药物设计学专题知识讲座专家讲座.pptx

药品设计学第二节第二节 分子药分子药理学基础理学基础药物设计学专题知识讲座第1页知识关键点v掌握掌握药品结构分类，取代基改变与生物活性药品结构分类，取代基改变与生物活性关系。关系。v掌握掌握药品与受体之间互补性与药品设计关系药品与受体之间互补性与药品设计关系v熟悉信号转导过程及相关内容熟悉信号转导过程及相关内容药物设计学专题知识讲座第2页摘摘 要要v信号转导与疾病机理研究信号转导与疾病机理研究v药品与受体作用化学本质药品与受体作用化学本质 药品与受体之间相互作用力药品与受体之间相互作用力 药品与受体相互作用动力学模型药品与受体相互作用动力学模型v药品生物活性与化学结构关系药品生物活性与化学结构关系 药品结构分类药品结构分类 取代基改变和生物活性关系取代基改变和生物活性关系 药品与受体（立体）互补性药品与受体（立体）互补性药物设计学专题知识讲座第3页信号转导信号转导 信号转导路径有两个层次，第一是将外部信号转换成内部信号路径，即信号转导路径。第二层次含义是外部信号转换成内部信号后从哪个路径引发应答。受体信号转导分信号转导分子子 药物设计学专题知识讲座第4页信号转导分子分类v生物大分子结构信号 蛋白质、多糖、核酸v物理信号 光、电、磁v化学信号 第一信使-内源活性物质 第二信使药物设计学专题知识讲座第5页药物设计学专题知识讲座第6页电刺激电刺激药物设计学专题知识讲座第7页内源活性物质 内源性活性物质，作为细胞间信号转导第一信使，是内源性活性物质，作为细胞间信号转导第一信使，是药品调控设计靶向药品调控设计靶向部分部分。它包含神经系统内源性物质，内分泌系统内源性物质和局部激素等。它包含神经系统内源性物质，内分泌系统内源性物质和局部激素等。从化学角度看，内源性活性物质能够分为从化学角度看，内源性活性物质能够分为含氮类和甾体类。含氮类和甾体类。含氮类内源含氮类内源性调整物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。性调整物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。以下介绍近年来研究较为深入几个内源性物质：以下介绍近年来研究较为深入几个内源性物质：（1）生物活性多肽生物活性多肽：有特殊空间构象，与靶器官上受体分子有专一识别过：有特殊空间构象，与靶器官上受体分子有专一识别过程。程。如如 新房利钠肽（新房利钠肽（ANP）（2）核苷及核酸核苷及核酸：当前抗病毒药品中，二分之一以上是核苷类化合物，如：当前抗病毒药品中，二分之一以上是核苷类化合物，如齐多夫定。抗肿瘤药品中一部分也是核苷类药品。齐多夫定。抗肿瘤药品中一部分也是核苷类药品。（3）甾体类内源性物质甾体类内源性物质：普通称为胞浆受体。包含：雌激素、雄激素等。：普通称为胞浆受体。包含：雌激素、雄激素等。（4）内源性调整因子内源性调整因子：包含生长因子（肝细胞生长因子类、表皮生长因子：包含生长因子（肝细胞生长因子类、表皮生长因子类）、细胞因子（肺表面活性物质、白细胞介素）等类）、细胞因子（肺表面活性物质、白细胞介素）等。药物设计学专题知识讲座第8页FK-888药物设计学专题知识讲座第9页倍它米松倍它米松 醋酸甲基泼尼松龙醋酸甲基泼尼松龙药物设计学专题知识讲座第10页第二信使产生及作用cAMP cGMP Ca2+IP3 NO药物设计学专题知识讲座第11页药物设计学专题知识讲座第12页受 体 受体结构受体结构 含有弹性含有弹性三级或四级结构三级或四级结构内内嵌蛋白质。具备以下特征：嵌蛋白质。具备以下特征：a.三维实体可塑性，能与激三维实体可塑性，能与激动剂（拮抗剂）发生快速和动剂（拮抗剂）发生快速和可逆结合。可逆结合。b.三维结构含有三维结构含有特异性，但非绝对。