药品生产监督管理概述.pptx

Chapter 11 Supervision and administration of drugs production药品生产监督管理概述第1页 年4月，广东省某医院住院重症肝炎病人中先后出现2例急性肾功效衰竭症状，后证实是因为患者使用齐齐哈尔第二制药有限企业生产“亮菌甲素注射液”引发。齐二药一车间和二车间分别在年和年经过了国家GMP认证验收。同时，该厂化验室人员资质、仪器设备和检测能力等方面也都经过GMP认证。齐二药生产时将“二甘醇”冒充辅料丙二醇，在原辅料阶段就组成了假药。假辅料经过采购、验收、检验并用于“亮菌甲素注射液”生产，丙二醇检验方法是红外光谱检测，但因没有标准图谱使这项关键检测形同虚设，从而使假药流向市场，造成多人肾功效急性衰竭甚至死亡。案例回放案例回放药品生产监督管理概述第2页学习学习要求要求药品生产及药品生产管理特点；药品生产及药品生产管理特点；GMPGMP主要内容及特点；主要内容及特点；GMPGMP认证管理；认证管理；创办药品生产企业审批要求及创办药品生产企业审批要求及药品生产许可证药品生产许可证管理。管理。掌握掌握掌握掌握药品委托生产管理；药品召回管理。熟悉熟悉国内外药品生产管理概况；质量管理概念、标准。了解了解药品生产监督管理概述第3页药品生产与药品生产企业123药品召回管理4药品生产监督管理药品生产质量管理规范及其认证管理药品生产监督管理概述第4页第一节第一节药品生产与药品生产企业药品生产与药品生产企业Section1 Drug production and the enterprise of drug production药品生产监督管理概述第5页在企业管理学中，生产是企业各种职能中在企业管理学中，生产是企业各种职能中一个。在生产企业管理学中，生产这个术一个。在生产企业管理学中，生产这个术语有狭义和广义解释语有狭义和广义解释:狭义生产狭义生产材料加工和处理，有产材料加工和处理，有产生、开发意思，也能够使用制造或加工这生、开发意思，也能够使用制造或加工这些概念。些概念。广义生产广义生产生产是为了形成其它物生产是为了形成其它物品和服务而有控制地投入物品和服务。品和服务而有控制地投入物品和服务。广义概念经常与创造结果相提并论，既指物质创造，又指价值创造。概括起来，生产能够了解为材料工业化加工和处理，以及服务施行。（一）（一）生产生产药品生产监督管理概述第6页 生产管理是指以工厂生产系统为对象管理，即从生产要素准备和输入开始，经过设计、制造、检验、包装等生产转换系统，直至产品、服务输出、搜集产品信息等一系列管理工作。（二）生产管理（二）生产管理药品生产监督管理概述第7页生产管理主要研究以下方面问题：生产管理主要研究以下方面问题：生产过程组织，包含生产过程和生产类型、生产过程空间组织和时间组织、生产方式等；生产计划，包含生产技术准备计划、生产计划与作业计划；生产控制，主要是生产进度和质量控制；人机器环境系统。（二）生产管理（二）生产管理药品生产监督管理概述第8页质量质量qualityquality“一组固有特征满足要求程度”。即：质量是指“一组固有可区分特征满足明示、通常隐含或必须推行需求或期望程度。”质量不但是指产品质量，也能够是某项活动或过程工作质量，还能够是质量管理体系运行质量。质量管理质量管理（一）质量管理相关概念（一）质量管理相关概念quality managementquality management“在质量方面指挥和控制组织协调活动”。质量管理是管理一部分。与产品、过程或体系质量相关活动都是质量管理内容包含制订组织质量方针，确定在质量方面所追求目标，进行质量策划、质量控制、质量确保和质量改进。药品生产监督管理概述第9页质量控制质量控制quality controlquality control“质量管理一部分，致力于满足质量要求”。质量控制出于组织本身要求，是质量管理最起码作业活动。质量控制首先应明确质量要求，产品、过程和质量体系要求，质量控制就从制订质量要求开始。质量确保质量确保（一）质量管理相关概念（一）质量管理相关概念quantity assurancequantity assurance“质量管理一部分，致力于提供质量要求会得到满足信任”。其关键是提供信任，即向用户和其它相关方提供能够被确信组织有能力到达质量要求。只有质量要求全方面反应了用户和相关方要求，才能提供足够信任。药品生产监督管理概述第10页按判断标准进行监督和评价实施规范或控制计划编制作业规范或控制计划以及判断标准明确质量要求 药品生产过程质量控制，通常采取对原材料、中间品、产品检验。质量控制普通次序质量控制普通次序：药品生产监督管理概述第11页 质量确保方法：质量确保方法：质量确保计划，产品质量审核、质量管理体系认证、由国家认可检测机构提供产品合格证据、质量控制活动验证等。