药物性肝损伤最全.pptx
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1、药品性肝损伤药品性肝损伤drug-induced liver injurydrug-induced liver injury 药物性肝损伤最全1/50n n药品性肝损伤是指由药品本身及药品性肝损伤是指由药品本身及/或其代谢或其代谢产物引发肝脏损害。产物引发肝脏损害。n nALTALT或或DBILDBIL升高至正常值上限升高至正常值上限2 2倍以上;倍以上;ASTAST、ALPALP和和TBILTBIL同时升高且其中最少有一项升高同时升高且其中最少有一项升高至正常值上限至正常值上限2 2倍以上。倍以上。定 义药物性肝损伤最全2/50流流 行行 病病 学学国外报道药品性肝损伤:1、占整个药品不良反
2、应1015。2、占成人肝病10%。3、占暴发性肝衰竭10 25。药物性肝损伤最全3/50病病 因因n n上市应用上市应用11001100种以上药品有潜在肝毒性,很种以上药品有潜在肝毒性,很多药品赋形剂、中草药以及保健药有造成肝多药品赋形剂、中草药以及保健药有造成肝损伤可能。损伤可能。n n临床上引发药品性肝损伤常见药品有抗结核临床上引发药品性肝损伤常见药品有抗结核药品、抗生素、激素及相关药品、抗肿瘤药药品、抗生素、激素及相关药品、抗肿瘤药品、中枢神经系统用药以及中草药。品、中枢神经系统用药以及中草药。n n由中草药引发肝损害呈逐年上升趋势,占全由中草药引发肝损害呈逐年上升趋势,占全部药品性部药
3、品性肝损伤肝损伤20203030。药物性肝损伤最全4/50发发 病病 机机 制制 1 1、药品本身及其毒性代谢产物引发中毒性肝损、药品本身及其毒性代谢产物引发中毒性肝损伤。伤。2 2、药品代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原,、药品代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原,开启机体细胞或开启机体细胞或/和体液免疫,引发免疫介和体液免疫,引发免疫介导肝损伤。导肝损伤。3 3、不一样年纪、性别、妊娠、营养状态以及遗、不一样年纪、性别、妊娠、营养状态以及遗传原因使机体对不一样药品敏感性不一样。传原因使机体对不一样药品敏感性不一样。4 4、长久饮酒以及肝内外疾病存在是增加药品性、长久饮酒以及肝内外疾病存在是增
4、加药品性肝损伤发病危险原因肝损伤发病危险原因。药物性肝损伤最全5/50蛋白质组学在肝损伤机制研究蛋白质组学在肝损伤机制研究中应用中应用n n分析与肝损伤相关蛋白,n n寻找用于肝损伤诊疗和防治生物标志物药物性肝损伤最全6/50n n当前,蛋白质组学技术已应用于现有已知几乎各种类型肝损伤机制研究中。从查阅到文件数量来看,当前蛋白质组学在肝损伤本质研究中应用以 DILI 为主,其次为 CCl4肝损伤。药物性肝损伤最全7/50概述概述n n蛋白质组学是以蛋白质组为研究对象新研究领域,主要研究细胞内蛋白质组成及其活动规律,建立完整蛋白质文库,其学术理念和技术方法已广泛应用于生命科学各个领域,如疾病发生
5、发展分子机制研究,疾病生物标志物发觉和验证研究等。药物性肝损伤最全8/50n n蛋白质组学在药源性肝损伤研究中应用实例:n nVan Swelm 等将对乙酰氨基酚(PAPA)以0 350 mg/kg ip小鼠,搜集给药 24 h 内尿液,采集 24 h 时血样.n n PAPA 剂量到达 275 mg/kg及其以上时,血浆丙氨酸转氨酶(ALT)显著升高(P 0.000 1),肝小叶中心坏死;药物性肝损伤最全9/50n n深入基于蛋白质组学技术对采集n n尿液进行分析后发觉,PAPA 引发了超氧化物歧化酶(SOD1)、碳酸酐酶(CA3)和钙调蛋白(CaM)3 种n n新型蛋白表示显著升高,表明尿
