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第十四章第十四章 药品遗传学药品遗传学Chapter 14 Pharmacogenetics药物遗传学医学知识培训第1页特应性（特应性（idiosyncracy）：不一样个体对一些药品不一样个体对一些药品可能表现出不一样反应，有甚至出现严重不良副作可能表现出不一样反应，有甚至出现严重不良副作用，这种现象称为个体对药品特应性。用，这种现象称为个体对药品特应性。药药 物物 遗遗 传传 学学药物遗传学医学知识培训第2页环境：环境：摄入食物，服用其它药品等。摄入食物，服用其它药品等。遗传：遗传：1957年，年，Motulsky发觉药品特应性与遗传发觉药品特应性与遗传相关相关“个体对药品特应性归根结底是由基因引发个体对药品特应性归根结底是由基因引发”影响个体对药品特应性原因：影响个体对药品特应性原因：1959年，年，Vogel正式提出正式提出药品遗传学药品遗传学概念。概念。药药 物物 遗遗 传传 学学药物遗传学医学知识培训第3页v药品遗传学（药品遗传学（pharmacogeneticspharmacogenetics）:又称药理遗又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来边缘学传学，是药理学与遗传学相结合发展起来边缘学科。主要研究机体科。主要研究机体遗传原因遗传原因对对药品代谢药品代谢和和药品反药品反应应影响，尤其是遗传原因引发影响，尤其是遗传原因引发异常药品反应异常药品反应。药物遗传学医学知识培训第4页Contents第一节第一节 药品反应遗传基础药品反应遗传基础第二节第二节 环境因子反应遗传基础环境因子反应遗传基础第三节第三节 药品基因组学药品基因组学药物遗传学医学知识培训第5页药品代谢过程：药品代谢过程：药品代谢过程：药品代谢过程：药品药品 膜蛋白膜蛋白转运转运吸收吸收 与与血清蛋白血清蛋白结合运输结合运输分布分布 与靶细胞与靶细胞（受体）（受体）相互结合相互结合生物转化（降解、解毒生物转化（降解、解毒-）一系列一系列酶酶促反应促反应排泄排泄结构基因结构基因第一节第一节 药品反应遗传基础药品反应遗传基础药物遗传学医学知识培训第6页第一节第一节 药品反应遗传基础药品反应遗传基础一、药品代谢酶遗传多态性与药品代谢一、药品代谢酶遗传多态性与药品代谢（一）异烟肼代谢（一）异烟肼代谢（二）琥珀酰胆碱敏感性（二）琥珀酰胆碱敏感性二、药品受体遗传与药品效应二、药品受体遗传与药品效应（一）恶性高热（一）恶性高热三、三、葡萄糖葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症药物遗传学医学知识培训第7页Description of the contents一、药品代谢酶遗传多态性与药品代谢一、药品代谢酶遗传多态性与药品代谢遗传多态性（遗传多态性（genetic polymorphism）：）：正常正常群体中同一个基因位点上含有各种等位基因。群体中同一个基因位点上含有各种等位基因。参加药品代谢和药品效应相关蛋白普遍存在参加药品代谢和药品效应相关蛋白普遍存在遗传多态现象，由此造成药品和机体相互作用出遗传多态现象，由此造成药品和机体相互作用出现各种表型。现各种表型。药物遗传学医学知识培训第8页案例案例13-1v患者患者1 1：张某，男，：张某，男，2828岁。临床诊疗为岁。临床诊疗为双肺浸润型肺双肺浸润型肺结核进展期结核进展期。强化期用。强化期用异烟肼异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药每日给药；巩固期用异烟肼、；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量利福平，常规剂量间日给药间日给药。在规律治疗约。在规律治疗约3 3周后方周后方痰结核菌检验转为阴性痰结核菌检验转为阴性。治疗。治疗1 1月余后，出现右上腹月余后，出现右上腹不适、腹胀等不适、腹胀等肝功效损害肝功效损害表现。异烟肼血浆半衰期约表现。异烟肼血浆半衰期约为为7070分钟分钟。v患者患者2 2：李某，男，：李某，男，3131岁。临床诊疗亦为岁。临床诊疗亦为双肺浸润型双肺浸润型肺结核进展期肺结核进展期。治疗方案同上。治疗。治疗方案同上。治疗1 1周半后转阴周半后转阴。治疗近治疗近2 2个月时出现双下肢远端对称性分布深、浅感个月时出现双下肢远端对称性分布深、浅感觉减退等觉减退等多发性神经炎多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约为表现。异烟肼血浆半衰期约为200200分钟分钟。案例案例14-1（一）异烟肼代谢（一）异烟肼代谢药物遗传学医学知识培训第9页（一）异烟肼代谢（一）异烟肼代谢异烟肼异烟肼（isoniazid，INH）是异烟酸和肼化合物是异烟酸和肼化合物。