药品生产监督管理概述第12页 ISO9000:提出了八项质量管理标准，这些标准是从取得成功组织质量管理中总结出来，与全方面质量管理所公认标准很相同。八项标准给质量管理提供了正确观念，使之产生正确方法。八项标准也是主要质量意识。（二）质量管理标准（二）质量管理标准药品生产监督管理概述第13页1.1.以用户为关注焦点以用户为关注焦点:组织应了解用户当前和未来需求，并争取超越用户期望。ISO9000ISO9000：八项质量管八项质量管理标准理标准2.2.领导作用：领导作用：领导者确立组织统一宗旨及方向，创造并保持使员工能充分参加实现组织目标内部环境。3 3.全员参加：全员参加：各级人员都是组织之本，只有充分参加，才能使其为组织带来收益。4.4.过程方法：过程方法：将活动和相关资源作为过程进行管理，可更高效地得到期望结果。（二）质量管理标准（二）质量管理标准药品生产监督管理概述第14页5.5.管理系统方法：管理系统方法：将关联过程作为系统加以识别、了解和管理，有利于提升实现目标效率。ISO9000ISO9000：八项质量管八项质量管理标准理标准6.6.连续改进：连续改进：连续改进总体业绩应该是组织一个永恒目标。7 7.基于事实决议方法：基于事实决议方法：有效决议是建立在数据和信息分析基础上。8.8.与供方互利关系与供方互利关系:组织与供方是相互依存，互利关系可增强双方创造价值能力。（二）质量管理标准（二）质量管理标准药品生产监督管理概述第15页drug produce drug produce 将原料加工制备成能供医疗用药品过程。药品生产全过程可分为原料药生产阶段和将原料药制成一定剂型（供临床使用制剂）制剂生产阶段。（一）药品生产（一）药品生产药品生产监督管理概述第16页1.1.原料药生产原料药生产（1）生药加工制造（2）药用无机元素和无机化合物加工制造（3）药用有机化合物加工制造（一）（一）药品生产药品生产2.药品制剂生产药品制剂生产 由不一样方法制得原料药需深入制成适合于医疗或预防用形式，即药品制剂，才能用于患者。各种不一样剂型有不一样加工制造方法。药品生产监督管理概述第17页1.产品种类和规格多、消耗大2机械化、自动化程度要求高4产品质量基线要求高5生产质量管理法制化（二）（二）药品生产特药品生产特点点3生产过程卫生要求严格药品生产监督管理概述第18页drug manufacturerdrug manufacturer 生产药品专营企业或者兼营企业。生产药品专营企业或者兼营企业。药品生产企业是应用当代科学技术，自主地进行药品生产经营活动，实施独立核实，自负盈亏，含有法人资格基本经济组织。（三）药品生产企业（三）药品生产企业药品生产监督管理概述第19页1.药品生产企业属知识技术密集型企业药品生产企药品生产企业特征业特征 2.药品生产企业是资本密集型企业3.药品生产企业是多品种分批次生产4.药品生产过程组织是以流水线为基础小组生产5.药品生产企业是为无名市场和定单生产兼有混合企业（三）药品生产企业（三）药品生产企业药品生产监督管理概述第20页（一）世界制药工业现实状况与发（一）世界制药工业现实状况与发展展（二）我国制药工业现实状况与发（二）我国制药工业现实状况与发展展 建国以来，我国制药工业从无到有，快速发展，形成了门类齐全药品生产体系。上世纪80年代后，在改革开放方针指导下，制药工业一直保持着较快发展速度，1995年，我国制药工业总产值以年均19%以上高速度增加态势，成为国民经济中发展最快行业之一。八十年代中期，世界制药企业1万家左右。1984年，主要工业国家拥有制药企业数及人员数是：美国933家，从业人员16.23万人；日本1 252家，从业人员17.62万人；欧洲8个国家（英、德、法、瑞士、意大利、比利时、荷兰、丹麦）共有制药企业2705家，从业人员数34.84万人。药品生产监督管理概述第21页第二节第二节药品生产监督管理药品生产监督管理Section2 Supervision and administration of drugs production药品生产监督管理概述第22页药品生产监督管理方法药品生产监督管理方法药品管理法品管理法 创办药品生产企业，必须具备以下条件：（一）含有依法经过资格认定药学技术人员、工程技术人员及对应技术工人；（二）含有与其药品生产相适应厂房、设施和卫生环境；（三）含有能对所生产药品进行质量管理和质量检验机构、人员以及必要仪器设备；（四）含有确保药品质量规章制度。