药物分析抗生素专家讲座.pptx
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1、抗生素类药品抗生素类药品分析分析进入进入返回主目录返回主目录药物分析抗生素第1页思索与练习第一节 概 述第二节 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 第三节第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素第四节第四节 四环素类抗生素四环素类抗生素第五节 抗生素类药品中高分 子杂质检验基本要求基本要求药物分析抗生素第2页基本要求基本要求一一、掌掌握握抗抗生生素素类类药药品品结结构构特特点点与与分分析析方方法法之之间关系。间关系。二、掌握抗生素类药品判别原理与方法。二、掌握抗生素类药品判别原理与方法。三三、掌掌握握抗抗生生素素类类药药品品法法定定含含量量测测定定方方法法原原理理、测定方法与计算。测定方法与计算。四
2、、熟悉抗生素类药品杂质检验方法。四、熟悉抗生素类药品杂质检验方法。五、了解抗生素类药品中高分子聚合物检验。五、了解抗生素类药品中高分子聚合物检验。返返 回回药物分析抗生素第3页第一节第一节 概述概述1.抗生素药品特点抗生素药品特点化学纯度较低化学纯度较低活性组分易发生变异活性组分易发生变异稳定性差稳定性差药物分析抗生素第4页2.微生物学法与理化法比较微生物学法与理化法比较微生物检定法微生物检定法理化法理化法以抗生素对微生物杀伤或抑制程以抗生素对微生物杀伤或抑制程度为指标衡量抗生素生物效价度为指标衡量抗生素生物效价 依据抗生素结构特点,利用其依据抗生素结构特点,利用其特有理化性质测定其含量特有理
3、化性质测定其含量已知或新发觉抗生素、精巧品或已知或新发觉抗生素、精巧品或粗制品均能测定粗制品均能测定 测定化学结构已知、已提纯测定化学结构已知、已提纯抗生素抗生素灵敏度高、样品需用量小、反应抗灵敏度高、样品需用量小、反应抗生素医疗价值,但操作步骤多、生素医疗价值,但操作步骤多、费时、费时、误差大误差大 快速、准确、专属性高、样品快速、准确、专属性高、样品需用量小、操作简单、省时需用量小、操作简单、省时药物分析抗生素第5页3.3.抗生素活性以效价单位来表示:抗生素活性以效价单位来表示:每每mlml或每或每mgmg中含有某种抗生素有效成份中含有某种抗生素有效成份多少,用单位(多少,用单位(u u)
4、或)或g g 表示。表示。1 1mgmg青霉素青霉素G G钠盐定为钠盐定为16671667单位单位 1 1mgmg青霉素青霉素G G钾盐单位(钾盐单位(u u)=1667356.4/372.5=1595u/mg=1667356.4/372.5=1595u/mg药物分析抗生素第6页分类分类(按结构与性质):(按结构与性质):内酰胺类、氨基糖苷类、内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、多肽类、抗肿瘤类氯霉素类、多肽类、抗肿瘤类 林可霉素类、其它抗生素类林可霉素类、其它抗生素类返返 回回药物分析抗生素第7页第二节第二节 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 青霉素类青霉
5、素类NSCH3CH3COOHOHN1234567RCO母核(母核(6-6-氨基青霉烷酸)氨基青霉烷酸)AB药物分析抗生素第8页头孢菌素类头孢菌素类AB药物分析抗生素第9页青霉素青霉素(青霉素钾、钠)(青霉素钾、钠)药物分析抗生素第10页氨苄西林氨苄西林(氨苄青霉素)(氨苄青霉素)药物分析抗生素第11页阿莫西林阿莫西林(羟氨苄青霉素)(羟氨苄青霉素)药物分析抗生素第12页普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素药物分析抗生素第13页头孢氨苄头孢氨苄药物分析抗生素第14页头孢拉啶头孢拉啶药物分析抗生素第15页头孢羟氨苄头孢羟氨苄药物分析抗生素第16页头孢噻吩钠头孢噻吩钠药物分析抗生素第17页酸性酸性结构特点与
