药品生产的风险管理.pptx

一、药品生产风险管理一、药品生产风险管理 1药品生产的风险管理第1页本节内容本节内容n质量风险管理产生背景质量风险管理产生背景n风险与质量风险管理概念风险与质量风险管理概念n质量风险管理在无菌制剂质量管理中应用质量风险管理在无菌制剂质量管理中应用2药品生产的风险管理第2页为何要风险管理为何要风险管理?药品制造过程中风险无处不在 帮助管理者进行战略决议决议正确性方法正确性帮助管理者工作计划性在充分认识风险基础上进行有效计划实现合理资源分配确保实施3药品生产的风险管理第3页药品生命周期中风险管理药品生命周期中风险管理研究研究临床前床前 临床床 上市上市质量量ICH Q9安全安全有效有效 生生产和和销售售GLPGCPGMPGDP生命周期中止生命周期中止4药品生产的风险管理第4页GMPGMP理念发展进程理念发展进程 经过过程风险分析这一工具来“设计质量”,防止质量问题出现.质量控制质量确保过程控制设计质量被动性控制建立质量体系主动设计5药品生产的风险管理第5页Q8、Q9与与Q10相互关系相互关系Base:J.Ramsbotham,Solvay Pharm.NL/EFPIA来自制造现场风险产品/过程风险高低高低用Q9质量风险管理标准Q10 制制药质药质量体系量体系Q8 药药品研品研发发6药品生产的风险管理第6页什么是风险？什么是风险？“风险”是危害发生可能性和严重性组合。（ICH Q9）7药品生产的风险管理第7页基于基于“风险风险”方法方法严严重性重性概率概率高高中中低低风险风险可可预测预测性性评评价价风险风险参数参数8药品生产的风险管理第8页风险风险 VS 收益收益 低低风险风险 高高风险风险低收益低收益高收益高收益没劲!没那么廉价!没头脑!常识!9药品生产的风险管理第9页几个术语：几个术语：风险：风险：是危害发生可能性及其危害程度综合体。风险管理：风险管理：即系统性应用管理方针、程序实现对目标 任务 风险分析、评价和控制。风险分析：风险分析：即利用有用信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：风险控制：即制订减小风险计划和对风险降低计划执行，及执行后结果评价。10药品生产的风险管理第10页第五节 质量风险管理 第十六条 质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险评定、控制、沟通、审核系统过程，利用时可采取前瞻或回顾方式。第十七条 应依据科学知识及经验对质量风险进行评定，并最终与保护患者目标相关联。第十八条 质量风险管理过程中，努力程度、形式和文件应与风险级别相适应。GMP关于风险管理要求（教授意见稿）11药品生产的风险管理第11页风险管理风险管理n有什么风险?n从哪儿来?n对什么有影响?n严重程度怎样?n我们怎样应对?严严重程度重程度严重轻微 几率低 几率高 发发生可能性生可能性应急方案过程控制主动管理忽略 依据风险管理方法和工具，制订出基于风险原因考虑更为有效决议-利用有限资源，最大化减小风险。12药品生产的风险管理第12页风险管理特点风险管理特点n很主要n很困难n不准确相对于取得准确答案,全方面考量,选取足够知识和判断力人员然后有效管理主要风险是更为主要!13药品生产的风险管理第13页风险管理标准风险管理标准n风险管理评定最终目标是在于保护患者利益。n质量风险管理程序实施力度、形式和文件要求应科学合理，并与风险程度相匹配。14药品生产的风险管理第14页风险管理应用程序风险管理应用程序风险风险回回顾顾 风险评风险评定定风险评风险评价价 不接收不接收风险风险控制控制风险风险分析分析风险风险消减消减风险风险确确认认事件回事件回顾顾风险风险接收接收开始开始风险风险管理程序管理程序 风险风险管理管理结结果果 风险评定工具定工具 风险信息交流信息交流ICH Q915药品生产的风险管理第15页是否是否对风险进对风险进行行评评定定 是否有明确是否有明确 决决议规则议规则 比如：法规是“没有风险管理 不需要不需要风险风险管理管理(没有灵活性)后后续续程序程序 (比如标准操作程序)决决议结议结果果,后后续续和行和行动动风险管理时机风险管理时机Based on K.Connelly,AstraZeneca,1.什么可能不什么可能不对?2.其其发生生错误可能性是什么？可能性是什么？3 后果是什么？后果是什么？