创办药品生产企业，除应该符合国家制订药品行业发展规划和产业政策外，还应该符合以下条件：（一）含有依法经过资格认定药学技术人员、工程技术人员及对应技术工人，企业法定代表人或者企业责任人、质量责任人无药品管理法第七十六条要求情形；（二）含有与其药品生产相适应厂房、设施和卫生环境；（三）含有能对所生产药品进行质量管理和质量检验机构、人员以及必要仪器设备；（四）含有确保药品质量规章制度。创办药品生产企业需具备条件创办药品生产企业需具备条件药品生产监督管理概述第23页 创办药品生产企业申请人，应该向拟办企创办药品生产企业申请人，应该向拟办企业所在地省级业所在地省级FDAFDA提出申请，并提交要求材料。提出申请，并提交要求材料。申请人应该对其申请材料全部内容真实性负责。申请人应该对其申请材料全部内容真实性负责。省级省级FDAFDA对申请材料进行审核，经审查符合对申请材料进行审核，经审查符合要求，给予同意，并自书面同意决定作出之日要求，给予同意，并自书面同意决定作出之日起起1010个工作日内核发个工作日内核发药品生产许可证药品生产许可证；不；不符合要求，作出不予同意书面决定，并说明理符合要求，作出不予同意书面决定，并说明理由。由。新创办药品生产企业、药品生产企业新建药新创办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或新增生产剂型，应自取得药品生品生产车间或新增生产剂型，应自取得药品生产证实文件或经同意正式生产之日起产证实文件或经同意正式生产之日起3030日内，日内，按照按照SFDASFDA要求向对应（食品）药品监督管理部要求向对应（食品）药品监督管理部门申请门申请GMPGMP认证。认证。申请与审批程序申请与审批程序药品生产监督管理概述第24页 药药品品生生产产许许可可证证分正正本本和和副副本本，均含有同等法律效力，使用期为5年。药药品品生生产产许许可可证证应该载明许可证编号、企业名称、法定代表人、企业责任人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、使用期限等项目。药品监督管理部门核准许许可可事事项项为：企企业业责责任任人人、生生产产范范围、生产地址围、生产地址。企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目应该与工商行政管理部门核发营业执照中载明相关内容一致。（一）（一）药品生产许可证药品生产许可证内容内容药品生产监督管理概述第25页变更变更药品药品生产许可证生产许可证许可事项许可事项变更变更药品药品生产许可证生产许可证登记事项登记事项123变更分类变更分类 药品生产许可证变更分为许可事项变更和登记事项变更。许可事项变更：许可事项变更：企业责任人、生产范围、生产地址变更企业责任人、生产范围、生产地址变更登登记记事事项项变变更更：指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目标变更 药品生产企业变变更更药药品品生生产产许许可可证证许许可可事事项项，应该在原许许可可事事项项发发生生变变更更3030日日前前，向原发证机关提提出出药药品品生生产产许许可可证证变变更更申申请请。未经同意，不得私自变更许可事项。原发证机关应该自收到企业变更申请之日起15个工作日内作出是否准予变更决定。药品生产企业变更药品生产许可证登记事项，应该在工商行政管理部门核准变更后30日内，向原发证机关申请药品生产许可证变更登记。原发证机关应该自收到企业变更申请之日起15个工作日内办理变更手续（二）（二）药品生产许可证药品生产许可证变更变更药品生产监督管理概述第26页遗失遗失换发换发缴销缴销 药药品品生生产产企企业业终终止止生生产产药药品品或或关关闭闭，由由原原发发证证机机关关缴缴销销药药品品生生产产许许可可证证，并并通通知知工工商行政管理部门商行政管理部门 药药品品生生产产许许可可证证使使用用期期届届满满，需需要要继继续续生生产产药药品品，药药品品生生产产企企业业应应在在使使用用期期届届满满前前6 6个个月月，向向原原发发证证机机关关申申请请换换发发药药品品生生产许可证产许可证。药品生产企业应药品生产企业应马上向原发证机关申马上向原发证机关申请补发，并在原发证请补发，并在原发证机关指定媒体上登载机关指定媒体上登载遗失申明。原发证机遗失申明。原发证机关在企业登载遗失申关在企业登载遗失申明之日起满明之日起满1 1个月个月后，后，按照原核准事项在按照原核准事项在1010个工作日内补发个工作日内补发药药品生产许可证品生产许可证。（三）（三）药品生产许可证药品生产许可证换发、缴销及遗失换发、缴销及遗失药品生产监督管理概述第27页（一）委托方和受托方相关要求 委委托托方方应该是取得该药品同意文号药品生产企业，负负责责委委托生产药品质量和销售托生产药品质量和销售 委托方应对受托方生产条件、生产技术水平和质量管理情况进行详细考查，应该向受托方提供委托生产药品技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。