特异性，但非绝对。药物设计学专题知识讲座第13页 受体分类受体分类 质膜受体质膜受体 通道性受体通道性受体 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体 GABA受体受体 G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 肾上腺素受体肾上腺素受体 阿片受体阿片受体 催化性受体催化性受体 蛋白激酶蛋白激酶 尿甘酸环化酶尿甘酸环化酶 胞内受体胞内受体 也可分为也可分为 神经递质受体神经递质受体 激素受体激素受体 药品受体药品受体 免疫受体免疫受体药物设计学专题知识讲座第14页乙酰胆乙酰胆碱受体碱受体药物设计学专题知识讲座第15页受受 体体 特特 点点v有限结协力有限结协力v适度亲和力适度亲和力v配基专一性配基专一性v靶组织专一性靶组织专一性v亲和力与生物活性相关亲和力与生物活性相关v需有内源性配基需有内源性配基药物设计学专题知识讲座第16页受受 体体 功功 能能 药品受体放大器系统效应器系统产生效应1.识别并结合配基、识别并结合配基、药品等药品等2.信号转导信号转导3.间接产生对应间接产生对应生理效应生理效应药物设计学专题知识讲座第17页 从细胞表面受体接收外部信号到最终作出综合性应答从细胞表面受体接收外部信号到最终作出综合性应答,不但是一不但是一个信号转导过程个信号转导过程,更主要是将信号进行逐步放大过程。更主要是将信号进行逐步放大过程。药物设计学专题知识讲座第18页药品与受体之间相互作用力药品与受体之间相互作用力 +药品 受体 药品-受体复合物 活性 经过识别，二者之间以经过识别，二者之间以共价键共价键或者或者非键作用非键作用生成对应生成对应不不太稳定太稳定中间复合物（中间复合物（DR），继而深入产生对应生物活性。），继而深入产生对应生物活性。DRDRE药物设计学专题知识讲座第19页共价键共价键v作用力最强，难以形成，作用力最强，难以形成，一旦形成也不易断裂，一旦形成也不易断裂，药品产生持久或不可逆药品产生持久或不可逆效应效应v主要共价结合方式：烷主要共价结合方式：烷基化作用、酰基化作用、基化作用、酰基化作用、磷酰化作用磷酰化作用 一些化学物质（药品、一些化学物质（药品、毒等）能够与生物大分子毒等）能够与生物大分子（受体蛋白或酸）不可逆地（受体蛋白或酸）不可逆地组成共价键，对酶来讲是不组成共价键，对酶来讲是不可逆抑制作用。可逆抑制作用。如：有机磷如：有机磷杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂等都属于这类。含有烷化剂等都属于这类。含有高张力三元环或四元环内酯高张力三元环或四元环内酯或内酰胺类也含有类似作用。或内酰胺类也含有类似作用。这种作用经常形成长久药理这种作用经常形成长久药理作用剂毒理效应，如抗癌药、作用剂毒理效应，如抗癌药、抗寄生虫药、化疗药、抗生抗寄生虫药、化疗药、抗生素、杀虫剂等。素、杀虫剂等。药物设计学专题知识讲座第20页药品主要共价结合方式药品主要共价结合方式方式方式作用基团作用基团v药品示例烷基化烷基化N-氯乙基氯乙基正碳离子正碳离子氮丙啶基氮丙啶基双氧乙基双氧乙基v氮芥药品 环磷酰胺v甲磺酸乙酯v氮丙啶苯醌vT-2毒素酰基化酰基化B-内酰胺基内酰胺基氨甲酰基氨甲酰基邻二甲酸酐基邻二甲酸酐基青霉素青霉素 头孢霉素头孢霉素毒扁豆碱毒扁豆碱斑蝥素斑蝥素磷酰化磷酰化磷酰基磷酰基氟磷酸异丙酯氟磷酸异丙酯药物设计学专题知识讲座第21页非键相互作用非键相互作用v连续时间短，利于中连续时间短，利于中枢神经系统药品作用枢神经系统药品作用v不需要较高能垒不需要较高能垒 1.静电作用静电作用 a.离子键离子键 b.