由肾排出由肾排出由肾排出由肾排出药物遗传学医学知识培训第10页v 快快灭灭活活者者（rapid rapid inactivatorinactivator）：口口服服异异烟烟肼肼后后，药药品品可可被被较较快快灭灭活活，血血浆浆半半衰衰期期为为4545110110分钟。分钟。v 慢灭活者（慢灭活者（slow inactivatorslow inactivator）：）：口服异烟口服异烟肼后，药品灭活迟缓，可在血中维持较长时间肼后，药品灭活迟缓，可在血中维持较长时间高浓度水平，血浆半衰期为高浓度水平，血浆半衰期为2 24.54.5小时。小时。人群中不一样个体对异烟肼代谢速度不一样：人群中不一样个体对异烟肼代谢速度不一样：药物遗传学医学知识培训第11页NAT1NAT1：870bp870bp可读框，编码蛋白质分子量为可读框，编码蛋白质分子量为33kD33kD，负责一些芳，负责一些芳基胺药品基胺药品N N乙酰化；乙酰化；NAT2NAT2：870bp870bp可读框，编码蛋白质分子量为可读框，编码蛋白质分子量为31kD31kD，负责，负责异烟肼异烟肼等药品灭活，有等药品灭活，有多态性多态性。NAT2NAT2基因错义突变可使其基基因错义突变可使其基因产物因产物肝脏肝脏N N乙酰基转移酶不稳定活性降低。乙酰基转移酶不稳定活性降低。NATP:NATP:假基因假基因NAT基因簇基因簇 NN乙酰基转移酶乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,NAT）8p21.1 p23.1NAT1 NAT2 NATP 药物遗传学医学知识培训第12页野生型等位基因野生型等位基因（R）：NAT2*4 常见慢型常见慢型NAT2突变等位基因突变等位基因（r）：）：NN乙酰基转移酶乙酰基转移酶2 2（NAT2）快灭活者快灭活者：RR/RrRR/Rr（酶活性正常）（酶活性正常）慢灭活者：慢灭活者：rrrr（酶活性降低）（酶活性降低）药物遗传学医学知识培训第13页v快灭活者：快灭活者：因为其异烟肼血浆浓度较低，所以因为其异烟肼血浆浓度较低，所以痰菌消失慢，且易出现耐异烟肼菌株。痰菌消失慢，且易出现耐异烟肼菌株。v慢灭活者：慢灭活者：疗效好。疗效好。异烟肼乙酰化灭活快慢临床效应异烟肼乙酰化灭活快慢临床效应治疗效应治疗效应 药物遗传学医学知识培训第14页N N乙酰基转移酶乙酰基转移酶 快灭活者快灭活者肝炎肝炎异烟肼异烟肼乙酰化异烟肼乙酰化异烟肼肝脏中降解肝脏中降解异烟酸乙酰肼异烟酸乙酰肼肝内形成酰化剂肝内形成酰化剂造成造成肝组织坏死肝组织坏死异烟肼乙酰化灭活快慢临床效应异烟肼乙酰化灭活快慢临床效应不良反应不良反应 药物遗传学医学知识培训第15页 慢灭活者慢灭活者多发性神经炎多发性神经炎 异烟肼可与异烟肼可与VitBVitB6 6发生化学反应生成发生化学反应生成异烟腙异烟腙，造成，造成VitBVitB6 6失活，从而造成失活，从而造成维生素维生素B B6 6缺乏性神经损害缺乏性神经损害。异烟肼乙酰化灭活快慢临床效应异烟肼乙酰化灭活快慢临床效应不良反应不良反应 药物遗传学医学知识培训第16页v异烟肼乙酰化快慢发生率在世界不一样地域和种异烟肼乙酰化快慢发生率在世界不一样地域和种族存在较大差异。族存在较大差异。v慢代谢者：慢代谢者：v埃及人：埃及人：83%83%v白种人：白种人：49%49%68%68%v黄种人：黄种人：5%5%20%20%v爱斯基摩人：爱斯基摩人：5%5%药物遗传学医学知识培训第17页分类分类快灭活者快灭活者慢灭活者慢灭活者N N乙酰基转移酶乙酰基转移酶活性（基因型）活性（基因型）治疗效应治疗效应不良反应不良反应（机制）（机制）异烟肼代谢异烟肼代谢药物遗传学医学知识培训第18页案例案例13-2v患者王某，女，患者王某，女，3939岁，以岁，以“右附件区占位右附件区占位”入院。入院后入院。入院后在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用常在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用常规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱全麻诱导全麻诱导，气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌松。手术顺利。但术后松。手术顺利。但术后25min25min患者患者呼吸幅度仍小呼吸幅度仍小，意识未，意识未清醒。近清醒。近lhlh，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验(一一)，静脉注射新斯明，静脉注射新斯明1mg1mg，10min10min左右无好转。经过重新机械左右无好转。经过重新机械通气等处理，患者在通气等处理，患者在术后术后180min180min方逐步恢复肌力方逐步恢复肌力，能高抬，能高抬手臂，张口等，呼吸频率达手臂，张口等，呼吸频率达1717次次minmin。