达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班.pptx
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1、抗凝血药品达比加群酯、利伐抗凝血药品达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班信息简述沙班和阿哌沙班信息简述达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第1页三个药品:达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班简述其基本信息;申报情况,专利情况;合成路线达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第2页达比加群酯 Dabigatranetexilate通用名通用名:达比加群酯 Dabigatranetexilate商品名商品名:PradaxaCAS:211915-06-9适应症:适应症:用于非瓣膜性心房颤动患者中风及血栓预防原研厂家原研厂家:德国勃林格殷格翰上市情况上市情况:2008年首先在德国上市,年10月FDA同意上市化合物专利到期:化合物专利
2、到期:年2月达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第3页DrugName(s)PRADAXAFDAApplicationNo.(NDA)022512ActiveIngredient(s)DABIGATRANETEXILATEMESYLATECompanyBOEHRINGERINGELHEIMOriginalApprovalorTentativeApprovalDateOctober19,ChemicalType1Newmolecularentity(NME)ReviewClassificationPPriorityreviewdrugDrugNameActiveIngredientsStrengthDo
3、sageForm/RouteMarketingStatusRLDTECodePRADAXADABIGATRANETEXILATEMESYLATE达比加群酯甲磺酸盐75MGCAPSULE;ORALPrescriptionNoNonePRADAXADABIGATRANETEXILATEMESYLATE150MGCAPSULE;ORALPrescriptionYesNone达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第4页3-2-4-(己氧基)羰基氨基亚氨甲基苯基氨基甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基羰基(吡啶-2-基)氨基丙酸乙酯性状:白色固体熔点:128-129分子式:C34H41N7O5分子量:627.7
4、3达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第5页药理作用:药理作用:达比加群酯是一个新型合成直接凝血酶抑制剂,是dabigatran前体药品,属非肽类凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后,在体内转化为含有直接抗凝血活性dabigatran。dabigatran结合于凝血酶纤维蛋白特异结合位点,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断了凝血瀑布网络最终步骤及血栓形成。dabigatran能够从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离,发挥可逆抗凝作用。达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第6页不良反应不良反应:达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可防止会出现出血现象。尤其在高剂量应用时,出血发生率更高。Eriksson等率先报道达比加群酯
5、剂量递增安全性研究即BISTROI研究,314例受试者术后4-8小时开始口服达比加群酯一日2次,每次12.5、25、50、100、150、200和300mg或一日1次150、300mg,结果表明,各组均未见大出血事件,但最高剂量组(一日2次,每次300mg)在接收治疗初始几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事件发生含有显著剂量相关性。其它不良反应,达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第7页受理号受理号药品名称药品名称药品类型药品类型申请类型申请类型注册类型注册类型审评状态审评状态承接日期CXHL1300225甲磺酸达比加群酯化药新药3.1南京华威医药科
6、技开发有限企业在审评-05-23CXHL1300227甲磺酸达比加群酯胶囊化药新药3.1在审评-05-23CXHL1300226甲磺酸达比加群酯胶囊化药新药3.1在审评-05-23JXHL1100036甲磺酸达比加群酯胶囊化药进口在审评-03-30JXHL1100037甲磺酸达比加群酯胶囊化药进口在审评-02-21JXHL0800006达比加群酯胶囊化药进口1.1制证完成已发批件-01-10JXHL0700113达比加群酯胶囊化药进口1.1制证完成已发批件-05-16J0402622达比加群酯胶囊化药进口1.1制证同意待发送-01-13达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第8页达比加群酯中国专利摘要达
7、比加群酯中国专利摘要申请号申请号/公开号公开号申报日期申报日期申报人申报人专利名专利名专利保护内容专利保护内容法律状态法律状态CN102391250.03.28石药集团欧意药业有限企业一个达比加群酯化合物、制备方法及其药品组合物达比加群酯甲磺酸盐一水合物,其制备方法及药品组合物0509实质审查生效CN102558153.07.11北京阜康仁生物科技有限企业达比加群酯新药用盐及其制备方法包含苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐,及其口服制药0711公开CN102633713.08.15南京康瑞医药化工有限企业达比加群酯中间体及其制备方法,以及制备达比加群酯方法中间体1
8、003实质审查生效CN02633777.08.15天津药品研究所达比加群酯2-酮戊二酸盐及其制备方法和应用2-酮戊二酸盐,其水合物和/或溶剂化物1003实质审查生效CN102633780.08.15中国药科大学一类含有凝血酶抑制作用一氧化氮供体,其制法以及医药用途达比加群酯衍生物和盐,包含盐酸盐,氢溴酸,硫酸,碳酸,柠檬酸,湖泊苏,酒石酸,磷酸,乳酸,丙酮酸,乙酸,马来酸,甲磺酸,苯磺酸,对甲苯酸磺酸,阿魏酸1003实质审查生效CN1088702CWO98/3707519980216勃林格殷格翰二取代双环杂环,其制备法及作为药品用途本创造是关于下通式新奇二取代双环杂环,也包括其互变异构体,立体
