药物化学消化系统药物专家讲座.pptx

第五章第五章 消化系统药品消化系统药品药物化学消化系统药物第1页重点药品地西泮地西泮 美沙酮美沙酮 氯丙嗪氯丙嗪 唑吡坦唑吡坦 苯妥英钠苯妥英钠 卡马西平卡马西平 氟哌啶醇氟哌啶醇 丙咪嗪丙咪嗪 吗啡吗啡 喷喷他佐辛他佐辛溴新斯明溴新斯明 氯贝胆碱氯贝胆碱 阿托品阿托品 阿曲库铵阿曲库铵 肾上腺素肾上腺素 氯苯那敏氯苯那敏 普鲁卡因普鲁卡因 利多卡因利多卡因普萘洛尔普萘洛尔 硝苯地平硝苯地平 胺碘酮胺碘酮 卡托普利卡托普利 氯沙坦氯沙坦 硝酸甘油硝酸甘油 洛伐他丁洛伐他丁西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 奥美拉唑奥美拉唑 阿司匹林阿司匹林 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 吲哚美辛吲哚美辛 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 布洛芬布洛芬 萘普生萘普生 环磷酰氨环磷酰氨 氟尿嘧啶氟尿嘧啶青霉素钠青霉素钠 头孢噻污钠头孢噻污钠 红霉素红霉素 氯霉素氯霉素环丙沙星环丙沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 异烟肼异烟肼 甲氧苄啶甲氧苄啶 氟康唑氟康唑 奥司他韦奥司他韦 阿昔洛韦阿昔洛韦 齐多夫定齐多夫定利巴韦林利巴韦林 青蒿素青蒿素甲磺丁脲甲磺丁脲 格列苯脲格列苯脲雌二醇雌二醇 丙酸睾酮丙酸睾酮 氢化可松氢化可松维生素维生素A 维生素维生素C药物化学消化系统药物第2页第五章第五章 消化系统药品消化系统药品 Digestive System Agentso按治疗目标分类按治疗目标分类:o抗溃疡药抗溃疡药o助消化药助消化药o止吐药和催吐药止吐药和催吐药o泻药和止泻药泻药和止泻药o肝病辅助治疗药肝病辅助治疗药o胆病辅助治疗药胆病辅助治疗药药物化学消化系统药物第3页1.抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer Agentso消化性溃疡发生消化性溃疡发生o消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠o是因胃液消化引发胃粘膜损伤是因胃液消化引发胃粘膜损伤o发生溃疡基本原因是胃酸分泌过多和胃粘膜发生溃疡基本原因是胃酸分泌过多和胃粘膜抵抗力下降抵抗力下降,或二者兼有或二者兼有o当胃酸分泌相对超出了胃分泌粘液对胃保护能力时当胃酸分泌相对超出了胃分泌粘液对胃保护能力时或碱性十二指肠液中和胃酸能力时或碱性十二指肠液中和胃酸能力时o含胃蛋白酶低含胃蛋白酶低pH值胃液会使胃壁消化值胃液会使胃壁消化,发生溃疡发生溃疡 药物化学消化系统药物第4页胃酸分泌过程胃酸分泌过程管状泡药物化学消化系统药物第5页抗溃疡药类型抗溃疡药类型o抗酸药抗酸药(中和胃酸中和胃酸)o抗胆碱药抗胆碱药oH2受体拮抗剂受体拮抗剂o抗胃泌素药抗胃泌素药o质子泵抑制剂质子泵抑制剂o胃粘膜保护药胃粘膜保护药(增强胃粘膜抵抗力增强胃粘膜抵抗力)o抗微生物药品抗微生物药品(根除胃幽门螺旋杆菌根除胃幽门螺旋杆菌)药物化学消化系统药物第6页1.H2受体拮抗剂受体拮抗剂-咪唑类咪唑类(H2-Receptor Antagonist)西咪替丁西咪替丁:(Cimetidine):泰胃美泰胃美N-Cyano-N-methyl-N-2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio-ethyl guanidine N-甲基甲基-N-2(5-甲基甲基-1H-咪咪唑唑-4-基基)甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰基氰基 胍胍药物化学消化系统药物第7页发觉及进展1983雷尼替丁1986法莫替丁1988尼扎替丁组胺组胺H2 受体拮抗剂研究进展受体拮抗剂研究进展,实用药品与临床,8:41药物化学消化系统药物第8页药物化学消化系统药物第9页理化性质理化性质1.性状性状:o白色或类白色结晶性粉末白色或类白色结晶性粉末,味微苦涩味微苦涩.o水中微溶水中微溶,乙醇中溶解乙醇中溶解,乙醚中不溶乙醚中不溶,稀矿酸中溶解稀矿酸中溶解o饱和水溶液呈弱碱性反应饱和水溶液呈弱碱性反应o具多晶现象具多晶现象,产品晶型与工艺条件相关产品晶型与工艺条件相关药物化学消化系统药物第10页2.稳定性稳定性:o对湿和热稳定对湿和热稳定o在过量稀盐酸中在过量稀盐酸中,氰基迟缓水解氰基迟缓水解氨甲酰氨甲酰胍胍 加热后加热后,深入水解深入水解 胍胍药物化学消化系统药物第11页3.判别反应判别反应:oCimetidine与铜离子结合与铜离子结合蓝灰色蓝灰色沉淀沉淀 (含含S,-CN胍基胍基)oCimetidine 经灼热经灼热,放出放出H H2 2S S气体气体,使醋酸铅试纸变黑色使醋酸铅试纸变黑色 (含含S)S)药物化学消化系统药物第12页体内代谢体内代谢oCimetidine分子极性较大分子极性较大,脂水分配系数小脂水分配系数小opKa为为6.8,在酸性条件下在酸性条件下,主要以质子化形式存主要以质子化形式存在在.o口服吸收良好口服吸收良好,生物利用度为静脉注射生物利用度为静脉注射70%.o口服口服,药品大部分以原形药随尿排泄药品大部分以原形药随尿排泄o主要代谢物为硫氧化物及少许咪唑环甲基被氧化为主要代谢物为硫氧化物及少许咪唑环甲基被氧化为羟甲基产物羟甲基产物.