术后测得患者。术后测得患者丁丁酰胆碱酯酶活性酰胆碱酯酶活性0.27kU0.27kUL L(正常值正常值4.9kU4.9kUL L11.9kU11.9kUL)L)。v临床诊疗：患者为临床诊疗：患者为琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性。案例案例14-2（二）（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性药物遗传学医学知识培训第19页（二）（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性v琥珀酰胆碱（琥珀酰胆碱（succinylcholinesuccinylcholine）v是一个是一个肌肉松弛药肌肉松弛药，能在神经肌肉接头处阻断神，能在神经肌肉接头处阻断神经冲动传递到骨骼肌纤维，使肌张力下降，骨骼经冲动传递到骨骼肌纤维，使肌张力下降，骨骼肌松弛，便于进行外科手术。该药常作为麻醉辅肌松弛，便于进行外科手术。该药常作为麻醉辅助药，以维持全麻气管插管或手术中肌肉松驰。助药，以维持全麻气管插管或手术中肌肉松驰。v琥珀酰胆碱作用时间很短（琥珀酰胆碱作用时间很短（6090S起效，维持起效，维持10分钟分钟左右左右）。药物遗传学医学知识培训第20页丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶(BCHE)(BCHE)CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱 琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱 (有活性）有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱琥珀酰单胆碱 （活性很低）（活性很低）胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸琥珀酸(无活性无活性)（二）（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性v琥珀酰胆碱在静脉常规用药到达呼吸肌麻痹后，大多数人呼吸暂琥珀酰胆碱在静脉常规用药到达呼吸肌麻痹后，大多数人呼吸暂停仅连续停仅连续2 23 3分钟即恢复正常。但极少数人（约分钟即恢复正常。但极少数人（约1/1/）呼吸停顿时呼吸停顿时间能够连续间能够连续1 1小时或几小时，如不及时抢救可引发死亡小时或几小时，如不及时抢救可引发死亡，称为，称为琥珀琥珀酰胆碱敏感性酰胆碱敏感性。药物遗传学医学知识培训第21页丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶(BCHE)(BCHE)CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱 琥珀酰胆碱 (有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱 （活性很低）胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸(无活性)（二）（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性呼吸暂停延长呼吸暂停延长突变型突变型BCHEBCHE与其底物结协力比正常与其底物结协力比正常BCHEBCHE低，因低，因而水解琥珀酰胆碱效力差而水解琥珀酰胆碱效力差。药物遗传学医学知识培训第22页BCHEBCHE：3q26.1 3q26.23q26.1 3q26.2 BCHE基因突变类型很多，而且常有一个个体基因突变类型很多，而且常有一个个体该基因上多位点突变现象。该基因上多位点突变现象。最常见突变是最常见突变是BCHEBCHE基因第基因第2 2外显子第外显子第209209位位AGAG突变，使第突变，使第7070位天冬氨酸被甘氨酸取代，引发酶位天冬氨酸被甘氨酸取代，引发酶活性降低。活性降低。突变发生率含有些人种差异：约突变发生率含有些人种差异：约3%-4%3%-4%白人为该白人为该型突变杂合子，东方人和黑人比较少见。型突变杂合子，东方人和黑人比较少见。遗传方式遗传方式:常染色体隐性遗传（常染色体隐性遗传（AR）药物遗传学医学知识培训第23页案例案例14-3v患者陈某，女，患者陈某，女，3030岁，因岁，因“中期妊娠子宫破裂中期妊娠子宫破裂”急诊入院。急诊入院。采取气管插管静脉复合全麻下行全子宫切除术。以常规剂采取气管插管静脉复合全麻下行全子宫切除术。以常规剂量芬太尼、依靠咪酯、琥珀酰胆碱诱导量芬太尼、依靠咪酯、琥珀酰胆碱诱导麻醉麻醉，但气管插管，但气管插管较困难。插管后药品维持麻醉并开始手术。随即发觉患者较困难。插管后药品维持麻醉并开始手术。