不或者r 需要证实 是否回答是否回答 风险评风险评定定问题问题是“非正式RM“开启开启风险评风险评定定 (风险识别、分析与评价）)运行运行风险风险控制控制 (选择恰当办法）团体达成一致体达成一致(小项目）)选择一个质量风险管理工具)不是“正式RM ”“实施质量风险管理过程统计步骤16药品生产的风险管理第16页风险管理过程风险管理过程风险评定对危害源判定和对对接触这些危害源造成风险分析和评定1）什么时候犯错2）犯错可能性有多大3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/或接收风险决定1）风险是否在可接收水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间适当平衡点是什么？4）作为判定风险控制结果而被引入新风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决议制订人及其它人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理过程结果应结合新知识与经验进行回顾17药品生产的风险管理第17页质量风险管理过程质量风险管理过程风险评定风险评定:风险评价风险评价生命周期图 概率概率可可检测性性严重性重性过去去今天今天未来未来数据参考时间影响你是否发觉？=风险优先数xx 屡次屡次试验“出出现”频率率 信心程度信心程度18药品生产的风险管理第18页质量风险评定质量风险评定 风险评定是基于对危害发生频次和危害程度这两方面考虑而风险评定是基于对危害发生频次和危害程度这两方面考虑而得出综合结论，评定结果需被量化。得出综合结论，评定结果需被量化。发生可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:毁灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值19药品生产的风险管理第19页质量风险评定质量风险评定低风险：15 中等风险：59 高风险：102520药品生产的风险管理第20页质量系量系统ICH Q9质量量风险管理管理标准准对患者保护强度PROCESS评定控制沟通识别分析评定降低接收事件审核接收（剩下风险）多学科团体是什么概率严重性标准 故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA 危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析质量管理业界法规文件培训G审计变更控制物料生产质量检验评定应用用风险危害概率严重性伤害原因损害原因危害危害Bill Paulson,ICH Q9 Provides ImplementationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet,39,May J.Arce,F.Hoffmann-La Roche21药品生产的风险管理第21页管理质量风险起作用项目管理质量风险起作用项目n系统风险（设施与人）n比如操作风险、环境、设备、IT、设计要素n体系风险（组织）n质量体系、控制、测量、法规符合性n过程风险n工艺操作与质量参数n产品风险（安全性与有效性）n比如：质量属性22药品生产的风险管理第22页主要风险管理工具主要风险管理工具n基本风险管理简明方法n流程图n检验表n过程图n因果分析图n失效模式与影响分析（FMEA）n失败模式，影响和关键点分析（FMECA）n过失树枝分析（FTA）n危害源分析和关键控制点（HACCP）n危害源可操作性分析（HAZOP）n初步危害源分析（PHA）n风险评级和过滤n支持性统计学分析工具23药品生产的风险管理第23页质量风险管理工具选择质量风险管理工具选择使用工具 普通 详细 系统风险 （设施与人）系统风险 工艺风险 产品风险（安全/有效）风险排列与过滤 失效模式及影响分析 灾害分析语关键控制点 过程流程图 流程图 统计工具 检验表 24药品生产的风险管理第24页质量风险管理工具：流程图质量风险管理工具：流程图n用图表现一个过程n在选择步骤断开流程图流程图活动活动开始开始 判断判断结果结果活动活动活动活动NoYes25药品生产的风险管理第25页质量风险管理工具：检验表质量风险管理工具：检验表n展现有效信息、清楚格式n可能完成一个简单列表检验表检验表 失控工艺调查 常见问题是 否 是否使用了不一样测量精度仪器或方法？