药物化学消化系统药物第13页合成SOCl2HCONH2/H2OKBH4/AlCl3THFHCl(CH3S)2C=N-CN NaOH,EtOH CH3NH2EtOH,H2O药物化学消化系统药物第14页临床用途临床用途oCimetidine主要用于治疗活动性十二指肠溃疡主要用于治疗活动性十二指肠溃疡,预防溃疡复发预防溃疡复发.o对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效.o中止后复发率高中止后复发率高,需维持治疗需维持治疗.o与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用,产生雌激素样副作用产生雌激素样副作用o长久应用产生男性乳腺发育和阳痿长久应用产生男性乳腺发育和阳痿,妇女妇女溢乳溢乳.o咪唑环与咪唑环与P450酶结合可降低酶活性酶结合可降低酶活性,为酶抑制剂为酶抑制剂,合并用药时要注意合并用药时要注意.药物化学消化系统药物第15页盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁Ranitidine Hydrochloride化学名化学名:N-甲基甲基-N-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃基呋喃基甲基甲基硫代硫代乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐乙烯二胺盐酸盐 N N-2-5-2-5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio ethyl-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio ethyl-N N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloridemethyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride2.组胺H2受体拮抗剂-呋喃类药物化学消化系统药物第16页理化性质理化性质性状性状:oRanitidine为类白色至淡黄色结晶性粉末为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭有异臭,味微苦带涩味微苦带涩.o易溶于水易溶于水,极易潮解极易潮解,吸潮后颜色加深吸潮后颜色加深(S、N 氧氧化化).o在氨在氨o基酸溶液中基酸溶液中(注射剂注射剂)稳定稳定判别反应判别反应:oCimetidine 经灼热经灼热,放出放出H H2 2S S气体气体,使醋酸铅试纸使醋酸铅试纸变黑色变黑色 (含含S)S)药物化学消化系统药物第17页体内代谢和临床用途体内代谢和临床用途o口服在胃肠道快速吸收口服在胃肠道快速吸收,约约50%发生首过效应发生首过效应.肌肌注生物利用度为注生物利用度为90%100%.o代谢物代谢物:N-氧化、氧化、S-氧化、氧化、N-去甲基去甲基o口服口服30%和肌注和肌注70%,在在24小时内以原形药从尿小时内以原形药从尿中排泄中排泄.o第二个上市第二个上市(1983年年)H2受体拮抗剂受体拮抗剂.o作用强于西米替丁作用强于西米替丁58倍倍,对胃、十二指肠溃疡疗对胃、十二指肠溃疡疗效高效高,含有速效和长期有效特点含有速效和长期有效特点.无抗雄激素样副无抗雄激素样副作用作用.用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎食管炎.药物化学消化系统药物第18页 对雷尼替丁作结构改造发觉，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发觉，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发觉，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发觉，用脂水分配系数大数大数大数大5-5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合极性基团，可取得抑制胃酸分泌构作为氢键键合极性基团，可取得抑制胃酸分泌构作为氢键键合极性基团，可取得抑制胃酸分泌构作为氢键键合极性基团，可取得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁作用大于雷尼替丁作用大于雷尼替丁作用大于雷尼替丁H H2 2受体拮抗剂，如鲁匹替丁受体拮抗剂，如鲁匹替丁受体拮抗剂，如鲁匹替丁受体拮抗剂，如鲁匹替丁（LupitidineLupitidine）。）。）。）。