随即发觉患者心动过速，血压升高超出正常值。开腹腹肌较担心，至手心动过速，血压升高超出正常值。开腹腹肌较担心，至手术完成准备关腹时，患者腹肌已呈显著担心状态，关腹困术完成准备关腹时，患者腹肌已呈显著担心状态，关腹困难，所以给予琥珀酰胆碱等松驰骨骼肌。随即，患者难，所以给予琥珀酰胆碱等松驰骨骼肌。随即，患者心跳心跳升高至升高至170170190190次分，体温骤升至次分，体温骤升至42.3 42.3，全身皮肤显，全身皮肤显著红热，著红热，PCOPCO2 2 增高，呼吸深快，增高，呼吸深快，BP 180BP 180170170110110100mmHg100mmHg，并见全身骨骼肌强直，呈角弓反张状。，并见全身骨骼肌强直，呈角弓反张状。v临床诊疗：临床诊疗：恶性高热恶性高热。二、药品受体遗传变异与药品效应二、药品受体遗传变异与药品效应（一）恶性高热（一）恶性高热药物遗传学医学知识培训第24页（一）恶性高热（一）恶性高热v恶性高热（恶性高热（malignant hyperthermia,MH）：）：主主要是由使用全身性吸入麻醉剂（氟烷、乙醚、氧化亚氮要是由使用全身性吸入麻醉剂（氟烷、乙醚、氧化亚氮等）或肌肉松驰剂（琥珀酰胆碱等）所触发骨骼肌异常等）或肌肉松驰剂（琥珀酰胆碱等）所触发骨骼肌异常高代谢状态，是高代谢状态，是麻醉时发生一个并发症麻醉时发生一个并发症。v临床表现：全身肌肉痉挛、体温骤然升高（可达临床表现：全身肌肉痉挛、体温骤然升高（可达4242以以上）、心动过速、氧耗量急速增加、二氧化碳大量生成、上）、心动过速、氧耗量急速增加、二氧化碳大量生成、产生呼吸性和代谢性酸中毒、高钾血症、低钙血症等症产生呼吸性和代谢性酸中毒、高钾血症、低钙血症等症状状。药物遗传学医学知识培训第25页v恶性高热是最早发觉由恶性高热是最早发觉由受体缺点受体缺点引发药品反应异常性疾引发药品反应异常性疾病。病。v遗传方式：遗传方式：ADAD（不完全显性，具遗传异质性）（不完全显性，具遗传异质性）。v病因：病因：雷诺定（雷诺定（ryanodineryanodine）受体基因）受体基因（RYR1RYR1）突变。）突变。vRYR1RYR1基因产物是一个基因产物是一个CaCa2+2+释放通道蛋白释放通道蛋白ryanodineryanodine受受体，体，该受体功效是接收信号释放该受体功效是接收信号释放CaCa2+2+，同时也作为骨骼，同时也作为骨骼肌肌浆网和肌肌浆网和T T小管桥梁结构。小管桥梁结构。（一）恶性高热（一）恶性高热药物遗传学医学知识培训第26页vRYR1RYR1基因：基因：19q13.1-q13.219q13.1-q13.2 基因突变基因突变 Ca Ca2+2+释放通道蛋白（释放通道蛋白（ryanodineryanodine受体）失活受体）失活 Ca Ca2+2+过量释放过量释放 肌浆内肌浆内CaCa2+2+急剧增高急剧增高 肌肉收缩肌肉收缩（一）恶性高热（一）恶性高热常见突变：常见突变：Arg614CysArg614Cys、Gly2434ArgGly2434Arg和和Gly314ArgGly314Arg 药物遗传学医学知识培训第27页v恶性高热分布遍布全世界。国外报道恶性高热发病率：儿恶性高热分布遍布全世界。国外报道恶性高热发病率：儿童为童为l ll5000l5000，成人为，成人为1 15000050000，该病死亡率在，该病死亡率在2020世纪世纪6060年代高达年代高达90%90%，当前发达国家已下降至，当前发达国家已下降至5%5%10%10%。（一）恶性高热（一）恶性高热药物遗传学医学知识培训第28页（二）胰岛素抵抗（二）胰岛素抵抗v胰岛素：胰岛素：胰岛胰岛细胞合成份泌一个蛋白激素。细胞合成份泌一个蛋白激素。v胰岛素受体：胰岛素受体：为大分子跨膜糖蛋白，由为大分子跨膜糖蛋白，由和和两个亚单位两个亚单位各各2 2分子组成（分子组成（2 22 2）。当胰岛素和受体结合后，激活当胰岛素和受体结合后，激活酪氨酸激酶，开启细胞内信号转导过程产生胰岛素效应酪氨酸激酶，开启细胞内信号转导过程产生胰岛素效应（增强细胞对葡萄糖摄取利用等）。（增强细胞对葡萄糖摄取利用等）。v胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)：胰岛素作用靶胰岛素作用靶器官对胰岛素作用敏感性下降造成正常剂量胰岛素产生低器官对胰岛素作用敏感性下降造成正常剂量胰岛素产生低于正常生物学效应一个状态。于正常生物学效应一个状态。v原因：原因：胰岛素受体缺点胰岛素受体缺点药物遗传学医学知识培训第29页（二）胰岛素抵抗（二）胰岛素抵抗胰岛素受体基因：胰岛素受体基因：基因定位：基因定位：19p13.23，大于，大于120kb，含，含22个外显子。个外显子。1-11 1-11外显子：外显子：亚单位；亚单位；12-2212-22外显子：外显子：亚单位亚单位基因突变：基因突变：25种以上突变，大多为错义突变或无义突变。种以上突变，大多为错义突变或无义突变。