离子离子-偶极及偶极及 偶极偶极-偶极相互作用偶极相互作用 c.诱导作用诱导作用 d.氢键氢键2.立体相互作用立体相互作用3.疏水作用疏水作用药物设计学专题知识讲座第22页a.a.离子键离子键：普通酸性药品普通酸性药品pKapKa越小，在生理越小，在生理pHpH条件下电离生成阴离条件下电离生成阴离子离子化程度越高。含氨基碱性药品子离子化程度越高。含氨基碱性药品pKbpKb越大，在生理条件越大，在生理条件下越易离解为阳离子。下越易离解为阳离子。b.b.离子离子-偶极及偶极偶极及偶极-偶极相互作用偶极相互作用：离子离子-偶极相互作用普通比离子键小多，且多属于近程偶极相互作用普通比离子键小多，且多属于近程力，键能大小随二者之间距离增加而快速降低。另外因为偶力，键能大小随二者之间距离增加而快速降低。另外因为偶极矩是向量，电荷与偶极取向会加强或减弱药品极矩是向量，电荷与偶极取向会加强或减弱药品-受体结合，受体结合，影响药品影响药品-受体作用强度。偶极受体作用强度。偶极-偶极相互作用大小取决于偶偶极相互作用大小取决于偶极大小、他们之间距离和相互位置。极大小、他们之间距离和相互位置。c.c.诱导作用诱导作用：诱导作用多为吸引作用，强度与两个分子间距离相关。诱导作用多为吸引作用，强度与两个分子间距离相关。d.d.氢键氢键：是由两个负电性原子对氢原子静电引力学说形成，是是由两个负电性原子对氢原子静电引力学说形成，是一个特殊形式偶极一个特殊形式偶极-偶极键。氢键键能比共价键弱，比范德偶极键。氢键键能比共价键弱，比范德华力强。氢键也可视为静电作用，但氢键含有方向优先性。华力强。氢键也可视为静电作用，但氢键含有方向优先性。药物设计学专题知识讲座第23页药品与受体相互作用动力学模型v占领学说占领学说v诱导契合学说诱导契合学说v占领活化学说占领活化学说药物设计学专题知识讲座第24页占领学说 认为药品认为药品作用强度作用强度与受体被药品分子占据数目与受体被药品分子占据数目成正成正比，比，受体分子被占据越多，药理作用强度越大。深入发受体分子被占据越多，药理作用强度越大。深入发展为展为亲和力与内在活性学说亲和力与内在活性学说，认为受体药品相互作用分，认为受体药品相互作用分两步进行：首先药品与受体结合生成复合物，药品复合两步进行：首先药品与受体结合生成复合物，药品复合物引发受体产生内在活性。物引发受体产生内在活性。亲和力和内在活性都大药品为激动剂，亲和力大而无亲和力和内在活性都大药品为激动剂，亲和力大而无内在活力者为拮抗剂。激动剂与受体结合并引发受体构内在活力者为拮抗剂。激动剂与受体结合并引发受体构象改变，产生生理效象改变，产生生理效 应，而拮抗剂不产生构象改变，应，而拮抗剂不产生构象改变，不产生生理效应。不产生生理效应。所以经过适当结构修饰就可将一些作所以经过适当结构修饰就可将一些作为激动剂内源性活性物质改变成拮抗剂。为激动剂内源性活性物质改变成拮抗剂。药物设计学专题知识讲座第25页占领活化学说占领活化学说 该学说认为对同一受体，激该学说认为对同一受体，激动剂与抑制剂区分为同一分动剂与抑制剂区分为同一分子中两个不一样作用点。未子中两个不一样作用点。未被药品占领受体有两种状态：被药品占领受体有两种状态：非活化态非活化态R和活化态和活化态R*，二，二者之间存在者之间存在动态平衡动态平衡。