药物化学消化系统药物第19页 雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大噻唑环代替雷尼替丁分子中脂性较大噻唑环代替雷尼替丁分子中脂性较大噻唑环代替雷尼替丁分子中脂性较大噻唑环代替雷尼替丁分子中呋喃环所得尼扎替丁（呋喃环所得尼扎替丁（呋喃环所得尼扎替丁（呋喃环所得尼扎替丁（NizatidineNizatidine），），），），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达度高达度高达度高达95%95%硫替丁硫替丁硫替丁硫替丁TiotidineTiotidine其拮抗其拮抗其拮抗其拮抗H H2 2受体作用受体作用受体作用受体作用可提升可提升可提升可提升1010倍。胍基噻唑部分中，环上倍。胍基噻唑部分中，环上倍。胍基噻唑部分中，环上倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上氢形成份子内氮原子与胍基中氨基上氢形成份子内氮原子与胍基中氨基上氢形成份子内氮原子与胍基中氨基上氢形成份子内氢键有利于生物活性。长久服用可产氢键有利于生物活性。长久服用可产氢键有利于生物活性。长久服用可产氢键有利于生物活性。长久服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（FamotidineFamotidine）3.组胺组胺H2受体拮抗剂受体拮抗剂-噻唑类噻唑类药物化学消化系统药物第20页o胍基取代噻唑环代替了咪唑环胍基取代噻唑环代替了咪唑环 o磺酰胺基取代脒基磺酰胺基取代脒基法莫替丁法莫替丁(Famotidine):药物化学消化系统药物第21页临床用途临床用途o1986年上市年上市o作用作用 强度强度:法莫替丁法莫替丁 雷尼替丁雷尼替丁 西米替西米替丁丁o副作用少副作用少o用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、返流性食管炎、胃泌素瘤返流性食管炎、胃泌素瘤.药物化学消化系统药物第22页乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（EbrotidineEbrotidine）是含有胃黏膜保护作用新一代）是含有胃黏膜保护作用新一代）是含有胃黏膜保护作用新一代）是含有胃黏膜保护作用新一代H H2 2受受受受体拮抗剂。本品可提升上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗体拮抗剂。本品可提升上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗体拮抗剂。本品可提升上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗体拮抗剂。本品可提升上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相同。本品与细胞色素胃酸分泌作用与雷尼替丁相同。本品与细胞色素胃酸分泌作用与雷尼替丁相同。本品与细胞色素胃酸分泌作用与雷尼替丁相同。本品与细胞色素P450P450结合较结合较结合较结合较少，从而排除了形成有突变作用亚硝胺可能。另外本品具抗少，从而排除了形成有突变作用亚硝胺可能。另外本品具抗少，从而排除了形成有突变作用亚硝胺可能。另外本品具抗少，从而排除了形成有突变作用亚硝胺可能。另外本品具抗幽门螺旋杆菌活性幽门螺旋杆菌活性幽门螺旋杆菌活性幽门螺旋杆菌活性药物化学消化系统药物第23页4.哌啶甲苯类哌啶甲苯类兰替丁兰替丁兰替丁兰替丁LamtidineLamtidine，抑制胃酸分泌作用较抑制胃酸分泌作用较抑制胃酸分泌作用较抑制胃酸分泌作用较雷尼替丁强雷尼替丁强雷尼替丁强雷尼替丁强8 8倍，作倍，作倍，作倍，作用连续达用连续达用连续达用连续达24 h24 h。罗沙。罗沙。罗沙。罗沙替丁替丁替丁替丁RoxatidineRoxatidine是哌是哌是哌是哌啶甲苯醚类代表药，啶甲苯醚类代表药，啶甲苯醚类代表药，啶甲苯醚类代表药，具强效抑制胃酸分泌具强效抑制胃酸分泌具强效抑制胃酸分泌具强效抑制胃酸分泌作用，且有更加好生作用，且有更加好生作用，且有更加好生作用，且有更加好生物利用度物利用度物利用度物利用度(90%(90%以上以上以上以上)。也可制成其乙酸酯，也可制成其乙酸酯，也可制成其乙酸酯，也可制成其乙酸酯，名为吡法替丁名为吡法替丁名为吡法替丁名为吡法替丁PifatidinePifatidine，其作用快，其作用快，其作用快，其作用快，用量小、不良反应，用量小、不良反应，用量小、不良反应，用量小、不良反应少，复发率低少，复发率低少，复发率低少，复发率低药物化学消化系统药物第24页5.吡啶类吡啶类依可替丁依可替丁依可替丁依可替丁拉呋替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一新哌啶甲苯醚类是一新哌啶甲苯醚类H2 2受体拮抗剂，受体拮抗剂，年首次年首次在国外上市。本品含有在国外上市。本品含有连续抗分泌作用和潜在连续抗分泌作用和潜在胃黏膜保护作用，口服胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，但作用生物利用度低，但作用时间长。