效应：效应：受体合成障碍；受体合成障碍；受体转运障碍；受体转运障碍；胰岛素结合亲和力降低；胰岛素结合亲和力降低；酪氨酸激酶活性降低；酪氨酸激酶活性降低；加速受体降解加速受体降解。药物遗传学医学知识培训第30页 胰岛素抵抗是非胰岛素依赖性糖尿病主要发病原因。胰岛素抵抗是非胰岛素依赖性糖尿病主要发病原因。胰岛素受体突变患者，尤其是含有两种突变等位基因胰岛素受体突变患者，尤其是含有两种突变等位基因者，对胰岛素极度抵抗，经常需要天天数千个单位外源性者，对胰岛素极度抵抗，经常需要天天数千个单位外源性胰岛素，这是一个罕见极端胰岛素抵抗综合征。胰岛素，这是一个罕见极端胰岛素抵抗综合征。（二）胰岛素抵抗（二）胰岛素抵抗药物遗传学医学知识培训第31页v患儿陈某，男，患儿陈某，男，9 9岁，因发烧岁，因发烧4 4天，面色黄、解茶色尿天，面色黄、解茶色尿1 1天入天入院。入院前院。入院前4 4天患儿因发烧（天患儿因发烧（38.438.4）服用磺胺类药和解热服用磺胺类药和解热镇痛药镇痛药，服药后体温下降。，服药后体温下降。2 2天前患儿不明原因出现头晕、天前患儿不明原因出现头晕、乏力、面色苍白，乏力、面色苍白，1 1天前症状加重出现天前症状加重出现面黄、解茶色尿、阵面黄、解茶色尿、阵发性脐周痛发性脐周痛等症状，无呕吐和发烧症状。体格检验：普通等症状，无呕吐和发烧症状。体格检验：普通情况差，呈贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染，脐周轻压痛。辅情况差，呈贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染，脐周轻压痛。辅助检验：血常规：助检验：血常规：Hb70g/LHb70g/L；尿常规：尿胆原；尿常规：尿胆原+，尿胆红素，尿胆红素+；HeinzHeinz小体（小体（+），），G6PD/6PGDG6PD/6PGD定量比值定量比值0.430.43（正常值（正常值1.01.0），其父），其父G6PD/6PGDG6PD/6PGD定量比值为定量比值为1.701.70，其母，其母G6PD/6PGDG6PD/6PGD定量比值为定量比值为0.750.75。v临床诊疗：临床诊疗：G6PDG6PD缺乏症缺乏症，伯氨喹啉型药品性溶血性贫血。，伯氨喹啉型药品性溶血性贫血。案例案例14-4三、葡萄糖三、葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症(glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD)(glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD)药物遗传学医学知识培训第32页v葡萄糖葡萄糖6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PDG6PD）缺乏症属于酶缺点性遗传病，）缺乏症属于酶缺点性遗传病，以以溶血性贫血溶血性贫血为主要临床表现。为主要临床表现。v全世界约全世界约2 2亿人罹患此病。我国是本病高发区之一，呈南亿人罹患此病。我国是本病高发区之一，呈南高北低分布特点，患病率为高北低分布特点，患病率为0.2%0.2%44.8%44.8%。主要分布在长。主要分布在长江以南各省，以海南、广东、广西、云南、贵州、四川等江以南各省，以海南、广东、广西、云南、贵州、四川等省为高。省为高。三、葡萄糖三、葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症药物遗传学医学知识培训第33页v患者患者平时无症状平时无症状，但在食用蚕豆或服用伯氨喹啉等含有，但在食用蚕豆或服用伯氨喹啉等含有氧氧化性化性药品后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等药品后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血急性溶血临床临床表现，溶血含有表现，溶血含有自限性自限性，普通能恢复。，普通能恢复。严重严重急性溶血性贫急性溶血性贫血因红细胞破坏过多，如不及时处理，血因红细胞破坏过多，如不及时处理，可引发肝、肾、或可引发肝、肾、或心功效衰竭，甚至死亡心功效衰竭，甚至死亡。vG6PDG6PD缺乏症又是新生儿缺乏症又是新生儿病理性黄疸病理性黄疸主要原因。据中山医科主要原因。据中山医科大学一项统计表明，患大学一项统计表明，患G6PDG6PD缺乏症新生儿中，约缺乏症新生儿中，约50%50%患儿患儿会出现新生儿黄疸，其中约会出现新生儿黄疸，其中约12%12%可发展为可发展为核黄疸核黄疸，造成脑，造成脑部损害，引发智力低下。部损害，引发智力低下。三、葡萄糖三、葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症药物遗传学医学知识培训第34页 维持红细胞维持红细胞 稳定稳定发病机制发病机制药物遗传学医学知识培训第35页v1.1.