1.委托方要求 受受托托方方应是持有与与生生产产该该药药品品生生产产条条件件相相适适应应GMPGMP认认证证证证书书药品生产企业，应按照GMP进行生产，并按照要求保留全部受托生产文件和统计。委托生产药品双方应该签签署署协协议议，内容应包含双方权利与义务，并详细要求双方在药品委托生产技术、质量控制等方面权利与义务，且应该符合国家相关药品管 法律法规。2.受托方要求药品生产监督管理概述第28页药品类别药品类别委托生产审批要求委托生产审批要求注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治区、直辖市药品委托生产申请 由由SFDASFDA负责受理和审批负责受理和审批疫苗制品、血液制品以及国家食品药品监督管理局要求其它药品 不得委托生产不得委托生产麻麻醉醉药药品品、精精神神药药品品、医医疗疗用用毒毒性性药药品品、放射性药品、药品类易制毒化学品放射性药品、药品类易制毒化学品 按摄影关法律法规要求办理其它药品 由由委委托托生生产产双双方方所所在在地地省省级级FDAFDA负负责受理和审批责受理和审批 不一样类别药品委托生产审批要求不一样类别药品委托生产审批要求（二）药品委托生产审批要求（二）药品委托生产审批要求药品生产监督管理概述第29页不符合要求，书面通知并说明理由，同时通知其享受依法申请行政复议或提起行政诉讼权利。20个工作日内不能作出决定，经本部门责任人同意，能够延长10个工作日，并应该将延长久限理由通知委托方。受理申请（食品）药品监督管理部门应自受理之日起20个工作日内，按照要求条件对药品委托生产申请进行审查，并作出决定；药品委托生产，由委托方 向 SFDA或者省（食品）FDA提 出 申 请，并提交申请材料。经审查符合要求，给予同意，10个工作日内向委托方发放药品委托生产批件（三）药品委托生产审批程序（三）药品委托生产审批程序药品生产监督管理概述第30页 SFDASFDA 直接对药品生产企业进行监督检验，并对省（食品）药品监督管理部门监督检验工作及认证经过生产企业GMP实施及认证情况进行监督和抽查。省级省级FDAFDA 负责本行政区域内药品生产企业监督检验工作，应建立实施监督检验运行机制和管理制度，明确市级和县级（食品）药品监督管理机构监督检验职责药品生产监督管理概述第31页监督检验主要内容监督检验主要内容 药品生产企业执行相关法律、法规及实施药品生产质量管理规范情况。包含药品生产许可证药品生产许可证换发现场检换发现场检验、验、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范跟踪检验、跟踪检验、日常监督检验等日常监督检验等。药品生产监督管理概述第32页1.企业生产情况和质量管理情况自查汇报监督检验时监督检验时药品生产企药品生产企业应提供情业应提供情况和材料况和材料2.药品生产许可证副本和营业执照复印件，“生产许可证”事项变动及审批情况4.企业组织机构、生产和质量主要管理人员及生产、检验条件变动及审批情况5.不合格药品被质量公报通告后整改情况3.药品生产企业接收监督检验及整改落实情况6.检验机关需要审查其它必要材料药品生产监督管理概述第33页 监督检验完成后，药品监督管理部门在药品生产许可证副本上载明检验情况。记载主要内容包含检验结论 生产药品是否发生重大质量事故，是否有不合格药品受到药品质量公报通告药品生产企业是否有违法生产行为，及其查处情况药品生产监督管理概述第34页第三节第三节 药品生产质量药品生产质量管理规范及其认证管理管理规范及其认证管理Section 3 The administration standard and certification of quality of Drug production药品生产监督管理概述第35页药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 又称药品GMP，GMP是英文名Good Manufacturing Practice缩写。GMP是世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采取法定技术规范药品生产监督管理概述第36页药品质量至关主要，药品质量形成于生产过程，且药品质量检验含有破坏性（经检验药品不再含有使用价值、发挥其应有作用），实现药品在生产过程中质量控制与确保关键实现药品在生产过程中质量控制与确保关键在于有效预防在于有效预防。在药品生产过程中，要有效控制全部可能影要有效控制全部可能影响药品质量原因响药品质量原因，确保所生产药品不混杂、无污染、均匀一致，再经取样检验分析合格。