临床适应症包时间长。临床适应症包含胃溃疡、十二指肠溃含胃溃疡、十二指肠溃疡用胃炎。疡用胃炎。药物化学消化系统药物第25页组胺组胺H2 2受体拮抗剂构效关系（受体拮抗剂构效关系（SAR）H H2 2受体拮抗剂都含有两个药效部位：具碱性芳环结构和平面极受体拮抗剂都含有两个药效部位：具碱性芳环结构和平面极受体拮抗剂都含有两个药效部位：具碱性芳环结构和平面极受体拮抗剂都含有两个药效部位：具碱性芳环结构和平面极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环共同受点，而性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环共同受点，而性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环共同受点，而性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环共同受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合相互作用。两个药效基平面极性基团可能与受体发生氢键键合相互作用。两个药效基平面极性基团可能与受体发生氢键键合相互作用。两个药效基平面极性基团可能与受体发生氢键键合相互作用。两个药效基团按其连接方式不一样，主要可分成二大类，不论是团按其连接方式不一样，主要可分成二大类，不论是团按其连接方式不一样，主要可分成二大类，不论是团按其连接方式不一样，主要可分成二大类，不论是4 4原子柔原子柔原子柔原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样药效性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样药效性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样药效性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子几何形状和药效基基团模型与受体相互作用。活性与整个分子几何形状和药效基基团模型与受体相互作用。活性与整个分子几何形状和药效基基团模型与受体相互作用。活性与整个分子几何形状和药效基团立体定向亲密相关。而药品脂溶性与其药代过程相关，影响团立体定向亲密相关。而药品脂溶性与其药代过程相关，影响团立体定向亲密相关。而药品脂溶性与其药代过程相关，影响团立体定向亲密相关。而药品脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。着疗效和生物利用度。着疗效和生物利用度。着疗效和生物利用度。药物化学消化系统药物第26页组胺组胺H2 2受体拮抗剂构效关系（受体拮抗剂构效关系（SAR）1.氢键键合极性基团氢键键合极性基团常见有效氢键键合极性基团（polar hydrogen-bonding group）以下：这些有效基团都有相同几何形状平面电子系统，与药效学亲密相关。它们特点有：不易旋转，成平面状排列；弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；具偶极和亲水性质。药物化学消化系统药物第27页2.药效基团连接药效基团连接 含连接链H2 2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环N原子经过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2 2受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间甲撑基如连接上一烷基，将减小链柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌作用。对柔性侧链进行构象限制结构改造研究发觉，将西咪替丁和雷尼替丁分子中两个药效基团分别以苯环间位连接得到无拮抗活性化合物A和B；当换以氢键键合活性更加好极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替换，再经过苯环间位与各自极性基团相接所得化合物E和F依然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。药物化学消化系统药物第28页组胺组胺H2 2受体拮抗剂构效关系（受体拮抗剂构效关系（SAR）药物化学消化系统药物第29页结构特点结构特点o碱性芳杂环或碱性芳杂环或碱性基团碱性基团o含硫四原子链含硫四原子链o平面型平面型“硫脲硫脲基团基团”药物化学消化系统药物第30页质子泵抑制剂质子泵抑制剂o质子泵即是质子泵即是H+/K+-ATP酶酶oH+/K+-ATP酶催化胃酸分泌第三步酶催化胃酸分泌第三步,使氢离子和钾离使氢离子和钾离子交换子交换.