遗传药理学和临床合理用药.pptx
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1、遗传药理学及临床合理用药遗传药理学及临床合理用药 遗传药理学和临床合理用药1/25一、发展概况一、发展概况 同同一一个个药药品品在在不不一一样样动动物物或或人人体体上上作作用用,可可有有“量量”或或“质质”差异:差异:对于不一样种属,如:对于不一样种属,如:吗吗啡啡对对人人、犬犬及及大大白白鼠鼠是是一一个个相相当当强强中中枢枢神神经经抑抑制制药药,有有镇镇静静、镇镇痛痛作作用用,而而对对于于猫猫、山山羊羊和和马马则则可可引发兴奋和躁动。引发兴奋和躁动。组组胺胺使使犬犬血血压压下下降降,却却使使兔兔血血压压升升高高,对对豚豚鼠鼠则主要引发支气管痉挛,这是受体机制不一样结果。则主要引发支气管痉挛,
2、这是受体机制不一样结果。“量量”不一样:环己巴比妥在小鼠、犬及人均可不一样:环己巴比妥在小鼠、犬及人均可引发睡眠,但引发小鼠睡眠所需要血药浓度约为引发人、引发睡眠,但引发小鼠睡眠所需要血药浓度约为引发人、犬睡眠所需浓度犬睡眠所需浓度4 4倍以上,且睡眠连续时间也短于人和犬。倍以上,且睡眠连续时间也短于人和犬。遗传药理学和临床合理用药2/25对于同一个属,不一样种族对于同一个属,不一样种族/品种、不一样个体也品种、不一样个体也有不一样反应,这叫个体差异(有不一样反应,这叫个体差异(interindividual interindividual variationvariation)。)。基因是人
3、体对药品、毒物和激素等产生反应最基本基因是人体对药品、毒物和激素等产生反应最基本调控因子调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶活性表示基础。也是决定这些物质各种代谢酶活性表示基础。因而基因是药品体内代谢与机体反应决定原因。遗传原因而基因是药品体内代谢与机体反应决定原因。遗传原因和非遗传原因共同影响着人体内药品处置和效应。遗因和非遗传原因共同影响着人体内药品处置和效应。遗传原因是非遗传原因基础。传原因是非遗传原因基础。遗传药理学和临床合理用药3/25 1.1.提出:提出:1919世纪后半叶,世纪后半叶,MendelMendel发觉遗传规律后就提出了遗传发觉遗传规律后就提出了遗传物质在药品体内转化中
4、起决定作用理论,并认为体内药物质在药品体内转化中起决定作用理论,并认为体内药品转化酶受遗传物质控制。品转化酶受遗传物质控制。到到2020世纪世纪3030年代,已开始认识到个体对药品反应不一年代,已开始认识到个体对药品反应不一样是遗传结构差异所致。样是遗传结构差异所致。5050年代末年代末-60-60年代初,年代初,KalowKalow和和MustuskyMustusky等明确提出不等明确提出不一样个体对一些药品反应差异受着遗传原因控制。一样个体对一些药品反应差异受着遗传原因控制。VogelVogel首先创用首先创用“遗传药理学遗传药理学”一词,遗传药理学是一词,遗传药理学是研究遗传在药品处置研
5、究遗传在药品处置(disposition)(disposition)和效中作用和效中作用,说明人说明人体对外源性物质反应个体差异原因,它是药理学和遗传体对外源性物质反应个体差异原因,它是药理学和遗传学边缘学科。学边缘学科。遗传药理学和临床合理用药4/25 2.2.研究内容研究内容 药药动动学学缺缺点点(pharmacokinetics pharmacokinetics defectsdefects):遗传原因对药品在体内吸收、分布、代谢和排泄影响。遗传原因对药品在体内吸收、分布、代谢和排泄影响。药药效效学学缺缺点点(pharmacodynamics pharmacodynamics defec
6、tsdefects):组组织织、器器官官、细细胞胞、受受体体遗遗传传原原因因使使药药品品在在体体内内产产生生不一样反应。不一样反应。3.3.研究范围研究范围 研究人体遗传变异对药品反应影响;研究人体遗传变异对药品反应影响;研研究究基基因因控控制制药药品品代代谢谢和和药药品品反反应应分分子子学学原原理;理;研研究究用用简简单单方方法法预预测测药药品品有有没没有有异异常常反反应应以以及预防方法(预防过敏、特异质反应);及预防方法(预防过敏、特异质反应);研究药品对基因影响和遗传性疾病治疗。研究药品对基因影响和遗传性疾病治疗。遗传药理学和临床合理用药5/25二、遗传是药品体内代谢和产生二、遗传是药品