6、n nSOD1,CA3,CaM 可作为 PAPA 致 DILI 新型生物标志物。药物性肝损伤最全10/50实例实例2n nWang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类生物碱 isoline,经过血清生化指标检测和病理切片观察isoline 急性肝损伤,抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳(2-DE)分析差异表示蛋白,进而经过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)技术 判定,药物性肝损伤最全11/50n n差异表示蛋白,结果显示,isoline 110 mg/kg引发了小鼠血清 ALT,天冬氨酸转氨酶(AST)显著升高和肝组织病理性损伤,表明 isoline引发了 DILI;n n利用
7、蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品分析后发觉并判定了 13 个差异表示蛋白点,并证实其中有 9 个蛋白参加了 isoline 致小鼠DILI 氧化应激性损伤过程或肝细胞内能量代谢过程。药物性肝损伤最全12/50研究现实状况及策略研究现实状况及策略n n1.1.广度与深度:广度与深度:n n研究标本多集中在血清,肝脏标本;各种标研究标本多集中在血清,肝脏标本;各种标志物描述性展示志物描述性展示n n应一步经过对其它组织应一步经过对其它组织(或尿、胆汁、线粒或尿、胆汁、线粒n n体等体等)蛋白质组生物标志物研究,拓宽蛋白蛋白质组生物标志物研究,拓宽蛋白质组学在肝损伤本质研究中应用广度质组学在肝损伤本质
8、研究中应用广度;在此在此基础上,深入考查多个生物标志物之间相互基础上,深入考查多个生物标志物之间相互作用怎样关联,从而增强蛋白质组学在肝损作用怎样关联,从而增强蛋白质组学在肝损伤本质研究中应用深度。伤本质研究中应用深度。药物性肝损伤最全13/50n n2.加强蛋白质组学在药品保肝本质研究中应用力度n n当前,蛋白质组学技术在药品保肝本质n n研究中已经有应用,如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素保肝本质探讨等。药物性肝损伤最全14/50n n下阶段应加强蛋白质组学技术在药品保肝本下阶段应加强蛋白质组学技术在药品保肝本质研究中应用力度。质研究中应用力度。n n能够先从当前公认保肝
9、药品着手,探讨其蛋能够先从当前公认保肝药品着手,探讨其蛋白质组机制白质组机制;在此基础上,开展不为人熟知在此基础上,开展不为人熟知保肝药品蛋白质组机制,最终全方面揭示保保肝药品蛋白质组机制,最终全方面揭示保肝药品蛋白质组本质,从而为保肝药品肝药品蛋白质组本质,从而为保肝药品n n科学应用提供更深入更全方面科学依据。科学应用提供更深入更全方面科学依据。药物性肝损伤最全15/50中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤有可预见性有可预见性有可预见性有可预见性 不可预见性不可预见性不可预见性不可预见性呈剂量依赖呈剂量依赖呈剂量依赖呈剂量依赖 无显著剂量相关性无显著剂量相关性无显著剂量相关性无显著剂量相关性动物
10、试验能够复制动物试验能够复制动物试验能够复制动物试验能够复制 动物试验不能够复制动物试验不能够复制动物试验不能够复制动物试验不能够复制发生率高发生率高发生率高发生率高 发生率低发生率低发生率低发生率低病程长病程长病程长病程长 病程短病程短病程短病程短药物性肝损伤最全16/50药品性肝损伤机制药物性肝损伤最全17/50DILI发生普通机制发生普通机制n n1.药品本身性质(毒性)n n2.个体易感性-n n依据药品初始损害分类,普通分为n n固有肝毒性和异质肝毒,后者再分为过敏性肝毒性和非过敏肝毒性。药物性肝损伤最全18/50三步损伤模型三步损伤模型n n,Russmann,Russmann等提