药物化学消化系统药物第31页oo1970197019701970年瑞典年瑞典年瑞典年瑞典H H H H sslesslesslessle研究人员在筛选抗病毒药品时，发觉吡啶硫代乙酰胺研究人员在筛选抗病毒药品时，发觉吡啶硫代乙酰胺研究人员在筛选抗病毒药品时，发觉吡啶硫代乙酰胺研究人员在筛选抗病毒药品时，发觉吡啶硫代乙酰胺（PyridylthioactamidePyridylthioactamidePyridylthioactamidePyridylthioactamide）含有抗胃酸分泌作用。该化合物对肝脏毒害很）含有抗胃酸分泌作用。该化合物对肝脏毒害很）含有抗胃酸分泌作用。该化合物对肝脏毒害很）含有抗胃酸分泌作用。该化合物对肝脏毒害很大。经过使毒性降低结构改造，把含有毒性硫代酰胺大。经过使毒性降低结构改造，把含有毒性硫代酰胺大。经过使毒性降低结构改造，把含有毒性硫代酰胺大。经过使毒性降低结构改造，把含有毒性硫代酰胺S=C-NH2 S=C-NH2 S=C-NH2 S=C-NH2 基团用硫基团用硫基团用硫基团用硫醚置换，所得化合物醚置换，所得化合物醚置换，所得化合物醚置换，所得化合物 H-7767 H-7767 H-7767 H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（唑（唑（唑（TimoprazoleTimoprazoleTimoprazoleTimoprazole）含有很强抗胃酸分泌作用。然而毒理试验发觉）含有很强抗胃酸分泌作用。然而毒理试验发觉）含有很强抗胃酸分泌作用。然而毒理试验发觉）含有很强抗胃酸分泌作用。然而毒理试验发觉TimoprazoleTimoprazoleTimoprazoleTimoprazole妨碍人体甲状腺对碘摄取。在此基础上，进行了主、副药理妨碍人体甲状腺对碘摄取。在此基础上，进行了主、副药理妨碍人体甲状腺对碘摄取。在此基础上，进行了主、副药理妨碍人体甲状腺对碘摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离研究工作。发觉在吡啶和苯并咪唑环上引人适当取代基，可将作用分离研究工作。发觉在吡啶和苯并咪唑环上引人适当取代基，可将作用分离研究工作。发觉在吡啶和苯并咪唑环上引人适当取代基，可将作用分离研究工作。发觉在吡啶和苯并咪唑环上引人适当取代基，可将其副作用除去其副作用除去其副作用除去其副作用除去硫代乙酰胺硫代乙酰胺硫代乙酰胺硫代乙酰胺替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑H-7767H-7767药物化学消化系统药物第32页第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）吡考拉唑吡考拉唑吡考拉唑吡考拉唑1977年合成吡考拉唑（Picoprazole）已经没有妨碍碘摄取副作用。药理研究证实：Timoprazole、Picoprazole等抑制胃酸分泌机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌机制是直接抑制胃壁细胞H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶作用，是一类新型抗消化酶作用，是一类新型抗消化酶作用，是一类新型抗消化酶作用，是一类新型抗消化道溃疡药品。道溃疡药品。道溃疡药品。道溃疡药品。H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，含有排出氢离子、氯离子，酶分布胃壁细胞表层，含有排出氢离子、氯离子，酶分布胃壁细胞表层，含有排出氢离子、氯离子，酶分布胃壁细胞表层，含有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高胃酸。这种作用是不重吸收钾离子作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高胃酸。这种作用是不重吸收钾离子作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高胃酸。这种作用是不重吸收钾离子作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高胃酸。这种作用是不停循环进行，所以停循环进行，所以停循环进行，所以停循环进行，所以H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于分泌胃酸最终共同通道于分泌胃酸最终共同通道于分泌胃酸最终共同通道于分泌胃酸最终共同通道H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌路径无关，能够酶，与兴奋胃酸分泌路径无关，能够酶，与兴奋胃酸分泌路径无关，能够酶，与兴奋胃酸分泌路径无关，能够治疗各种原因引发消化性溃疡。吡考拉唑结构中含有芳酸酯结构，化学稳治疗各种原因引发消化性溃疡。吡考拉唑结构中含有芳酸酯结构，化学稳治疗各种原因引发消化性溃疡。吡考拉唑结构中含有芳酸酯结构，化学稳治疗各种原因引发消化性溃疡。吡考拉唑结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。深入进行结构衍化。