激动剂激动剂 R*激动剂激动剂-R*拮抗剂拮抗剂 R 拮抗剂拮抗剂-R药物设计学专题知识讲座第26页诱导契合学说诱导契合学说v是依据底物与酶相互作用时，酶构象受底物影响是依据底物与酶相互作用时，酶构象受底物影响（诱导）二发生改变而提出该理论同时也适合用于（诱导）二发生改变而提出该理论同时也适合用于一样是蛋白质受体作用，与酶类似，受体作用部位一样是蛋白质受体作用，与酶类似，受体作用部位蛋白质弹性三维实体含有较大可塑性，当蛋白质弹性三维实体含有较大可塑性，当特定三维特定三维空间结构空间结构药品与受体相互接触时，因为分子间各种药品与受体相互接触时，因为分子间各种作用力相互影响，诱导作用力相互影响，诱导受体受体作用部位构象发生一些作用部位构象发生一些更适应与药品相契合更适应与药品相契合可逆性改变可逆性改变，同时，同时药品药品本身也本身也受受体构象诱作用下受受体构象诱作用下发生一些改变发生一些改变，最终造成二者，最终造成二者契合，形成药品契合，形成药品-受体复合物，引发整个受体分子构受体复合物，引发整个受体分子构象改变，从而产生药理效应象改变，从而产生药理效应药物设计学专题知识讲座第27页诱导契合学说诱导契合学说药品药品受体受体活性位点活性位点活性产生活性产生结构有所改变结构有所改变中间过渡态中间过渡态药物设计学专题知识讲座第28页药品结构分类药品结构分类v药效基团药效基团 能被受体所识别、与受体受点所识别起关键作能被受体所识别、与受体受点所识别起关键作用药品分子分子片段及三维位置排布，当他们与受体受点结用药品分子分子片段及三维位置排布，当他们与受体受点结合后，会产生特定生理活性合后，会产生特定生理活性。常见包含杂原子（。常见包含杂原子（O、N、X等），极性官能团（等），极性官能团（-OH、-NH2、-COOH等），芳香环等。等），芳香环等。v药动基团药动基团 参加体内药品吸收、分布、代谢和排泄过程。参加体内药品吸收、分布、代谢和排泄过程。如氨基酸、磷酸基、糖基等。改变药动基团能够改变药品在如氨基酸、磷酸基、糖基等。改变药动基团能够改变药品在体内转运机理，或使作用定位化，使药效基团更加快地专一体内转运机理，或使作用定位化，使药效基团更加快地专一性地与靶点结合产生药效，降低毒性。性地与靶点结合产生药效，降低毒性。v毒性基团毒性基团 产生生物活性为毒性效应。它普通含有亲电性，产生生物活性为毒性效应。它普通含有亲电性，在体内与核酸、蛋白质等亲核基团作用，使其造成不可逆损在体内与核酸、蛋白质等亲核基团作用，使其造成不可逆损伤，表现为毒性、致癌性、致突变性伤，表现为毒性、致癌性、致突变性 药物设计学专题知识讲座第29页苯丙氨酸氮芥苯丙氨酸氮芥 CL N NH2 CL HO O药效基团药效基团B-氯乙氨基氯乙氨基该基团在生理条件下易水解并环化该基团在生理条件下易水解并环化生成高度活泼生成高度活泼亚乙基亚胺离子亚乙基亚胺离子，它极，它极易与肿瘤细胞成份中亲核中心易与肿瘤细胞成份中亲核中心发生烷发生烷基化反基化反应阻止肿瘤细胞分裂应阻止肿瘤细胞分裂药物设计学专题知识讲座第30页磷霉素磷霉素 O OH H3C P O OH药效基团药效基团药动基团药动基团-磷酸基磷酸基 磷酸基有利于药品分子向细胞内转移。另外，引入糖基可增加水溶性，提升选择性，如雷莫司汀。引入氨基酸可增加靶向性，如苯丙氨酸氮芥。药物设计学专题知识讲座第31页含有致突变或致癌作用毒性基团含有致突变或致癌作用毒性基团基团类型基团类型 例例 证证磺酸酯类等磺酸酯类等磺酰烷基磺酰烷基 醛基醛基环状环状环氧基环氧基 乙烯亚胺乙烯亚胺 氯氨基（环状）氯氨基（环状）含氮基团含氮基团亚硝胺基亚硝胺基 乌拉坦乌拉坦 氮醇基氮醇基 烷基肼烷基肼芳香基团芳香基团芳香偶氮物芳香偶氮物 硝基苯硝基苯 芳香氨基芳香氨基 芳香氮芳香氮氧氧氯代基团氯代基团氯代烷烃氯代烷烃 氯代烯烃氯代烯烃 氯氨基氯氨基 氮芥基氮芥基药物设计学专题知识讲座第32页取代基改变与生物活性关系取代基改变与生物活性关系基团基团优点优点缺点缺点说明说明 烷烷 基基1.改变溶解度，减小离解度改变溶解度，减小离解度 2.改改变作用强度变作用强度 3.保护相关基团保护相关基团v为给电子疏水性基团，使分子脂溶性 分子体积 。甲基最主要。卤卤 素素1.疏水效应疏水效应 2.立体效应立体效应 3.