是 否 是否不一样方法由不一样人使用？是 否 是否环境影响了工艺？比如温度、湿度是 否 是否定时原因影响了工艺？比如工具磨损是 否 是否在此时对工艺包括到没有经过培训人员？是 否 工艺输入是否有变更？是 否 是否人员疲劳影响工艺？26药品生产的风险管理第26页质量风险管理工具：过程图质量风险管理工具：过程图配料配料g未料未料 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣压压片片包装包装 磁分离磁分离造粒造粒 过筛过筛 过筛过筛Air空气空气ScaleF.Erni,Novartis PharmaEXAMPLE27药品生产的风险管理第27页n片剂硬度因果关系图 Alastair Coupe,Pfizer Inc.片子片子 硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉造粒造粒起始起始物料物料压片压片包衣包衣设施设施原因原因操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度 雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析分析方法 取样其它料斗eEXAMPLE质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）28药品生产的风险管理第28页n潜在应用领域n提供一个清楚、简单并图示化所包括步骤n简单易懂，说明并系统地分析复杂工艺过程与相关风险n使用一些其它工具之前不可缺乏质量风险管理工具：质量风险管理工具：29药品生产的风险管理第29页RNP:风险优先数质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）工艺工艺步骤步骤潜在潜在失效失效模式模式潜在潜在失效失效影响影响严重严重性性潜在潜在原因原因发生发生概率概率现有现有控制控制可控可控制性制性优先优先数数职责职责与目与目标日标日期期采取方法后严重严重性性发生发生概率概率可检可检测性测性风险风险优先优先性性应用领域：风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数30药品生产的风险管理第30页无菌制剂微生物污染风险评定无菌制剂微生物污染风险评定n第一步：风险评定n影响原因：物料，器具，每个生产步骤操作，环境，中间产品存放，内包装材料.n风险分析:各原因风险程度怎样n风险评价:确定主要风险n第二步:风险控制n第三不:定时回顾31药品生产的风险管理第31页FMEA矩阵法矩阵法风险原因发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生物情况3513X5X115中等风险中间产品存放时间1511X5X15低风险低风险：(18),中等风险(836)，高风险(36125).32药品生产的风险管理第32页质量风险评定质量风险评定功效或需求潜在问题结果或危害s分类原因o现行方法DRPN改进方法责任原材料各种原辅料微生物情况微生物负荷超标5中等物料微生物程度不合格3增加物料微生物程度标准115物料存放中间产品存放微生物负荷超标5中等存放时限或条件不能满足产品需要1存放时限验证SOP要求存放时间1533药品生产的风险管理第33页打开困难打开困难生生产产配方配方工工艺艺盖盖瓶瓶包装包装稳稳定性定性太太紧紧供供给给缺点缺点固化固化老化老化或或和和或或或或不匹配不匹配变变更更闭协闭协力矩并定力矩并定时时校校验验 Takayoshi Matsumura,Eisai Co质量风险管理工具：故障树分析质量风险管理工具：故障树分析34药品生产的风险管理第34页n潜在应用领域n建立到达故障根本原因路径n调查投诉或偏差处理方便全方面了解根本原因n确保所预期改进将会系统处理，而且不会造成其它问题发生n评价多原因怎样影响设定问题质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)35药品生产的风险管理第35页质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)意见意见监测关键控制点监测关键控制点系统系统假如关键控制点失控，可能纠正方法保留统计固定调整参数用设备（自动调