靶向肿瘤代谢和策略专家讲座.pptx

靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第1页目 录CONTENTS1232024/10/20 周日2靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第2页序言序言早在早在 1920 1920 年，德国生物化学家年，德国生物化学家 Otto Warburg Otto Warburg 就发觉了肿瘤就发觉了肿瘤细胞代谢特点细胞代谢特点 -高水平糖酵解作用，并据此拿下了第二个诺贝高水平糖酵解作用，并据此拿下了第二个诺贝尔奖。尔奖。Warburg Warburg 认为，肿瘤发生最初原因是认为，肿瘤发生最初原因是线粒体呼吸功效障线粒体呼吸功效障碍碍，为了维持细胞生存和满足大分子合成需要，细胞选择激活，为了维持细胞生存和满足大分子合成需要，细胞选择激活另一个能量代谢方式另一个能量代谢方式 -有氧糖酵解有氧糖酵解 (aerobicglycolysis)(aerobicglycolysis)。2024/10/20 周日3靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第3页肿瘤细胞代谢特征肿瘤细胞代谢特征第一部分第一部分2024/10/20 周日4靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第4页能够自己产生促进细胞生长信号含有反抗生长抑制信号能力细胞处于无限增殖状态能够逃避细胞凋亡自主获取新生血管及营养含有侵袭和转移能力以葡萄糖酵解为主要惟一能量获取方式2024/10/20 周日5靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第5页（肿瘤细胞）糖酵解乳酸等有机酸可改变肿瘤细胞微环境，有利于肿瘤侵袭和免疫逃逸乳酸盐间质细胞吸收并降解为癌细胞供能，又能用作OXPHOS辅酶，NADPHNADPH使得肿瘤细胞含有抗氧化防御功效，以抵抗对其有害细胞微环境和化学治疗药品糖酵解路径中间产物癌细胞利用糖酵解路径中间产物进行合成代谢反应缺氧诱导因子肿瘤细胞促进HIF表示促进其增殖、开启肿瘤血管新生、躲避细胞凋亡程序等促进肿瘤细胞糖酵解肿瘤细胞在有氧条件下大量摄取葡萄糖并产生乳酸，该现象被称为“Warburg效应”2024/10/20 周日6靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第6页2024/10/20 周日7靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第7页肿瘤细胞代谢改变与肿瘤肿瘤细胞代谢改变与肿瘤主主要特征要特征之间联络之间联络第二部分第二部分2024/10/20 周日8靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第8页肿瘤细胞代谢改变与肿瘤主要特征之间联络肿瘤细胞代谢改变与肿瘤主要特征之间联络组织侵侵袭和和转移移免疫逃避免疫逃避连续性血管性血管发生生生生长信号自信号自给自足自足凋亡逃避凋亡逃避无限复制潜能无限复制潜能 2024/10/20 周日9靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第9页正常细胞需外源性刺激信号开启对营养物质摄取，糖酵解可直接开启肿瘤细胞对营养物质摄取并为肿瘤细胞提供自主、直接营养物质摄取信号。癌细胞含有抵抗线粒体膜透化作用（MMP），而MMP是凋亡中决定性步骤。2024/10/20 周日10靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第10页为了确保复制潜能，肿瘤细胞常突变或丢失衰老诱导蛋白如p53，因为低氧介导p53活化能够触发细胞死亡，所以低氧环境中p53缺失是肿瘤细胞生存自然选择，而p53失活能经过各种机制直接造成“Warburg现象”。（肿瘤细胞在有氧条件下大量摄取葡萄糖并产生乳酸）肿瘤细胞血管内皮生长因子（VEGF）表示受到HIF-1和c-Myc共同诱导。研究发觉，F1F0ATP酶提供了异常代谢和癌介导血管发生之间联络。一个内源性血管生发抑制剂血管他丁（能结合并抑制表面F1F0ATP酶），引发细胞内酸化。一个以F1F0ATP酶亚基为靶点抗体含有类似血管他丁抗生血管作用。2024/10/20 周日11靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第11页HIF-1活化造成上皮细胞钙黏蛋白丢失，这种钙黏蛋白在上皮内对于维持细胞间联络十分主要，并在上皮-间质跃迁过程（EMT）中丢失。肿瘤细胞代谢微环境能够抑制像细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和自然杀伤细胞（NK）抗肿瘤免疫效应，同时吸引炎症细胞参加肿瘤进展。2024/10/20 周日12靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第12页第三部分第三部分2024/10/20 周日13靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第13页控制葡萄糖供给糖酵解路径抑制剂 葡萄糖拟似物和葡萄糖细胞毒复合物抑制葡萄糖转运低氧诱导因子2024/10/20 周日14靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第14页经过给予胰岛素短暂地降低血流和间质中葡萄糖浓度，对于异体移植肿瘤含有抑制效果因为癌细胞依赖糖酵解供能，所以糖酵解路径抑制剂是一个可能阻断癌细胞高葡萄糖消耗有效方法。糖酵解抑制剂能够造成癌细胞尤其是因为ATP缺失而处于低氧环境癌细胞死亡。2024/10/20 周日15靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第15页高剂量葡萄糖拟似物可竞争性抑制葡萄糖摄取从而抑制糖酵解，降低胞内ATP产生从而造成细胞死亡。因为肿瘤细胞以葡萄糖为唯一供能物质，而正常细胞除葡萄糖外还能够以脂肪、蛋白质为底物产能，故针对肿瘤糖酵解抗肿瘤治疗含有肿瘤细胞特异性而不损伤正常细胞。因为葡萄糖主要经过膜转运体家族以易化扩散方式进入胞浆，而肿瘤细胞中最常见葡萄糖转运体1（GLUT1）展现过表示，故干扰膜转运体是抑制葡萄糖代谢另一个策略。2024/10/20 周日16靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第16页因为HIF表示改变在癌细胞糖酵解、致癌基因以及恶性肿瘤生长和侵袭方面至关主要作用，成功干扰HIF路径将在未来肿瘤治疗和预防策略中起到主要作用。（缺氧诱导因子1（HIF-1）表示，HIF-1经过其下游信号传导路径促进肿瘤细胞增殖、开启肿瘤血管新生、躲避细胞凋亡程序等）2024/10/20 周日17靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第17页谢谢2024/10/20 周日18靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略第18页