在吡啶环上引入定性较差。深入进行结构衍化。在吡啶环上引入定性较差。深入进行结构衍化。在吡啶环上引入定性较差。深入进行结构衍化。在吡啶环上引入3,5-3,5-二甲基和二甲基和二甲基和二甲基和4-4-甲氧基，在甲氧基，在甲氧基，在甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑（苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑（苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑（苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑（OmeprazoleOmeprazole）其）其）其）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5 51010倍，化学稳定性好，为第一个上市质子倍，化学稳定性好，为第一个上市质子倍，化学稳定性好，为第一个上市质子倍，化学稳定性好，为第一个上市质子泵抑制剂。泵抑制剂。泵抑制剂。泵抑制剂。药物化学消化系统药物第33页1.奥美拉唑奥美拉唑(Omeprazole):(R,S)-5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基亚磺酰基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑苯并咪唑自1997年，销售额在世界抗溃疡药品市场中跃居首位药物化学消化系统药物第34页理化性质理化性质1.性状性状:o白色或类白色结晶白色或类白色结晶o易溶于易溶于DMF,溶于甲醇溶于甲醇,难溶于水难溶于水2.酸碱性酸碱性:o 具弱碱性、弱酸性具弱碱性、弱酸性(国外有钠盐供药用国外有钠盐供药用)3.稳定性稳定性:o 对光、强酸、对光、强酸、水溶液均不稳定水溶液均不稳定.o 低温避光保留低温避光保留药物化学消化系统药物第35页作用机制作用机制(前药前药)药物化学消化系统药物第36页合成SOCl2NaOCH3/MeOHm-Cl-C6H4-COOOH药物化学消化系统药物第37页体内代谢体内代谢oOmeprazole口服后在十二指肠吸收口服后在十二指肠吸收,可选择性聚集在胃壁细胞可选择性聚集在胃壁细胞o酸性环境中酸性环境中,在壁细胞中可存留在壁细胞中可存留24小时小时,作用持久作用持久.o极极低浓度也有药效低浓度也有药效.o体内代谢产物多体内代谢产物多:在肝脏代谢后在肝脏代谢后,产物经肾脏排泄产物经肾脏排泄sulfenamide药物化学消化系统药物第38页临床用途临床用途o用于十二指肠溃疡用于十二指肠溃疡o治愈率高治愈率高,速度快速度快,不良反应少不良反应少.o制剂制剂:肠溶衣胶囊肠溶衣胶囊药物化学消化系统药物第39页不良反应不良反应oOmeprazole因与因与H+/K+-ATP酶形成二酶形成二硫键硫键,为共价结合为共价结合,产生是不可逆抑制产生是不可逆抑制o称为不可逆质子泵抑制剂称为不可逆质子泵抑制剂o不过若长久抑制胃酸分泌不过若长久抑制胃酸分泌,后诱发胃窦反馈后诱发胃窦反馈机制机制,造成高胃泌素血症造成高胃泌素血症.长久处于这种状长久处于这种状态态,有可能在胃体中引发内分泌细胞增生有可能在胃体中引发内分泌细胞增生,形成胃癌形成胃癌(有动物试验报道有动物试验报道)o所以所以,在临床上不能长久连续服用在临床上不能长久连续服用.药物化学消化系统药物第40页2.兰索拉唑兰索拉唑(Lansorprazole):o吡啶环吡啶环4-位位:三氟乙基氧基三氟乙基氧基药物化学消化系统药物第41页药物化学消化系统药物第42页临床用途临床用途o抑制胃酸分泌作用强于抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole.o治疗效果类似治疗效果类似.o不良反应相同不良反应相同,不能长久连续服用不能长久连续服用.药物化学消化系统药物第43页奥美拉唑衍生物兰索拉唑（奥美拉唑衍生物兰索拉唑（奥美拉唑衍生物兰索拉唑（奥美拉唑衍生物兰索拉唑（LansoprazoleLansoprazole）和泮托拉唑）和泮托拉唑）和泮托拉唑）和泮托拉唑（PantoprazolePantoprazole）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉唑有相同抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更加好。唑有相同抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更加好。唑有相同抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更加好。唑有相同抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更加好。