6、性质结构特点与性质一、一、NaNa与碱金属与碱金属(Na(Na+、K K+)成盐成盐 (一)羧基(一)羧基 易溶于水易溶于水 药物分析抗生素第18页与有机碱与有机碱(普鲁卡因普鲁卡因)成盐成盐 难溶于水难溶于水普鲁卡因普鲁卡因青霉素青霉素药物分析抗生素第19页(二)(二)手性手性C C 头孢菌素类头孢菌素类 C6 C7青霉素类青霉素类 C3 C5 C6 旋光性旋光性药物分析抗生素第20页 (三)共轭体系(三)共轭体系 头孢菌素类头孢菌素类 母核有共轭体系母核有共轭体系 青霉素类青霉素类 母核无显著母核无显著UVUV 多数有苯环取代基多数有苯环取代基 UVUV药物分析抗生素第21页(四)(四)内
7、酰胺环内酰胺环 水溶液水溶液 不稳定不稳定 干燥纯净干燥纯净 稳定稳定 不稳定不稳定性原因性原因四元环张力大四元环张力大 酰胺键易水解酰胺键易水解 药物分析抗生素第22页青霉素类青霉素类 一些氧化剂一些氧化剂酸、碱、青霉素酶酸、碱、青霉素酶(一些金属离子)(一些金属离子)(温度)(温度)降解降解失效失效药物分析抗生素第23页例例青霉素降解反应青霉素降解反应青青霉霉素素青霉噻唑酸青霉噻唑酸H2O/OH青霉素酶青霉素酶青霉酸青霉酸H2OpH2100青霉噻唑青霉噻唑酰基羟胺酸酰基羟胺酸NH2OH青霉烯酸青霉烯酸pH4青霉胺青霉胺CO2青霉醛青霉醛HgCl2药物分析抗生素第24页头孢菌素类头孢菌素类酸
8、、碱、胺类酸、碱、胺类-内酰胺酶内酰胺酶降解降解失效失效药物分析抗生素第25页(一)呈色反应(一)呈色反应1.1.羟肟酸铁反应羟肟酸铁反应-内酰胺类内酰胺类呈色呈色羟肟酸衍生物羟肟酸衍生物Fe3+/3H+判别试验判别试验 二、二、NaOH2 2HClNOHH-内酰胺类内酰胺类药物分析抗生素第26页H+Fe3+/3(红、棕、褐)(红、棕、褐)药物分析抗生素第27页2.茚三酮茚三酮反应反应-氨基氨基-氨基氨基茚三酮茚三酮 蓝紫色蓝紫色药物分析抗生素第28页3.双缩脲反应双缩脲反应似肽键似肽键(开环分解)(开环分解)-内酰胺类内酰胺类碱性酒石酸铜碱性酒石酸铜紫紫药物分析抗生素第29页4.与重氮苯磺酸
9、反应与重氮苯磺酸反应橙黄色橙黄色重氮苯磺酸重氮苯磺酸-5 56 6OHHC(偶合)(偶合)酚羟基酚羟基头孢哌酮头孢哌酮药物分析抗生素第30页5.与变色酸与变色酸-硫酸反应硫酸反应活泼活泼“-CH2-”青霉素青霉素阿莫西林阿莫西林氨苄西林氨苄西林(分解分解)变色酸变色酸显色显色药物分析抗生素第31页1.K+、Na+火焰反应火焰反应(二)各种盐反应(二)各种盐反应 焰色焰色鲜黄色鲜黄色 +醋酸氧铀锌醋酸氧铀锌黄黄 Na+焰色焰色紫色紫色 +0.1%四苯硼钠四苯硼钠+Ac白白 K+药物分析抗生素第32页2.沉淀反应(青霉素盐)沉淀反应(青霉素盐)遇酸遇酸在过量在过量HClHCl或或有机溶剂中溶解有机
10、溶剂中溶解白白青霉素青霉素青霉素钠青霉素钠青霉素钾青霉素钾緘緘+H药物分析抗生素第33页3.重氮化重氮化 -偶合反应偶合反应 重氮化重氮化-偶合反应偶合反应芳伯氨基芳伯氨基药物分析抗生素第34页4.与三硝基苯酚反应与三硝基苯酚反应 二苄基乙二胺二苄基乙二胺药物分析抗生素第35页mp三硝基苯酚三硝基苯酚药物分析抗生素第36页光谱法光谱法(三)(三)1、UV法法样品、分解产物样品、分解产物Cu2+头孢氨苄头孢氨苄 max=262nm青霉素青霉素V钠钠 A280nm/A264nm=1.301.50药物分析抗生素第37页pH3.8分子重排分子重排药物分析抗生素第38页药物分析抗生素第39页2、IR法法