氧化巯基氧化巯基v(1)(1)红红细细胞胞膜膜上上巯巯基基氧氧化化，红红细细胞胞膜脆性增加。膜脆性增加。v(2)Hb(2)Hb 内内部部巯巯基基，HbHb变变性性，形形成成HeinzHeinz小小体体，附附着着于于红红细细胞胞膜膜上上，红红细胞变形性降低。细胞变形性降低。v(3)Hb(3)Hb 链链表表面面半半胱胱氨氨酸酸巯巯基基氧氧化，化，Hb 4Hb 4条多肽链解聚。条多肽链解聚。v2.NADPH2.NADPH降降低低本本身身也也降降低低了了红红细细胞胞对对H2O2抵抗性。抵抗性。发病机制发病机制药物遗传学医学知识培训第36页v男性：男性：半合子呈显著酶缺乏。半合子呈显著酶缺乏。v女性：女性：杂合子酶活性变异范围大，靠近正常或显著缺乏。杂合子酶活性变异范围大，靠近正常或显著缺乏。正常正常 G6PDG6PD缺乏缺乏 或或X X染色体染色体随机失活随机失活女性杂合子女性杂合子酶活性约酶活性约70%70%女性杂合子女性杂合子酶活性约酶活性约30%30%酶活性酶活性202070%70%。XX染色体随机失活染色体随机失活 X X连锁不完全显性连锁不完全显性遗传方式遗传方式药物遗传学医学知识培训第37页vG6PDG6PD基因突变含有高度基因突变含有高度遗传异质性遗传异质性，至今已发觉，至今已发觉160160各种不一样突变，其中绝大多数为点突变。各种不一样突变，其中绝大多数为点突变。v中国人以中国人以G1388AG1388A和和G1376TG1376T最常见最常见。G6PD基因基因(Xq28)药物遗传学医学知识培训第38页治疗及预防治疗及预防v患者：患者：应防止进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用药品，应防止进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用药品，防治各种感染以预防或降低溶血发生。防治各种感染以预防或降低溶血发生。v预防：预防：v（1 1）母亲为纯合子患者，父亲正常。）母亲为纯合子患者，父亲正常。v（2 2）父亲为患者，母亲正常。）父亲为患者，母亲正常。v（3 3）母亲为杂合子，父亲正常。）母亲为杂合子，父亲正常。v 必定携带者，主张预防性用药；对于必定携带者，主张预防性用药；对于50%机会携带者，机会携带者，能够考虑预防性用药，最好经过产前诊疗明确。能够考虑预防性用药，最好经过产前诊疗明确。药物遗传学医学知识培训第39页部分可诱发引发部分可诱发引发G6PDG6PD缺乏者溶血药品缺乏者溶血药品药物遗传学医学知识培训第40页v生态遗传学（生态遗传学（ecogenetics）：）：是研究群体是研究群体中含有中含有不一样遗传基础不一样遗传基础个体对各种个体对各种环境因子环境因子特特殊殊反应方式反应方式和和适应特点适应特点遗传学分支学科。遗传学分支学科。第二节第二节 环境因子反应遗传基础环境因子反应遗传基础药物遗传学医学知识培训第41页人类对环境物质易感性遗传变异人类对环境物质易感性遗传变异药物遗传学医学知识培训第42页症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心率加紧症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心率加紧CH3CH2OH 乙醇CH3CHO 乙醛 ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH 乙酸 ALDH（乙醛脱氢酶）乙醇中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素一、乙醇中毒一、乙醇中毒药物遗传学医学知识培训第43页v基因基因ADH1、ADH2、ADH3定位于定位于4q22 v野生型野生型ADH2 1亚基亚基 经典经典ADH，如：，如：11、1、1等等v突变型突变型ADH2 2亚基亚基 非经典非经典ADH，如：，如：22、2、21、2等。等。v非经典非经典ADHADH（尤其是（尤其是2 22 2 ）经典经典ADHADHv ADH是二聚体，是二聚体，型型ADH参加乙醇代谢，由参加乙醇代谢，由、三种多肽亚基中任意三种多肽亚基中任意2个组合而成个组合而成乙醇脱氢酶（乙醇脱氢酶（ADH）基因基因含有含有多态性多态性药物遗传学医学知识培训第44页v白种人白种人 v经典经典ADH v产生乙醛较慢产生乙醛较慢v不易乙醇中毒不易乙醇中毒 v黄种人黄种人 v非经典非经典ADH v乙醛蓄积速度较快乙醛蓄积速度较快v易乙醇中毒易乙醇中毒 药物遗传学医学知识培训第45页ALDH同功酶同功酶ALDH1（基因定位基因定位9q21）ALDH2（基因定位基因定位12q24.2）乙醛主要代谢酶乙醛主要代谢酶白种人中白种人中几乎无几乎无ALDH2功效缺失者。功效缺失者。黄种人中黄种人中约约50%个体有个体有ALDH2缺失缺失。