电子效电子效应应 4.保护作用保护作用氮芥基、氯氨基、氯代氮芥基、氯氨基、氯代烯烃等氯代基团有致癌烯烃等氯代基团有致癌或致突变作用或致突变作用氯原子、氟原子经常被氯原子、氟原子经常被应用应用 酸性基团酸性基团成盐后水溶性增加成盐后水溶性增加v可能引发活性丧失磺酸基、磷酸基、羧酸磺酸基、磷酸基、羧酸基、四氮唑等基、四氮唑等 碱性基团碱性基团成盐后溶解度增加成盐后溶解度增加引入氨基，可增加毒性引入氨基，可增加毒性（伯氨（伯氨仲氨仲氨叔氨）叔氨）胺、脒、胍、含氮杂环胺、脒、胍、含氮杂环等等 硝硝 基基水溶性水溶性 ，脂溶性，脂溶性 ，pKa 延长延长作用时间作用时间溶解度溶解度 （可引入助溶（可引入助溶基团）基团）毒性毒性v含有亲寄生生物特征，是许多化疗药品必需基团羟基和巯基羟基和巯基-OH水溶性水溶性 ，改变作用靶点，改变作用靶点，活性活性 ，与受体形成氢键。，与受体形成氢键。-SH脂溶性脂溶性醚基和巯醚基醚基和巯醚基极性极性v-C-S-C-可形成极性较大亚砜和砜，利于同受体结合药物设计学专题知识讲座第33页甲基引入对化合物离解度和溶解度影响甲基引入对化合物离解度和溶解度影响 R*O O N S NH N RH2N 药品药品 R*R pKa 离解度离解度/%溶解度溶解度/%磺胺嘧啶磺胺嘧啶 H H 6.5 3.9 0.5磺胺甲嘧啶磺胺甲嘧啶 CH3 H 7.1 1.4 1.3磺胺二甲嘧啶磺胺二甲嘧啶 CH3 CH3 7.4 0.7 2.4烷基中甲基最特殊，普通分子中烷基中甲基最特殊，普通分子中引入甲基增加脂溶性。然而有些引入甲基增加脂溶性。然而有些时候，分子中引入甲基，可改变时候，分子中引入甲基，可改变疏水性，最终造成水溶性增加。疏水性，最终造成水溶性增加。异丙基、环丙基电性对活性影异丙基、环丙基电性对活性影响较小，苯环上引入叔丁基，由响较小，苯环上引入叔丁基，由于疏水性增加改变了吸收性质。于疏水性增加改变了吸收性质。药物设计学专题知识讲座第34页2，6-二甲基苯胺酰胺类似物二甲基苯胺酰胺类似物局部麻醉作用连续时间局部麻醉作用连续时间 CH3 O NH N CH3 R R H CH3 C2H5 n-C3H7 n-C4H9麻醉连续时间麻醉连续时间/min 11 23 34 49 93甲基化对组胺药理作用影响甲基化对组胺药理作用影响很大，很大，2-甲基组胺对甲基组胺对H1受体受体作用是组胺作用是组胺17%，对，对H2几乎几乎没有作用，没有作用，4-甲基对甲基对H1受体受体作用是组胺作用是组胺0.2%，对，对H2受体受体作用为组胺作用为组胺50%，不一样位，不一样位置甲基取代，可改变其选择置甲基取代，可改变其选择性。性。药物设计学专题知识讲座第35页 可乐定可乐定 可乐定类似物可乐定类似物ED50=0.01mg/kg ED5=3.00mg/kg在药品中经常被引进氯原子，引入氯原子可增加分子脂溶在药品中经常被引进氯原子，引入氯原子可增加分子脂溶性、吸电子性、代谢妨碍作用以及位阻效应，所以在芳香环中氯性、吸电子性、代谢妨碍作用以及位阻效应，所以在芳香环中氯原子引进位置对于活性影响很大。原子引进位置对于活性影响很大。ClCl药物设计学专题知识讲座第36页5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟原子电负性最大，体积却与氟原子电负性最大，体积却与氢原子大小相近，和碳原子形氢原子大小相近，和碳原子形成成C-F键很稳定，所以在药键很稳定，所以在药物结构改造中经常被使用。物结构改造中经常被使用。药物设计学专题知识讲座第37页药品与受体互补性 分子识别是由两个分子多个对应原子或分子识别是由两个分子多个对应原子或基团在空间和性质上高度特异性契合和适配，基团在空间和性质上高度特异性契合和适配，这种这种特异性本质就是双方互补性特异性本质就是双方互补性。