体外试验表明去除幽门螺旋杆菌能力提升体外试验表明去除幽门螺旋杆菌能力提升体外试验表明去除幽门螺旋杆菌能力提升体外试验表明去除幽门螺旋杆菌能力提升4 4倍，临床上能更倍，临床上能更倍，临床上能更倍，临床上能更加快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、加快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、加快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、加快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、稳定性和对壁细胞选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与细稳定性和对壁细胞选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与细稳定性和对壁细胞选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与细稳定性和对壁细胞选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与细胞色素胞色素胞色素胞色素P450P450相互作用少，配伍应用面广。相互作用少，配伍应用面广。相互作用少，配伍应用面广。相互作用少，配伍应用面广。药物化学消化系统药物第44页oo2-4-2-4-2-4-2-4-（3-3-3-3-甲氧基丙氧基）甲氧基丙氧基）甲氧基丙氧基）甲氧基丙氧基）-3-3-3-3-甲基甲基甲基甲基-2-2-2-2-吡啶基吡啶基吡啶基吡啶基 甲基甲基甲基甲基 亚硫酰基亚硫酰基亚硫酰基亚硫酰基-1-1-1-1H H H H-苯苯苯苯并咪唑钠并咪唑钠并咪唑钠并咪唑钠 oo2-4-2-4-2-4-2-4-（3-methoxypropoxy3-methoxypropoxy3-methoxypropoxy3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-ylmethyl-3-methylpyridin-2-ylmethyl-3-methylpyridin-2-ylmethyl-3-methylpyridin-2-ylmethyloosulfiny-1H-benzimidazole sodium saltsulfiny-1H-benzimidazole sodium saltsulfiny-1H-benzimidazole sodium saltsulfiny-1H-benzimidazole sodium salt 雷贝拉唑钠雷贝拉唑钠 rabeprazole sodium药物化学消化系统药物第45页雷贝拉唑钠代谢雷贝拉唑钠代谢雷贝拉唑钠代谢雷贝拉唑钠代谢药物化学消化系统药物第46页质子泵抑制剂构效关系质子泵抑制剂构效关系质子泵抑制剂构效关系质子泵抑制剂构效关系药物化学消化系统药物第47页三.其它:o枸橼酸铋钾枸橼酸铋钾o为组成不定含铋复合物为组成不定含铋复合物,含铋量为含铋量为35.0%38.5%药物化学消化系统药物第48页2.止吐药 Antiemtico正常呕吐是人本能正常呕吐是人本能o频繁而猛烈呕吐频繁而猛烈呕吐失水、电解质紊乱、酸碱失水、电解质紊乱、酸碱平衡失调、营养障碍平衡失调、营养障碍发生食管喷门粘膜裂发生食管喷门粘膜裂伤伤o对于一些疾病、妊娠、癌症病人放射治疗和对于一些疾病、妊娠、癌症病人放射治疗和药品治疗引发呕吐药品治疗引发呕吐,必需进行对症治疗必需进行对症治疗药物化学消化系统药物第49页依据受体选择性分类：依据受体选择性分类：依据受体选择性分类：依据受体选择性分类：1.1.1.1.多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂2.2.2.2.乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂3.3.3.3.组胺组胺组胺组胺H H H H1 1 1 1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂4.5-HT4.5-HT4.5-HT4.5-HT3 3 3 3受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂5.5.5.5.神经激肽（神经激肽（神经激肽（神经激肽（neurokinin1neurokinin1neurokinin1neurokinin1，NKNKNKNK1 1 1 1）受体拮抗剂。）受体拮抗剂。）受体拮抗剂。）受体拮抗剂。