9、异构物及其混合物,以及其有价值盐,尤其是含有凝血酶抑制作用及延长凝血酶时间作用。达比加群酯化合物专利,到到期0723专利权人姓名或者名称、地址变更0807授权CN101600709WO/0959280205贝林格尔英格海姆国际有限企业制备苯并咪唑衍生物方法创造包括一个制备式1化合物方法,其为在合成药品活性物质达比加群酯中有价值中间产物。21212授权CN102612517WO/0610800725贝林格尔.英格海姆国际有限企业制备达比加群酯方法本创造包括一个制备达比加群酯以及式(7)类似化合物改良方法。1205实质审查生效CN102066355WO/1532150612贝林格尔.英格海姆国际有
10、限企业达比加群酯中间体制备方法本创造包括一个制备式1化合物方法,其特征在于使式2二胺经过与式3二唑酮反应转化成式4化合物,所述式4化合物不经分离,经过氢化及添加对甲苯磺酸和氨转化成式1脒。0720实质审查生效达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第9页达比加群酯世界晶型专利摘要申请号申请号/公开号公开号申报人申报人名称名称WO043759A1有US,JP,EP,CA同族专利,无CNBOEHRINGERINGELHEIM达比加群酯与各种酸成盐后得到晶型WO110876A1HU同族个人达比加群酯与各种酸成盐(晶型)及其制备方法WO136A2个人衍生物及其盐制备方法WO130834A1BOEHRINGERIN
11、GELHEIM达比加群酯抗凝血酶用途达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第10页达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第11页通用名通用名:利伐沙班Rivaroxaban商品名商品名:拜瑞妥XareltoCAS:366789-02-8适应症:适应症:用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成(VTE)原研厂家原研厂家:德国拜耳与美国强生共同开发上市情况上市情况:年在欧盟及加拿大等地上市,年6月在中国正式上市,年在美国上市,至今已在全球50多个国家上市。化合物专利到期:化合物专利到期:年晶型专利到期:晶型专利到期:2026年利伐沙班Rivaroxaban达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第12页Drug
12、NameXARELTOActiveIngredient(s)RIVAROXABANForm(s)andStrength(s)AvailableTABLET;ORAL:10MG;15MG;20MGTABLET;ORAL:10MG;15MG;20MGwww.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.SetListOrder&ReturnFuseAction=Search.Overview&OrderBy=DrugNameandwww.accessdata.fda.gov/scripts/cder/d
13、rugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.SetListOrder&ReturnFuseAction=Search.Overview&OrderBy=V1.ApplNowww.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.SetListOrder&ReturnFuseAction=Search.Overview&OrderBy=Formwww.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseactio
14、n=Search.SetListOrder&ReturnFuseAction=Search.Overview&OrderBy=Dosagewww.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.SetListOrder&ReturnFuseAction=Search.Overview&OrderBy=MarketingStatuswww.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.SetListOrder
15、&ReturnFuseAction=Search.Overview&OrderBy=SponsorApplicantXARELTO(NDA#022406)TABLET;ORALMultipleStrengthsPrescriptionJANSSENPHARMSXARELTO(NDA#202439)TABLET;ORALMultipleStrengthsPrescriptionJANSSENPHARMS达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第13页5-氯-N-(5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺分子式:C30H53N3O6分子量:55
16、1.76达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第14页药理作用药理作用:利伐沙班是一个高选择性,直接抑制因子Xa口服药品。经过抑制因子Xa能够中止凝血瀑布内源性和外源性路径,抑制凝血酶产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子II),也并未证实其对于血小板有影响。不良反应不良反应:因为利伐沙班药效学性质,用药过量可能造成出血并发症。尚无反抗利伐沙班药效特异性解毒剂。假如发生利伐沙班用药过量,能够考虑使用活性炭来降低吸收。药代动力学药代动力学:吸收吸收:10mg利伐沙班绝对生物利用度较高(80-100%)。利伐沙班吸收快速,服用后2-4小时到达最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂生物利用
17、度或Cmax无显著影响,所以服用利伐沙班10mg片剂时间不受就餐时间限制。利伐沙班药代动力学基本呈线性,直至到达约每日1次15mg剂量。更高剂量时,利伐沙班显示出溶出限制性吸收,生物利用度和吸收伴随剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为显著。利伐沙班药代动力学变异性中等,个体间变异性(CV%)范围是30-40%,但在手术当日和术后第1天暴露中变异性高(70%)。分布分布:利伐沙班与血浆蛋白(主要是血清白蛋白)结合率较高,在人体中约为92-95%。分布容积中等,稳态下分布容积约为50升。代谢和消除代谢和消除:在利伐沙班用药剂量中,约有2/3经过代谢降解,然后其中二分之一经过肾脏排
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