药品与受。药品与受体分子识别和相互作用是物理化学过程，主体分子识别和相互作用是物理化学过程，主要是由要是由非键作用非键作用引发。用以识别药品和受体引发。用以识别药品和受体之间非键作用与维持生物大分子空间构型键之间非键作用与维持生物大分子空间构型键协力在本质上是相同。协力在本质上是相同。药物设计学专题知识讲座第38页 药品与受体之间作用通常是发生在含有高级三维结构受药品与受体之间作用通常是发生在含有高级三维结构受体分子中一个小区域（体分子中一个小区域（受体作用位点受体作用位点）内。）内。在受体与药品结构和性质互补性方面，尤其在受体与药品结构和性质互补性方面，尤其主要主要是：是：1.药品与受体分子中药品与受体分子中电荷电荷分布与匹配；分布与匹配；2.药品受体分子中各基团和原子药品受体分子中各基团和原子空间排列与构象空间排列与构象互互 补；补；3.药品和受体药品和受体疏水性等性质疏水性等性质也要互补和匹配。二者互补也要互补和匹配。二者互补性伴随药品性伴随药品-受体复合物形成而增加。分子中取代基改变、受体复合物形成而增加。分子中取代基改变、不对称中心转换等都将引发基团空间排列和分子内偶极方向不对称中心转换等都将引发基团空间排列和分子内偶极方向改变，影响药品改变，影响药品-受体复合物稳定性，进而影响药效强弱。受体复合物稳定性，进而影响药效强弱。药物设计学专题知识讲座第39页 注意v药品与受体互补性药品与受体互补性不一定在结合前就不一定在结合前就完全具备。完全具备。v结构特异性越高药结构特异性越高药品与受体互补性越品与受体互补性越强。强。药物设计学专题知识讲座第40页药品与受体之间立体互补性药品与受体之间立体互补性 药品和受体之间形成复合物应该含有一定稳定药品和受体之间形成复合物应该含有一定稳定性，对于复合物而言过于稳定或者非常不稳定都不性，对于复合物而言过于稳定或者非常不稳定都不利于药品活性产生。利于药品活性产生。药品与受体互补性包含空间互药品与受体互补性包含空间互补和电性上互补（包含疏水性），补和电性上互补（包含疏水性），其中空间互补最其中空间互补最为主要。构型适当才能确保药品与受体间有足够结为主要。构型适当才能确保药品与受体间有足够结合能，以维系药品与受体形成复合物含有一定程度合能，以维系药品与受体形成复合物含有一定程度稳定性。稳定性。1）药效基团间距影响药效基团间距影响 2）立体化学原因影响立体化学原因影响 药物设计学专题知识讲座第41页多肽链多肽链 乙酰胆碱乙酰胆碱 5.38 拉致最长为3.61 O CH3 N CH3H3C O +CH3 5.5 药品作用靶点是生物大分子中某一部分，由氨基酸经过多肽链药品作用靶点是生物大分子中某一部分，由氨基酸经过多肽链联结而成蛋白质在空间排布上有一定规则性。许多药品分子中联结而成蛋白质在空间排布上有一定规则性。许多药品分子中两个特定官能团之间距离也恰好与这个距离相近或为其倍数两个特定官能团之间距离也恰好与这个距离相近或为其倍数。药物设计学专题知识讲座第42页立立 体体 化化 学学 因因 素素v几何异构几何异构 因为分子中存在刚性或半刚性结构部分，使分子内部分因为分子中存在刚性或半刚性结构部分，使分子内部分共价键共价键自由旋转受到限制自由旋转受到限制而产生顺反异构现象而产生顺反异构现象v光学异构光学异构 因为分子中原子或基团因为分子中原子或基团排列方式不一样排列方式不一样，使两个分子无，使两个分子无法叠合一个立体异构现象法叠合一个立体异构现象v构象异构构象异构 因为分子中因为分子中单键旋转单键旋转造成原子或基团在造成原子或基团在空间排列状态不空间排列状态不一样一样所形成异构现象称为构象异构。所形成异构现象称为构象异构。