药物化学消化系统药物第50页一一.5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂o5-羟色胺羟色胺(5-HT)是一个神经递质是一个神经递质,也是一也是一个本身活性物质个本身活性物质,含有各种生理功效含有各种生理功效.o发觉发觉5-HT受体有各种亚型受体有各种亚型:5-HT1受体、受体、5-HT2受体、受体、5-HT3受体受体药物化学消化系统药物第51页发觉与开发发觉与开发化疗呕吐多巴胺受体D25-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂氧氯普胺氧氯普胺药物化学消化系统药物第52页药物化学消化系统药物第53页含有抗精神病作用曼尼希碱含有抗精神病作用曼尼希碱 咔唑酮曼尼希碱咔唑酮曼尼希碱昂丹司琼昂丹司琼 格拉司琼格拉司琼 帕洛司琼帕洛司琼ondansetro granisetron palonosetronondansetro granisetron palonosetron药物化学消化系统药物第54页 托烷司琼托烷司琼 阿洛司琼阿洛司琼 阿扎司琼阿扎司琼 tropisetron alosetron azasetron tropisetron alosetron azasetron昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼 ondansetron ondansetron ondansetron ondansetron化学名：化学名：化学名：化学名：2 2 2 2，3-3-3-3-二氢二氢二氢二氢-9-9-9-9-甲基甲基甲基甲基-3-3-3-3-（2-2-2-2-甲基咪唑甲基咪唑甲基咪唑甲基咪唑-1-1-1-1-基）基）基）基）甲基甲基甲基甲基-4-4-4-4（1 1 1 1H H H H）-咔唑酮咔唑酮咔唑酮咔唑酮9-methyl-3-（2-methylimidazol-1-yl）methyl-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one）药物化学消化系统药物第55页 昂丹司琼咔唑环上昂丹司琼咔唑环上3 3位碳含有手性，其位碳含有手性，其R R 构型活性较大，临床上使用外消构型活性较大，临床上使用外消旋体旋体。第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)昂丹司琼代谢：昂丹司琼代谢：口服后吸收快速，分布广泛，生物利用度为口服后吸收快速，分布广泛，生物利用度为60%60%，半衰，半衰期约为期约为3h3h。主要自肝脏代谢，。主要自肝脏代谢，50%50%以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯结合物，也有少许苯环羟基化和氮去甲基代谢物。为葡萄糖醛酸及硫酸酯结合物，也有少许苯环羟基化和氮去甲基代谢物。昂丹司琼合成昂丹司琼合成昂丹司琼合成昂丹司琼合成药物化学消化系统药物第56页临床用途临床用途oOndansetron是高效、高选择性是高效、高选择性5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂.1990年在法国和英国上市年在法国和英国上市.o癌症病人因化学治疗或放射治疗引发小肠和延髓癌症病人因化学治疗或放射治疗引发小肠和延髓5-HT释放释放,经过与经过与5-HT3受体结合受体结合,引发迷走神经兴奋引发迷走神经兴奋,造成造成呕吐反射呕吐反射o而而5-HT3受体拮抗剂则能够反抗此过程用于治疗癌症病受体拮抗剂则能够反抗此过程用于治疗癌症病人恶心呕吐症状人恶心呕吐症状,辅助癌症病人药品治疗辅助癌症病人药品治疗.o用于预防和治疗手术后恶心和呕吐用于预防和治疗手术后恶心和呕吐.o止吐剂量仅为甲氧氯普胺有效剂量止吐剂量仅为甲氧氯普胺有效剂量1%.o为锥体外系副作用为锥体外系副作用,毒副作用极小毒副作用极小.o对对5-HT1、5-HT2、肾上腺素、胆碱、组胺、神经激、肾上腺素、胆碱、组胺、神经激肽、肽、GABA等受体无拮抗作用等受体无拮抗作用.药物化学消化系统药物第57页5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体拮抗剂构效关系受体拮抗剂构效关系受体拮抗剂构效关系受体拮抗剂构效关系 药物化学消化系统药物第58页2.格拉司琼格拉司琼(Granisetron):o苯并吡唑环苯并吡唑环o甲酰胺甲酰胺o类似莨菪烷结构类似莨菪烷结构药物化学消化系统药物第59页临床用途临床用途o格拉司琼也是格拉司琼也是5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂.1991年年上市上市.o有效剂量小有效剂量小,半衰期较长半衰期较长,每日仅需注射一次每日仅需注射一次.o合成较困难合成较困难.药物化学消化系统药物第60页3.氯波必利氯波必利(Clebopride):o苯甲酰胺类苯甲酰胺类o5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂药物化学消化系统药物第61页二.其它止吐药:o抗乙酰胆碱受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药 (盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多)o抗组胺抗组胺H1受体止吐药受体止吐药 (马来酸硫乙拉嗪马来酸硫乙拉嗪)药物化学消化系统药物第62页二、二、NK1NK1受体拮抗剂（受体拮抗剂（NK1 receptor antagonistsNK1 receptor antagonists）神经激肽（神经激肽（神经激肽（神经激肽（ne