整）含量均一性造出范围批统计功效有片重、薄厚与硬度用设备（自动调整自动剔除批统计+/-10%中间控制重量压力拒绝自动剔除控制图分析批统计必须稳定性放行程度稳定性研究临界程度稳定性研究在生产中优化中间控制外观调整机器参数批统计36药品生产的风险管理第36页n潜在应用领域n对于物理、化学和生物灾害（包含微生物污染）相关风险识别及管理n工艺被充分了解来支持关键控制（关键参数/变量）识别n在制造过程中关键点设置质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)37药品生产的风险管理第37页风险管理应用范围风险管理应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个步骤都能应用风险管理模式G.-Claycamp,FDA,June 38药品生产的风险管理第38页生产中质量风险管理应用生产中质量风险管理应用n验证n使用最靠近极端情况来确定核实、确认和验证工作范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）n确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）n对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。n生产过程中取样与检验n评定生产过程中控制检验频率和程度（如：受控情况下降低测试）。n结合参数和实时释放来评定和过程分析技术（PAT）使用提供依据。39药品生产的风险管理第39页质量管理中质量风险管理应用质量管理中质量风险管理应用n稳定性研究n结合ICH其它指导标准来确定由贮藏或运输条件差异（如：冷链管理）带来对产品质量影响。n超标结果n在超标结果调查期间，确定可能根本原因和纠正办法。n再试验期/失效期n对中间体、辅料和起始物料储存和测试是否足够进行评定。40药品生产的风险管理第40页案例：风险管理程序（案例：风险管理程序（1）一.目标 本程序目标在于：提供了一个用于风险管理方法；依据提供管理方法和工具，能够制订出基于风险原因考虑更为有效决议利用有限资源，最大化减小风险。二.范围本程序适合用于XXXX工厂各部门及其供给链.三.定义（略）四.职责（略）五.工作程序1.风险分析1.1 风险识别1.1.1 风险评定时机：风险存在于各个部门中，在以下几个情况发生时，有可能引入新风险识别。在对新产品、设施、设备引入过程中；内外部环境改变时；变更控制、偏差处理、客户投诉、纠正和预防办法制订（CAPA）时；法律法规政策方针更新与改变等情况下。41药品生产的风险管理第41页案例：风险管理程序（案例：风险管理程序（2）n1.1.2 风险评定方法：n依据风险知识库；n理论分析；n风险分析工具使用（FMEA，FTA，HAZOP，HACCP，PHA 等）等方法来识别风险。n1.1.3 风险评定组织步骤：n各部门定时（不少于一年两次）系统性，对本部门内存在风险项目或问题进行汇总。n详细操作时，管理团体从对质量与法规，环境、成本、供给、声誉、HSE等6 个方面产生影响来考虑目标项目是否存在着风险。n将汇总结果统计于风险识别、评价与控制统计表格中。n1.2 风险评定 风险由两方面原因组成，风险评定是基于对危害发生频次和危害程度这两方面考虑而得出综合结论，评定结果需被量化：危害发生可能性即多久危害会发生一次；危害产生后果即危害严重程度。42药品生产的风险管理第42页案例：风险管理程序（案例：风险管理程序（3）n1.2.1 发生可能性 n1.2.2 结果危害程度 n1.2.3 风险指示值 2.风险控制 2.1 制订降低风险计划（略）2.2 风险控制方案执行与跟踪（略）2.3 风险评定回顾 （略）3.连续回顾 风险管理是连续管理过程，必须周期性回顾与监督,以确保风险管理过程连续有效性和适用性。回顾是对与风险相关知识与经验分享；监督是对项目风险管理完成情况及项目完成后风险深入控制。43药品生产的风险管理第43页实施风险评定就像。实施风险评定就像。最微弱步骤不再是问题。最微弱步骤不再是问题。44药品生产的风险管理第44页机遇和优势机遇和优势n勉励透明决议n使决议更科学n帮助交流n多方面团体合作n赢得各方信任n采取预防办法n主动控制风险n共享知识n行为改变n更加好了解风险决议n接收风险45药品生产的风险管理第45页谢谢谢谢46药品生产的风险管理第46页