药物设计学专题知识讲座第43页(E)-型桂皮酰胺类化合物型桂皮酰胺类化合物 （Z）-型桂皮酰胺类化合物型桂皮酰胺类化合物含有抗惊活性含有抗惊活性 含有中枢兴奋活性含有中枢兴奋活性 O R NH NH R O药物设计学专题知识讲座第44页 Cl CH3 H3C OH Cl CH3 H3C OH Cl CH3 H3C OH Cl CH3 H3C OHabcd 光学异构体又叫对映异构体，图为光学异构体又叫对映异构体，图为2-氯氯-3-羟基丁烷四个不羟基丁烷四个不同异构体，其中同异构体，其中a和和d、b和和c为对映体，其它为非对映体。它为对映体，其它为非对映体。它 们之间旋光性不一样，生物活性也不一样。们之间旋光性不一样，生物活性也不一样。药物设计学专题知识讲座第45页 CH3 H OHH3C NH2 OH OH+-CH3 OH OHH3C NH2 H OH+-平面结合区平面结合区阴离子阴离子结合部位结合部位氢键结氢键结合部位合部位肾上腺素类药品（肾上腺素类药品（R）-(-)异构体异构体形成三点结合，而形成三点结合，而(S)-(+)异构体异构体因为侧链羟基不能结合，活性大因为侧链羟基不能结合，活性大大降低。大降低。（R）-(-)(S)-(+)药物设计学专题知识讲座第46页药效构象与优势构象药效构象与优势构象药效构象药效构象 能被受体识别并与其能被受体识别并与其 互补互补 能产生特使药理效应能产生特使药理效应优势构象优势构象 异构体中自由能低异构体中自由能低构象构象a.药效构象药效构象不一定是不一定是最稳定构象最稳定构象优势构象，药效构象允许热力学不优势构象，药效构象允许热力学不稳定构象，其能量差在与受体受点结合时得到赔偿。稳定构象，其能量差在与受体受点结合时得到赔偿。b.构象转换速度比构象转换速度比药品药品-受体复合物生成速度快，受体复合物生成速度快，低集聚率构象低集聚率构象有时也可作为药效构象。有时也可作为药效构象。c.含有含有共同药效构象共同药效构象，以相同结合方式与受体结合，即使药品分子，以相同结合方式与受体结合，即使药品分子基本结构差异很大，也可能以相同作用机理基本结构差异很大，也可能以相同作用机理产生相同生物活性产生相同生物活性。硝苯地平药效构象硝苯地平药效构象药物设计学专题知识讲座第47页构象异构体与受体结合示意构象异构体与受体结合示意三点结合模型三点结合模型 E C A D B E B C A D立体选择性立体选择性 作用强光学异构体和受体表面能够形成份子间三点结合，作用强光学异构体和受体表面能够形成份子间三点结合，而作用弱异构体则只能形成两点或更少结合。而作用弱异构体则只能形成两点或更少结合。药物设计学专题知识讲座第48页早老性痴呆早老性痴呆(AD)皮质神经元降低皮质神经元降低皮下神经元系统功效衰退皮下神经元系统功效衰退淀粉样蛋淀粉样蛋白团块聚集白团块聚集神经纤维缠结神经纤维缠结胆碱乙酰转胆碱乙酰转移酶活性降低移酶活性降低胆碱摄取胆碱摄取能力下降能力下降抗氧化剂抗氧化剂抗糖化剂抗糖化剂抗炎剂抗炎剂免疫调整剂免疫调整剂神经细胞神经细胞保护剂保护剂胆碱胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂激活激活胆碱胆碱受体受体增加增加递质递质释释放放阻止阻止胆碱胆碱代谢代谢加入加入胆碱胆碱前体前体物物自由基及自由基及过氧化损伤过氧化损伤糖基化糖基化炎症炎症加速细胞凋亡加速细胞凋亡AB40或或AB42B-淀粉样蛋淀粉样蛋白前体蛋白（白前体蛋白（APP）激活激活a-分泌酶或分泌酶或抑制抑制B-分泌酶分泌酶小胶小胶质细质细胞激胞激活活核化核化及扩及扩散聚散聚集集B-分泌酶或分泌酶或r-分泌酶分解分泌酶分解针对阿尔茨海默病药品设计路径针对阿尔茨海默病药品设计路径药物设计学专题知识讲座第49页谢谢谢谢药物设计学专题知识讲座第50页