11、3180cm-1 N-H内酰胺内酰胺 C=O1780cm-13470cm-1 O-H1690cm-1仲酰胺仲酰胺 C=O1250cm-1 C-O以阿莫西林为例以阿莫西林为例药物分析抗生素第40页色谱法色谱法(四)(四)1、TLC法法对照品对照法对照品对照法2、HPLC法法药物分析抗生素第41页三、杂质检验三、杂质检验 药品药品 检验项目检验项目 检验方法检验方法 头孢他啶头孢他啶 聚合物聚合物 HPLCHPLC法法 头孢曲松钠头孢曲松钠 头孢哌酮钠头孢哌酮钠 头孢噻肟钠头孢噻肟钠 头孢呋辛酯头孢呋辛酯 相关物质和异构体相关物质和异构体 HPLCHPLC法法 头孢氨苄头孢氨苄 相关物质相关物质
12、反相反相TLCTLC法法 青霉素钾(钠)青霉素钾(钠)吸收度吸收度 紫外分光光度法紫外分光光度法 药物分析抗生素第42页 1.1.头孢他啶聚合物测定头孢他啶聚合物测定 固定相:葡聚糖凝胶固定相:葡聚糖凝胶G-10G-10(4012040120m m)流动相流动相A A:3.5%3.5%硫酸铵硫酸铵0.01mol/L0.01mol/L磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液 流动相流动相B B:0.01%0.01%十二烷基硫酸钠十二烷基硫酸钠 对照品溶液:头孢他啶对照品对照品溶液:头孢他啶对照品 100100g/mlg/ml药物分析抗生素第43页1 1)系统适用性试验:理论塔板数和拖尾因子用)系统适用性试验:理
13、论塔板数和拖尾因子用1mg/ml1mg/ml蓝色葡聚糖蓝色葡聚糖、流动相、流动相A A测定;重复性用对测定;重复性用对照品溶液、流动相照品溶液、流动相B B测定。测定。N N不低于不低于900900,拖尾,拖尾因子因子0.0.751.5.5,峰面积,峰面积RSDRSD应小于应小于5.0%5.0%。2 2)测定方法)测定方法 进样供试液,用流动相进样供试液,用流动相A A;进样对照液,用;进样对照液,用流动相流动相B B。以外标法计算,含头孢他啶聚合物以。以外标法计算,含头孢他啶聚合物以头孢他啶计不得超出头孢他啶计不得超出0.3%0.3%。药物分析抗生素第44页2.2.头孢呋辛酯中相关物质和异构
14、体检验头孢呋辛酯中相关物质和异构体检验 固定相:固定相:ODSODS 流动相:流动相:0.2mol/L0.2mol/L磷酸二氢铵磷酸二氢铵-甲醇(甲醇(62:3862:38)1 1)头孢呋辛酯)头孢呋辛酯2 2-异构体制备:头孢呋辛酯对异构体制备:头孢呋辛酯对 照品照品+流动相流动相 头孢呋辛酯头孢呋辛酯2 2-异构体。异构体。2 2)系统适用性试验:各异构体之间)系统适用性试验:各异构体之间R1.5R1.5,以,以 头孢呋辛酯头孢呋辛酯A A异构体计算异构体计算n1500n1500。药物分析抗生素第45页 3 3)异构体:)异构体:t tR1R1 相对保留时间相对保留时间 r r1212=-
15、1-=-1-被测物被测物 t tR2 R2 2-2-标准物标准物异构体异构体 相对保留时间相对保留时间 判断判断B B异构体异构体 0.85 0.85 供试液谱图中供试液谱图中A A异构体峰面积异构体峰面积A A异构体异构体 1.0 1.0 与与A A、B B异构体峰面积和之比应异构体峰面积和之比应 为为0.0.480.55.55。药物分析抗生素第46页3.3.头孢氨苄中相关物质检验头孢氨苄中相关物质检验-反相反相TLCTLC法法 固定相:活化后硅胶固定相:活化后硅胶G G板置板置5%5%(V/VV/V)正十四)正十四 烷正己烷溶液中,展至顶部,凉干烷正己烷溶液中,展至顶部,凉干 展开剂:展开