这么药品其质量才有真正、切实确保。（一）（一）GMPGMP主主导导思思想想药品生产监督管理概述第37页1.GMP条款仅指明要求目标2.GMP条款是有时效性5.GMP重视为用户提供全方位、及时服务4.GMP强调生产过程全方面质量管理GMPGMP特点特点3.GMP强调药品生产和质量管理法律责任 药品生产监督管理概述第38页质量控制质量控制Quality controlQuality control 对原材料、中间品、产品系统质量控制，主要方法是对这些物质质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理从专业性管理角度，能够把GMP分为两大方面质量确保质量确保Quality AssuranceQuality Assurance 对影响药品质量、生产过程中易产生人为差错和污物异物引入进行系统严格管理，以确保生产合格药品（二）（二）GMP特点特点药品生产监督管理概述第39页硬件系统硬件系统 主要包含人员、厂房、设施、设备等目标要求，这部分包括必需人、财、物投入，以及标准化管理从系统角度能够将GMP分为硬件系统和软件系统软件系统软件系统 主要包含组织机构、组织工作、生产工艺、统计、标准操作规程、培训等，可概括为以智力为主投入产出（二）（二）GMP特点特点药品生产监督管理概述第40页 我国现行GMP包含总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量确保、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检及附则，共计14章，313条。作为现行GMP配套文件，“现行GMP附录”包含无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5个方面内容。药品生产监督管理概述第41页质量管理质量管理机构机构与人员要求与人员要求厂房设施厂房设施及设备要求及设备要求洁净区级别要求洁净区级别要求生产管理生产管理要求要求质量控制与质量控制与质量确保要求质量确保要求无菌药品灭菌无菌药品灭菌方式及要求方式及要求药品批次划分药品批次划分标准标准（一）（一）XXXXXXXXXXXXXXXXXX 物料与产品要求物料与产品要求我国GMP主要内容文件管理要求文件管理要求药品生产监督管理概述第42页 企业应该建立药品质量管理体系药品质量管理体系。该体系应该涵盖影响药品质量全部原因，包含确保药品质量符合预定用途有组织、有计划全部活动。GMP作为质量管理体系一部分，是药品生产管是药品生产管理和质量控制基本要求理和质量控制基本要求，意在最大程度地降低药品意在最大程度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混同、差错等风险，生产过程中污染、交叉污染以及混同、差错等风险，确保连续稳定地生产出符合预定用途和注册要求药确保连续稳定地生产出符合预定用途和注册要求药品品。企业应该严格执行GMP，坚持老实守信，禁止任何虚假、坑骗行为。总则总则药品生产监督管理概述第43页质量确保质量确保 质量确保是质量管理体系一部分。企业必须建立质量确保系统，同时建立完整文件体系，以确保系统有效运行。质量控制质量控制 质量控制包含对应组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要检验，确认其质量符合要求。质量风险管理质量风险管理 质量风险管理是在整个产品生命在整个产品生命周期中采取前瞻或回顾方式，对质量周期中采取前瞻或回顾方式，对质量风险进行评定、控制、沟通、审核系风险进行评定、控制、沟通、审核系统过程统过程。应该依据科学知识及经验对质量风险进行评定，以确保产品质量。质量风险管理过程所采取方法、办法、形式及形成文件应该与存在风险级别相适应。（一）质量管理（一）质量管理标准 企业应该建立符合药品质量管理要求质量目标质量目标，将药品注册相关安全、有效和质量可控全部要求，系统地落实到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运全过程中，确保所生产药品符合预定用途和注册要求。企业高层管理人员应该确保实现既定质量目标，不一样层次人员以及供给商、经销商应该共同参加并负担各自责任。药品生产监督管理概述第44页组织机构组织机构关键人员关键人员包含企业责任人、生产管包含企业责任人、生产管理责任人、质量管理责任人理责任人、质量管理责任人和质量受权人。和质量受权人。质量管理责任人和生产管质量管理责任人和生产管理责任人不得相互兼任。理责任人不得相互兼任。