7、体内代谢和产生效应决定原因效应决定原因 遗传是药品在人体内处置(遗传是药品在人体内处置(dispositiondisposition)过程和产)过程和产生效应决定原因,是药品代谢与反应个体差异主要原因。生效应决定原因,是药品代谢与反应个体差异主要原因。药品代谢或反应遗传差异经常可由单基因变异或多基因药品代谢或反应遗传差异经常可由单基因变异或多基因变异引发。变异引发。遗传药理学和临床合理用药6/251 1单基因变异单基因变异由一对等位基因控制所引发变异称单基因变异由一对等位基因控制所引发变异称单基因变异(monogenic variancemonogenic variance)。遗传药理学单基因
8、变异可表)。遗传药理学单基因变异可表现为编码某一特定药品代谢酶基因现为编码某一特定药品代谢酶基因DNADNA序列发生改变所致。序列发生改变所致。因为这一酶特异性基因等位基因发生了改变而引发基因因为这一酶特异性基因等位基因发生了改变而引发基因产物酶缺失或变异。产物酶缺失或变异。遗传药理学和临床合理用药7/25 单单基基因因性性状状遗遗传传在在遗遗传传药药理理学学方方面面基基本本类类型型及及相相关药品代谢和反应变异有:关药品代谢和反应变异有:常常染染色色体体显显性性性性状状:醛醛脱脱氢氢酶酶代代谢谢、香香豆豆素素抗抗凝凝血血作作用用耐耐受受症症、糖糖皮皮质质激激素素可可治治性性高高血血压压病病、胰
9、胰岛岛素素受受体体基基因因引引发发胰胰岛岛素素耐耐受受症症,青青少少年年乳乳糖糖不不耐耐受受症症、恶恶性高热症、血栓形成倾向。性高热症、血栓形成倾向。常常染染色色体体隐隐性性性性状状:乙乙酰酰化化多多态态性性、乙乙醇醇敏敏感感度度增增高高、1 1-抗抗胰胰蛋蛋白白酶酶缺缺点点、二二氢氢吡吡啶啶脱脱氢氢酶酶缺缺点点、雌雌激激素素耐耐受受症症、果果糖糖不不耐耐受受症症、谷谷胱胱甘甘肽肽转转移移酶酶缺缺点点、甘甘草诱发假性醛固酮过多症等。草诱发假性醛固酮过多症等。XX性性联联隐隐性性性性状状:G6PDG6PD缺缺点点,吡吡多多醇醇反反应应性性贫贫血血、血管加压素耐受症。血管加压素耐受症。线粒体性状:
10、氨基糖苷类诱发耳聋。线粒体性状:氨基糖苷类诱发耳聋。遗传药理学和临床合理用药8/252 2多基因变异多基因变异多基因性状是由两个或两个以上非等位基因,以其多基因性状是由两个或两个以上非等位基因,以其相同或相互补累积效应决定一个性状。相同或相互补累积效应决定一个性状。多基因性状通常为一些可定量特征身高,智商,肾多基因性状通常为一些可定量特征身高,智商,肾上腺素引发心率加紧,安替比林消除半衰期等。上腺素引发心率加紧,安替比林消除半衰期等。环境原因对多基因性状可产生影响。只要不是单基环境原因对多基因性状可产生影响。只要不是单基因变异,就包含遗传和环境两种原因。此时,遗传原因被因变异,就包含遗传和环境
11、两种原因。此时,遗传原因被称为遗传率。比如,甲苯磺丁脲和苯妥英钠,保泰松等药称为遗传率。比如,甲苯磺丁脲和苯妥英钠,保泰松等药品血浆半衰期,去除率,稳态血药浓度遗传率普通为品血浆半衰期,去除率,稳态血药浓度遗传率普通为50%50%而安替比林可高达而安替比林可高达98%98%。不过,遗传药理学遗传率并不具生物学普遍性,只不过,遗传药理学遗传率并不具生物学普遍性,只限于被研究群体。比如,在同一个族和相同饮食习慣人群限于被研究群体。比如,在同一个族和相同饮食习慣人群中非吸烟者之间安替比林代谢变异,则受到包含营养,生中非吸烟者之间安替比林代谢变异,则受到包含营养,生活方式,疾病在内许多因互影响。活方式
12、,疾病在内许多因互影响。遗传药理学和临床合理用药9/25 3 3产生药品代谢酶变异原因产生药品代谢酶变异原因个体之间药品代谢酶差异主要由遗传原因和环境原因个体之间药品代谢酶差异主要由遗传原因和环境原因引发。普通来说,遗传原因引发药品代谢酶结构变异造成引发。普通来说,遗传原因引发药品代谢酶结构变异造成代谢功效改变,环境原因则不改变酶结构,只调整代谢酶代谢功效改变,环境原因则不改变酶结构,只调整代谢酶活性。遗传原因及环境原因都能引发体内药品代谢酶量改活性。遗传原因及环境原因都能引发体内药品代谢酶量改变。变。引发药品代谢酶结构发生改变遗传原因有各种。如功引发药品代谢酶结构发生改变遗传原因有各种。如功
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