16、剂:0.1mol/L0.1mol/L枸橼酸枸橼酸-0.2mol/L-0.2mol/L磷酸氢二磷酸氢二 钠钠-丙酮(丙酮(120120:8080:3 3)供试液:本品供试液:本品 50mg/ml 50mg/ml 对照液(对照液(1 1):本品):本品 0.5 mg/ml0.5 mg/ml 对照液(对照液(2 2):):-苯甘氨酸苯甘氨酸 0.5 mg/ml0.5 mg/ml 对照液(对照液(3 3):):7-7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸氨基去乙酰氧基头孢烷酸 0.5 mg/ml0.5 mg/ml药物分析抗生素第47页结果判断结果判断:供试液如显杂质斑点,与对:供试液如显杂质斑点,与对照液(照液(2
17、 2)()(3 3)位置相同上所斑点比较,)位置相同上所斑点比较,其颜色不得更深;如显其它杂质斑其颜色不得更深;如显其它杂质斑 点,点,与对照液(与对照液(1 1)所显主斑点比较,其颜色)所显主斑点比较,其颜色不得更深。不得更深。药物分析抗生素第48页4.4.青霉素钠(钾)吸收度检验:青霉素钠(钾)吸收度检验:供试液供试液 1.80mg/ml1.80mg/ml,结果判断:结果判断:A A280280不得大于不得大于0.100.10药物分析抗生素第49页-8 8I2 24 4I碘量法碘量法(一一)1.原理原理水解产物水解产物定量过量定量过量剩下剩下ChP四、含量测定四、含量测定(水解水解)NaO
18、H头孢菌素族头孢菌素族青霉素族青霉素族药物分析抗生素第50页反应分两步进行:反应分两步进行:1.1.水解反应水解反应(按化学计算量进行按化学计算量进行)2.2.氧氧化化-还还原原反反应应(无无固固定定量量关关系系,受受温温度度、PHPH值值和和时时间间等等原原因因影影响响,应应严严格格控控制制反反应应条条件件并并采采取取标标准准品平行对照测定品平行对照测定)药物分析抗生素第51页第一步第一步第二步第二步药物分析抗生素第52页V样空样空V样样对照液对照液+缓冲液缓冲液+碘液碘液+回滴回滴+碱碱+酸酸+缓冲液缓冲液+碘液碘液+回滴回滴 V对空对空V对对2.方法方法供试液供试液+缓冲液缓冲液+碘液碘
19、液+回滴回滴+碱碱+酸酸+缓冲液缓冲液+碘液碘液+回滴回滴药物分析抗生素第53页 空白试验空白试验A、消除样品已降解产物干扰消除样品已降解产物干扰B、消除样品中其它消耗碘杂消除样品中其它消耗碘杂 质干扰质干扰C、消除碘挥发造成误差消除碘挥发造成误差 以未经水解样品作空白测定以未经水解样品作空白测定药物分析抗生素第54页空白空白样品样品I2Na2S2O3I-I2药物分析抗生素第55页 采取标准品平行对照测定采取标准品平行对照测定A、可消除温度、可消除温度、pHpH、操作、环、操作、环 境等条件影响境等条件影响B、使本法测定结果与微生物检定使本法测定结果与微生物检定 法一致法一致药物分析抗生素第5
20、6页3.条件条件(1)弱酸性弱酸性 pH4.5碱碱 I2 IO3-+I-酸酸 普鲁卡因与碘在酸性条件普鲁卡因与碘在酸性条件 下会产生复盐沉淀下会产生复盐沉淀(2)温度温度 2426温度温度38 未水解供试品亦消耗碘未水解供试品亦消耗碘药物分析抗生素第57页(3)水解时间水解时间以水解以水解2020分钟后分钟后耗碘量最大耗碘量最大(4)反应时间反应时间反应反应2020分钟后,分钟后,耗碘量随时间耗碘量随时间改变较小,可减小含量测定误改变较小,可减小含量测定误差。差。药物分析抗生素第58页4.特点特点(1)灵敏度高灵敏度高样品样品:碘碘 =1:8(2)反应条件、试验操作要求高反应条件、试验操作要求
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