质量管理责任人和质量受质量管理责任人和质量受权人能够兼任。权人能够兼任。企业应该建立与药品生企业应该建立与药品生产相适应管理机构，并有产相适应管理机构，并有组织机构图。组织机构图。企业应该设置企业应该设置独立质量独立质量管理部门管理部门，推行质量确保，推行质量确保和质量控制职责。和质量控制职责。（二）机构与人员要求（二）机构与人员要求药品生产监督管理概述第45页企企业业关关键键人人员员资资质质及及主主要要职职责责表表药品生产监督管理概述第46页生产特殊药品要求生产特殊药品要求厂房要求厂房要求生产区要求生产区要求为降低污染和交叉污为降低污染和交叉污染风险，厂房、生产设染风险，厂房、生产设施和设备应依据所生产施和设备应依据所生产药品特征、工艺流程及药品特征、工艺流程及对应洁净度级别要求合对应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，理设计、布局和使用，并应综合考虑药品特征、并应综合考虑药品特征、工艺和预定用途等原因，工艺和预定用途等原因，确定厂房、生产设施和确定厂房、生产设施和设备多产品共用可行性，设备多产品共用可行性，并有对应评定汇报。并有对应评定汇报。厂房选址、设计、厂房选址、设计、布局、建造、改造布局、建造、改造和维护必须符合药和维护必须符合药品生产要求，应该品生产要求，应该能够最大程度地防能够最大程度地防止污染、交叉污染、止污染、交叉污染、混同和差错，便于混同和差错，便于清洁、操作和维护。清洁、操作和维护。高高致致敏敏性性药药品品（如如青青霉霉素素类类）或或生生物物制制品品（如如卡卡介介苗苗或或其其它它用用活活性性微微生生物物制制备备而而成成药药品品），必必须须采采取取专专用用和和独独立立厂厂房房、生生产产设设施和设备。施和设备。（三）厂房设施及设备要求（三）厂房设施及设备要求药品生产监督管理概述第47页设备要求设备要求仓储区要求仓储区要求质量控制区要求质量控制区要求 质质量量控控制制试试验验室室通通常常应应该该与与生生产产区区分分开开。生生物物检检定定、微微生生物物和和放放射射性性同同位位素素试试验验室室还还应应该该彼此分开。彼此分开。仓仓储储区区应应有有足足够够空空间间，确确保保有有序序存存放放待待验验、(不不)合合格格、退退货货或或召召回回原原辅辅料料、包包装装材材料料、中中间间产产品品、待待包包装装产产品品和和成成品品等等各各类类物料和产品。物料和产品。设设备备设设计计、选选型型、安安装装、改改造造和和维维护护须须符符合合预预定定用用途途，应应尽尽可可能能降降低低产产生生污污染染、混混同同和和差差错错风风险险，便便于于操操作作、清清洁洁、维维护护，及及必必要要时时进进行行消消毒毒或灭菌。或灭菌。（三）厂房设施及设备要求（三）厂房设施及设备要求药品生产监督管理概述第48页A A级级，也称高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触敞口包装容器区域及无菌装配或连接操作区域。B B级级，指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处背景区域。C C级级和D D级级，指无菌药品生产过程中主要程度较低操作步骤洁净区。洁净区洁净区分为分为4 4个级别个级别（四）（四）洁净洁净区区级别级别要求要求药品生产监督管理概述第49页（四）（四）洁净洁净区区级别级别要求要求洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态0.5m5.0m0.5m5.0m A级352020 3520 20 B级352029 35 2900C级352900 350 29000D级35029000不作要求不作要求表表11-6 11-6 各级别空气悬浮粒子标准要求表各级别空气悬浮粒子标准要求表药品生产监督管理概述第50页（四）（四）洁净洁净区区级别级别要求要求表表11-7 11-7 洁净区微生物监测动态标准洁净区微生物监测动态标准洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（）cfu/4小时表面微生物接触（）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050药品生产监督管理概述第51页 药药品品生生产产所所用用原原辅辅料料、与与药药品品直直接接接接触触包包装装材材料料应应该该符符合合对对应应质质量量标标准准，应应该该尽尽可可能能降降低低物物料料微微生生物污染程度。物污染程度。