11、出等提出n n1.1.初始损伤包含直接细胞应激。直接抑制线初始损伤包含直接细胞应激。直接抑制线n n粒体和粒体和(或或)特定免疫反应;特定免疫反应;n n2.2.初始损伤可造成线粒体通透性转换初始损伤可造成线粒体通透性转换(mitochandrial perability transition,MPT)(mitochandrial perability transition,MPT)发发生生;n n3.MPT3.MPT依赖于依赖于ATPATP取得性造成细胞坏死或凋亡取得性造成细胞坏死或凋亡.药物性肝损伤最全19/50n n1.细胞毒性初始机制n n包含:直接细胞应激,直接线粒体损伤和特异性免疫
12、反应.(氧化应激,谷胱甘肽耗竭,介导特异性免疫反应,等等)n n不一样肝毒性通常与它们损伤初始机制详细模式相关。n n一个简单药品可能有几个初始损n n伤机制。药物性肝损伤最全20/50n n这些初始特异损伤机制作为/上游事件(upstream event),接下来,他们会造成由先天免疫系统参加非特异/下游事件(downstream event),这么平衡了促炎和抗炎反应,决定了深入恶化或者恢复进程.药物性肝损伤最全21/502.直接线粒体抑制和死亡受体介导路径影直接线粒体抑制和死亡受体介导路径影响响MPTn nMPT发生可能有两个原因n n一是经过严重细胞应激造成直接路径(内在路径)n n二
13、是经过死亡受体放大通路间接引发,即轻度细胞应激和(或)特定免疫反应引发(外在路径)药物性肝损伤最全22/50n n在内在路径中,严重细胞应激激活内质网通路,溶酶体通透性增加,随即激活Bcl一2家族中促凋亡(如Bax,Bak,Bad)和抗凋亡(如Bcl-2蛋白),然后激活MPT.药物性肝损伤最全23/50n n在外在路径中在外在路径中,初始轻度损伤初始轻度损伤n n可能被放大可能被放大,轻度应激和轻度应激和(或或)其它原因能够调其它原因能够调整先天免疫系统整先天免疫系统,结果结果,敏感肝细胞变得更轻敏感肝细胞变得更轻易受到易受到TNF-TNF-和和IFN-IFN-影响影响.n n像这么内在路径造
14、成像这么内在路径造成MPT,MPT,它起着关键作它起着关键作n n用用,是一个常见步骤是一个常见步骤,同时介导内在以及外在同时介导内在以及外在路径细胞死亡路径细胞死亡药物性肝损伤最全24/503.细胞凋亡和细胞坏死细胞凋亡和细胞坏死n nMPT允许大量涌入质子经过线粒体内膜,终止线粒体ATP合成.MPT造成线粒体ATP耗竭会引发线粒体基质扩张和外膜通透性增加,以及从内膜中释放细胞色素C和其它促凋亡线粒体蛋白质进入细胞质。药物性肝损伤最全25/50n n线粒体决定着肝细胞生死:线粒体n n是初始直接毒性靶点,MPT在外在和内在路径中起着关键作用,线粒体提供大部分细胞ATP供给,维持着细胞内氧和氮
15、自由基.线粒体损伤程度,最终决定肝细胞凋亡或坏死.药物性肝损伤最全26/50三步损伤模式优点三步损伤模式优点n n该模型限定了DILI主要机制,包含初始损伤3种方式和3个连续主要步骤造成细胞死亡纵轴;n n能够合了解释药品肝损一些现象(频繁轻损暴发坏死,长潜伏期肝损等)药物性肝损伤最全27/50临临 床床 表表 现现 按用药后发病急缓程度分为:n n急性药品性肝损伤 占临床汇报病例90%以上。病程普通在3个月以内,胆汁淤积型或混合型肝损伤病程可长达6个月。n n慢性药品性肝损伤 药物性肝损伤最全28/50 急性药品性肝损伤依据血清酶学升高特点分为:1 1、肝细胞性损伤:、肝细胞性损伤:ALTA
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