基因突变基因突变 无功效无功效ALDH2 乙醛脱氢酶（乙醛脱氢酶（ALDH）基因基因有遗传有遗传多态性多态性ALDH2活性活性 ALDH1活性活性药物遗传学医学知识培训第46页v非经典非经典ADHADH2 2（2 22 2）及）及ALDHALDH2 2 缺失者对乙醇缺失者对乙醇最敏感最敏感；v经典经典ADHADH2 2（1 11 1）及）及ALDHALDH2 2缺失者次之；缺失者次之；v经典经典ADHADH2 2（1 11 1）及）及ALDHALDH2 2者者最不敏感最不敏感。ALDH2ALDH2缺失较非经典缺失较非经典ADH2ADH2更易造成乙醇中毒症状。更易造成乙醇中毒症状。乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶（ALDH）乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶（ADH）一、乙醇中毒一、乙醇中毒一、乙醇中毒一、乙醇中毒药物遗传学医学知识培训第47页二、吸烟与肺癌二、吸烟与肺癌多环苯蒽多环苯蒽（致癌性（致癌性弱弱）7 7，88二羟基二羟基99，1010环氧芘环氧芘（高高致癌活性）致癌活性）芳烃羟化酶（芳烃羟化酶（AHH）促进肺癌发生促进肺癌发生中中低低 高高CYP1A1 高诱导活性高诱导活性可可增加增加肺癌肺癌发病相对危险度，与吸发病相对危险度，与吸烟有协同作用。烟有协同作用。可诱可诱导性导性药物遗传学医学知识培训第48页vCYP1A1基因定位于基因定位于15q22v含有含有遗传多态性遗传多态性。v已发觉已发觉CYP1A1有有4 4种点突变，不一样突变发生频率种点突变，不一样突变发生频率含有种族差异。含有种族差异。二、吸烟与肺癌二、吸烟与肺癌m1m1突变（突变（T6235CT6235C）使使CYP1A1CYP1A1可诱导性增高；可诱导性增高；m2m2突变（突变（A4889GA4889G）使使CYP1A1CYP1A1非诱导酶活性增强。非诱导酶活性增强。药物遗传学医学知识培训第49页三、三、1 1-抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症v1-抗胰蛋白酶（抗胰蛋白酶（1-antitrypsin,1-AT）是一个主要存在于血是一个主要存在于血浆中浆中蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂，能，能抑制抑制以嗜中性粒细胞以嗜中性粒细胞弹性蛋白酶弹性蛋白酶为主为主蛋白水解酶蛋白水解酶活性活性。v1-抗胰蛋白酶缺乏症（抗胰蛋白酶缺乏症（1-antitrypsin deficiency,1-AT缺乏缺乏症）症）是因为是因为1 1-AT-AT遗传性缺乏所引发疾病，属常染色体隐性遗传性缺乏所引发疾病，属常染色体隐性遗传病。它与遗传病。它与肺气肿肺气肿和和慢性阻塞性肺病（慢性阻塞性肺病（COPDCOPD）亲密相关。亲密相关。药物遗传学医学知识培训第50页1-AT基因（基因（PI）：14q32.1 v正常等位基因：正常等位基因：M1、M2、M3v常见基因突变型：常见基因突变型：S型（型（A264T）、）、Z型（型（G342A）1-AT酶活性酶活性vMM型型：酶活性为：酶活性为100%，正常，正常vSS型：酶活性为型：酶活性为60%，发生肺气肿和，发生肺气肿和COPD危险性不大危险性不大 vZZ型：酶活性为型：酶活性为10%15%，易患肺气肿和，易患肺气肿和COPD。吸烟等诱因吸烟等诱因弹性蛋白酶释放弹性蛋白酶释放分解肺泡壁弹性纤维分解肺泡壁弹性纤维肺气肿和肺气肿和COPD1-AT活性降低活性降低 抑制降低抑制降低1-AT抑制抑制药物遗传学医学知识培训第51页第三节第三节 药品基因组学药品基因组学 药品基因组学药品基因组学(pharmacogenomics)是是利用利用人类基因组学人类基因组学研究方法和技术，以提升研究方法和技术，以提升药品效药品效应应及及安全性安全性为目标，研究不一样人群（个体）为目标，研究不一样人群（个体）基因基因组遗传学差异组遗传学差异及其对及其对药品反应药品反应影响，以促进影响，以促进新药开新药开发发和临床和临床个体化用药个体化用药科学。科学。药物遗传学医学知识培训第52页1 1、药品基因组学是基于药品反应、药品基因组学是基于药品反应遗传多态性遗传多态性提出提出,遗传多态性是药品基因组学基础。遗传多态性是药品基因组学基础。2 2、药品基因组学研究、药品基因组学研究遗传原因对药品效应影响遗传原因对药品效应影响，确，确定定药品作用靶点药品作用靶点，研究从表型到基因型药品反应，研究从表型到基因型药品反应个体多样性。个体多样性。3 3、药品基因组学经过特定药品具敏感性或抵抗性患、药品基因组学经过特定药品具敏感性或抵抗性患病人群病人群SNPSNP差异检测，指导临床开出差异检测，指导临床开出适合每个个体适合每个个体“基因处方基因处方”，真正到达，真正到达“用药个体化用药个体化”目标。