（五）物料与产品要求（五）物料与产品要求药品生产监督管理概述第52页每批药品应该有批统每批药品应该有批统计，包含批生产统计、计，包含批生产统计、批包装统计、批检验批包装统计、批检验统计和药品放行审核统计和药品放行审核统计等与本批产品相统计等与本批产品相关统计关统计文件是质量确保文件是质量确保系统基本要素系统基本要素企业应该建立文件管企业应该建立文件管理操作规程，系统地理操作规程，系统地设计、制订、审核、设计、制订、审核、同意和发放文件。同意和发放文件。文件应该分类存放、文件应该分类存放、条理分明，便于查阅。条理分明，便于查阅。原版文件复制时，不原版文件复制时，不得产生任何差错。得产生任何差错。质量标准、工艺规程、质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考操作规程、稳定性考查、确认、验证、变查、确认、验证、变更等其它主要文件应更等其它主要文件应该长久保留。该长久保留。批统计应该由质量管批统计应该由质量管理部门负责管理，最理部门负责管理，最少保留至药品使用期少保留至药品使用期满后一年。满后一年。（六）文件管理要求（六）文件管理要求企业须有内容正确书企业须有内容正确书面质量标准、生产处面质量标准、生产处方和工艺规程、操作方和工艺规程、操作规程以及统计等文件。规程以及统计等文件。药品生产监督管理概述第53页工艺规程批生产统计123质量标准 物料和成品应该有经同意现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应该有质量标准。每种药品每个生产批量均应该有经企业同意工艺规程。工艺规程制订应该以注册同意工艺为依据。工艺规程不得任意更改。如需更改，应该按摄影关操作规程修订、审核、同意。每批产品均应该有对应批生产统计，可追溯该批产品生产历史以及与质量相关情况。批生产统计每一页应该标注产品名称、规格和批号。批包装统计4每批产品或每批中部分产品包装，都应该有批包装统计，方便追溯该批产品包装操作以及与质量相关情况。批包装统计每一页均应该标注所包装产品名称、规格、包装形式和批号。操作规程和统计5 操作规程内容应该包含：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制订人、审核人、同意人署名并注明日期，标题、正文及变更历史。（六）文件管理要求（六）文件管理要求药品生产监督管理概述第54页全部药品生产和包装均应按照同意全部药品生产和包装均应按照同意工艺规程和操作规程进行操作并有工艺规程和操作规程进行操作并有相关统计，以确保药品到达要求质相关统计，以确保药品到达要求质量标准，并符合药品生产许可和注量标准，并符合药品生产许可和注册同意要求。册同意要求。（七）（七）生产管理生产管理要求要求药品生产监督管理概述第55页质量控制试验室人质量控制试验室人员、设施、设备应员、设施、设备应该与产品性质和生该与产品性质和生产规模相适应产规模相适应责任人应该含有足够管理责任人应该含有足够管理试验室资质和经验，能够管试验室资质和经验，能够管理同一企业一个或多个试验理同一企业一个或多个试验室室检验人员最少应含有相关检验人员最少应含有相关专业中专或高中以上学历，专业中专或高中以上学历，并经过与所从事检验操作相并经过与所从事检验操作相关实践培训且经过考评关实践培训且经过考评应配置药典、标准图谱等应配置药典、标准图谱等必要工具书，以及标准品或必要工具书，以及标准品或对照品等相关标准物质对照品等相关标准物质应该分别建立物料和产品应该分别建立物料和产品同意放行操作规程，明确同同意放行操作规程，明确同意放行标准、职责，并有对意放行标准、职责，并有对应统计应统计（八）质量控制与质量确保要求（八）质量控制与质量确保要求药品生产监督管理概述第56页（八）（八）质量控制质量控制与质量确与质量确保要求保要求 连连续续稳稳定定性性考考查查目目标标是在使用期内监控已上市药品质量，以发觉药品与生产相关稳定性问题（如杂质含量或溶出度特征改变），并确定药品能够在标示贮存条件下，符合质量标准各项要求。连连续续稳稳定定性性考考查查应应该该有有考考查查方方案案，结结果果应该有汇报。应该有汇报。药品生产监督管理概述第57页（八）（八）质量控制质量控制与质量确与质量确保要求保要求 质质量量管管理理部部门门应对全部生产用物料供给商进行质量评定。按照操作规程，每年对全部生产药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，及原辅料、成品现行质量标准适用性，及时发觉不良趋势，确定产品及工艺改进方向。同时应主动搜集药品不良反应，并详细统计、评价、调查和处理，及时采取办法控制可能存在风险，并按照要求向药监部门汇报。药品生产监督管理概述第58页 无菌药品应该尽可能采取加热方式进行最终灭菌，可采取湿湿热热、干干热热、离离子子辐辐射射、环环氧氧乙乙烷烷或过过滤滤除除菌菌方式进行灭菌。