术，分析受体与药品结合部位性质，如静电场、疏水场、氢键作用等位点分布，分析药效团模性质，如静电场、疏水场、氢键作用等位点分布，分析药效团模型，利用数据库搜寻与受体作用位点相匹配分子，可发觉新先导型，利用数据库搜寻与受体作用位点相匹配分子，可发觉新先导化合物。化合物。2计算机辅助药品设计计算机辅助药品设计25药物设计的基本原理和方法第25页3综合技术平台综合技术平台当前最快速发觉先导化合物路径是被各国称为当前最快速发觉先导化合物路径是被各国称为综合技术平台综合技术平台方法，方法，简单说就是用简单说就是用液相串联质谱（液相串联质谱（LC MSMS）作为化合物分离和分析结构工作为化合物分离和分析结构工具，与具，与药理学药理学、组合化学高通量筛选组合化学高通量筛选、计算机辅助设计计算机辅助设计、分子生物学分子生物学、受体受体（酶）学（酶）学，及，及化学基因组学化学基因组学等学科结合起来，可快速而大量地确定含有不一等学科结合起来，可快速而大量地确定含有不一样活性药品基本母核（样活性药品基本母核（scaffold），作为先导化合物。），作为先导化合物。化学基因组学化学基因组学是近年发展基因组与药品设计相交叉学科，基本是近年发展基因组与药品设计相交叉学科，基本思绪是基于靶标活性部位抑制剂设计及合成。当前，伴随人类思绪是基于靶标活性部位抑制剂设计及合成。当前，伴随人类基因组研究，大量疾病相关基因被发觉，使得药品作用靶标分基因组研究，大量疾病相关基因被发觉，使得药品作用靶标分子急剧增加，为药品设计开辟了辽阔前景。子急剧增加，为药品设计开辟了辽阔前景。26药物设计的基本原理和方法第26页药品筛选药品筛选方法各种多样，概括起来大致有以下几个：方法各种多样，概括起来大致有以下几个：药品发觉基本方式有两种：药品发觉基本方式有两种：意外发觉意外发觉(被动方式被动方式)和药品筛选和药品筛选(主动方式主动方式)随机筛选随机筛选这是最经典一个药品筛选方式在历史上曾发挥过主要作用，这是最经典一个药品筛选方式在历史上曾发挥过主要作用，尤其在尤其在20世纪世纪5060年代较为普遍。现在应用许多有效治疗药年代较为普遍。现在应用许多有效治疗药品都是经过随机筛选得到。该方法当前还在使用，其特点是能品都是经过随机筛选得到。该方法当前还在使用，其特点是能够发觉全新结构药品，但发觉新药概率较低。够发觉全新结构药品，但发觉新药概率较低。要确保药品随机筛选成功率，就必须有足够被筛选样品量和广要确保药品随机筛选成功率，就必须有足够被筛选样品量和广泛药品作用筛选方法从筛选样品着，既能够是人工合成化合泛药品作用筛选方法从筛选样品着，既能够是人工合成化合物，也能够是从天然产物中提取化学成份。物，也能够是从天然产物中提取化学成份。27药物设计的基本原理和方法第27页28药物设计的基本原理和方法第28页 经验式筛选。经验式筛选。这是使用最为广泛传统筛选方法。这种筛选方法通常依据对现这是使用最为广泛传统筛选方法。这种筛选方法通常依据对现有药品认识，以确定模型来进行筛选。有药品认识，以确定模型来进行筛选。较为惯用一个做法是利用随机筛选中积累大量数据和经验，依较为惯用一个做法是利用随机筛选中积累大量数据和经验，依据结构据结构活性关系活性关系(构效关系构效关系)，不停对化合物进行结构修饰，不停对化合物进行结构修饰，由此发觉同类型而作用更加好新药品，许多由此发觉同类型而作用更加好新药品，许多“me-too”药药(仿制仿制药药)都是经过这种方式发觉。都是经过这种方式发觉。也有利用药品研究中积累其它方面信息，如药品作用机制、药也有利用药品研究中积累其它方面信息，如药品作用机制、药品代谢过程以及病理机制等来筛选药品。品代谢过程以及病理机制等来筛选药品。比如依据甾体激素类药品结构，人们找到了大量抗炎药品，依比如依据甾体激素类药品结构，人们找到了大量抗炎药品，依据阿片类镇痛作用原理，发觉了新镇痛药品等。据阿片类镇痛作用原理，发觉了新镇痛药品等。经验式筛选经验式筛选主要特点主要特点是筛选与合成紧密配合，经过不停改进，是筛选与合成紧密配合，经过不停改进，最终找到理想药品候选物。最终找到理想药品候选物。20世纪世纪70年代以来，这种筛选在新年代以来，这种筛选在新药发觉研究中占主导地位，当前仍在广泛应用。药发觉研究中占主导地位，当前仍在广泛应用。29药物设计的基本原理和方法第29页合理药品设计合理药品设计 合理药品设计是指依据基因组学、蛋白质组学等确定靶点结构，合理药品设计是指依据基因组学、蛋白质组学等确定靶点结构，基于药品与受体作用所谓基于药品与受体作用所谓“锁锁钥钥模型，利用计算机进行药模型，利用计算机进行药品设计一个方法。品设计一个方法。合理药品设计因为设计目标明确，能够大大地降低筛选化合物合理药品设计因为设计目标明确，能够大大地降低筛选化合物数目，缩短药品研发周期和降低研发成本，因而成为当前寻找数目，缩短药品研发周期和降低研发成本，因而成为当前寻找新药一个非常主要伎俩。新药一个非常主要伎俩。高通量筛选高通量筛选(high-throughput screening，HTS)高通量药品筛选是高通量药品筛选是20世纪末发展起来药品筛选新技术体系，理世纪末发展起来药品筛选新技术体系，理论上可纳入随机筛选范围。论上可纳入随机筛选范围。当前高通量筛选已成为主动寻找药品主要技术伎俩，受到药品研究和当前高通量筛选已成为主动寻找药品主要技术伎俩，受到药品研究和开发工作者极大重视。如英国开发工作者极大重视。如英国Xenova企业选定了约企业选定了约30个与免疫系统、个与免疫系统、中枢神经系统、癌和心血管系统疾病相关靶标，建立了一整套筛选方中枢神经系统、癌和心血管系统疾病相关靶标，建立了一整套筛选方法，每年可完成法，每年可完成100万次以上从天然资源中进行新药筛选试验。万次以上从天然资源中进行新药筛选试验。30药物设计的基本原理和方法第30页