目标。药物遗传学医学知识培训第53页v掌握：掌握：v药品反应遗传基础：异烟肼代谢类型及临床意药品反应遗传基础：异烟肼代谢类型及临床意义；琥珀酰胆碱敏感性发生机理及遗传基础；义；琥珀酰胆碱敏感性发生机理及遗传基础；G6PDG6PD缺乏症发生机理及遗传机制；缺乏症发生机理及遗传机制；恶性高热遗恶性高热遗传机制。传机制。v熟悉：熟悉：v环境因子反应遗传基础：乙醇中毒、吸烟与肺环境因子反应遗传基础：乙醇中毒、吸烟与肺癌、癌、1 1-AT-AT缺乏症遗传机制；药品基因组学概缺乏症遗传机制；药品基因组学概念。念。小小 结结 药物遗传学医学知识培训第54页vAN-乙酰基转移酶乙酰基转移酶vB芳烃羟化酶（芳烃羟化酶（AHH)vC丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶vD细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶vE葡萄糖葡萄糖6磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶v1吸烟致肺癌包括酶是（吸烟致肺癌包括酶是（）v2异烟肼在体内主要经过（异烟肼在体内主要经过（）代谢失活）代谢失活v3琥珀酰胆碱敏感性是因为（琥珀酰胆碱敏感性是因为（）活性缺乏造成）活性缺乏造成v4“蚕豆病蚕豆病”是因为缺乏（是因为缺乏（）所致）所致药物遗传学医学知识培训第55页v1异烟肼快灭活者长久服用异烟肼易造成（异烟肼快灭活者长久服用异烟肼易造成（）vA多发性神经炎多发性神经炎vB肺炎肺炎vC心肌炎心肌炎vD脑膜炎脑膜炎vE肝炎肝炎药物遗传学医学知识培训第56页v2为防止长久服用异烟肼造成多发性神经炎，在为防止长久服用异烟肼造成多发性神经炎，在服用异烟肼同时应加服（服用异烟肼同时应加服（）vAVitAvBVitB1vCVitB6vDVitCvEVitE药物遗传学医学知识培训第57页v3G6PD缺乏时，以下哪种物质改变是不正确缺乏时，以下哪种物质改变是不正确（）vANADPvBNADPHvCGSHvDH2O2vEGSSG 药物遗传学医学知识培训第58页v4可直接消除或减轻可直接消除或减轻H202对血红蛋白氧化作用对血红蛋白氧化作用物质是（物质是（）vAGSHvBGSSGvCG6PDvDNADPvENADPH 药物遗传学医学知识培训第59页v5以下哪种类型个体最耐受酒精（以下哪种类型个体最耐受酒精（）vA经典经典ADH及及ALDH2缺失者缺失者vB经典经典ADH及及ALDH2者者vC非经典非经典ADH及及ALDH2缺失者缺失者vD非经典非经典ADH及及ALDH2者者vE经典经典ADH及及ALDH1者者药物遗传学医学知识培训第60页v6因为受体缺点引发药品反应异常性疾病是（因为受体缺点引发药品反应异常性疾病是（）vA慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病vB琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性vCG6PD缺乏症缺乏症vD恶性高热恶性高热vE1 1-AT-AT缺乏症缺乏症药物遗传学医学知识培训第61页v71-抗胰蛋白酶缺乏与以下哪种疾病发生亲密抗胰蛋白酶缺乏与以下哪种疾病发生亲密相关（相关（）vA慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病vB肺癌肺癌vC肝炎肝炎vD琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性vE恶性高热恶性高热药物遗传学医学知识培训第62页v8、恶性高热产生原因是（、恶性高热产生原因是（）vA.N-乙酰基转移酶缺乏乙酰基转移酶缺乏vB芳烃羟化酶诱导性高芳烃羟化酶诱导性高vC丁酰胆碱酯酶缺乏丁酰胆碱酯酶缺乏vD雷诺定受体缺点雷诺定受体缺点vE葡萄糖葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏磷酸脱氢酶缺乏药物遗传学医学知识培训第63页v1、什么是药品遗传学？研究药品代谢和反应、什么是药品遗传学？研究药品代谢和反应遗传基础意义？什么是药品基因组学？遗传基础意义？什么是药品基因组学？v2、从生化遗传学角度举例说明遗传原因（基、从生化遗传学角度举例说明遗传原因（基因）怎样控制药品代谢？因）怎样控制药品代谢？v3、从基因水平说明为何同一环境原因对不一、从基因水平说明为何同一环境原因对不一样个体会有不一样效应？样个体会有不一样效应？复习思索题复习思索题 药物遗传学医学知识培训第64页药物遗传学医学知识培训第65页v白种人白种人 v经典经典ADH v无无ALDH2功效缺失功效缺失 v产生乙醛较慢产生乙醛较慢v不易乙醇中毒不易乙醇中毒 v黄种人黄种人 v非经典非经典ADH v ALDH2缺失缺失v乙醛蓄积速度较快乙醛蓄积速度较快v易乙醇中毒易乙醇中毒 黄