每一个灭菌方式都有其特定适用范围，灭菌工艺必须与注册同意要求相一致，且应该经过验证。（九）无菌药品灭菌方式及要求（九）无菌药品灭菌方式及要求药品生产监督管理概述第59页6.间歇生产原料药，可由一定数量产品经最终混合所得在要求程度内均质产品为一批5.连续生产原料药，在一定时间间隔内生产在要求程度内均质产品为一批（十）（十）药品批次划药品批次划分标准分标准1.大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制药液所生产均质产品为一批2.粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产均质产品为一批3.冻干产品以同一批配制药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产均质产品为一批4.眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产均质产品为一批药品生产监督管理概述第60页123物料物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药品生产中使用任何物料。文件文件：包含质量标准、工艺规程、操作规程、统计、汇报等。批统计批统计：用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核全部文件和统计，可追溯全部与成品质量相关历史信息。（十一）术语解释（十一）术语解释药品生产监督管理概述第61页4批批：经一个或若干加工过程生产、含有预期均一质量和特征一定数量原辅料、包装材料或成品。为完成一些生产操作步骤，有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个批。连续生产情况下，批必须与生产中含有预期均一特征确实定数量产品相对应，批量能够是固定数量或固定时间段内生产产品量。（十一）术语解释（十一）术语解释5洁洁净净区区：需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应该能够降低该区域内污染物引入、产生和滞留。药品生产监督管理概述第62页7物料物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药品生产中使用任何物料。（十一）术语解释（十一）术语解释6操作规程操作规程：经同意用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动通用性文件，也称标操作规程。药品生产监督管理概述第63页（一）我国实施（一）我国实施GMP认证意义认证意义 药药品品GMPGMP认认证证制制度度是是国国家家对对药药品品生生产产企企业业监监督督检检验验一一个个伎伎俩俩，也也是是确确保保药药品品质质量量一一个个科科学、先进管理方法。学、先进管理方法。世世界界卫卫生生组组织织指指出出，药药品品GMPGMP认认证证是是国国际际贸贸易易中中药药品品质质量量签签证证体体制制要要素素之之一一。实实施施此此制制度度是是国国家家药药品品监监督督管管理理组组成成部部分分，也也是是一一个个国国家家药品参加国际市场竞争先决条件。药品参加国际市场竞争先决条件。药品生产监督管理概述第64页 实施实施GMPGMP认证制度，能够深入调动药品生产企业认证制度，能够深入调动药品生产企业主动性，从而加速主动性，从而加速GMPGMP在我国规范化地实施，并加速在我国规范化地实施，并加速治理长久制约我国药业健康发展低水平重复建设与生治理长久制约我国药业健康发展低水平重复建设与生产问题。产问题。实施实施GMPGMP认证制度是与国际接轨需要，能为药品认证制度是与国际接轨需要，能为药品生产企业参加国际竞争提供强有力确保。生产企业参加国际竞争提供强有力确保。实施实施GMPGMP认证可有效地调整我国药品生产企业总认证可有效地调整我国药品生产企业总体结构，提升其总体水平。体结构，提升其总体水平。实施实施GMPGMP认证认证,能够使药品质量得到切实确保，有能够使药品质量得到切实确保，有利于国民身体健康和医药经济健康发展。利于国民身体健康和医药经济健康发展。（一）（一）我我国国实实行行GMPGMP认认证证意意义义药品生产监督管理概述第65页国家食品药国家食品药品监督管理品监督管理局主要职责局主要职责负责药品负责药品GMPGMP认证检验评认证检验评定标准制订、修订工作定标准制订、修订工作负责注射剂、放射性药品、负责注射剂、放射性药品、国家食品药品监督管理局要国家食品药品监督管理局要求生物制品生产企业药品求生物制品生产企业药品GMPGMP认证工作认证工