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1、 基基 因因 表表 达达 调调 控控Regulation control of Gene Expression 第一节第一节 概概 述述一一、基因表达的概念基因表达的概念本节介绍本节介绍5 5方面内容方面内容:三、基因表达的方式三、基因表达的方式四、基因表达的多级调控四、基因表达的多级调控二、基因表达的特性二、基因表达的特性 基因经过转录、翻译,产生具有特异生物基因经过转录、翻译,产生具有特异生物学功能的蛋白质分子的过程。对某些基因而学功能的蛋白质分子的过程。对某些基因而言言,基因的表达只有转录的过程。基因的表达只有转录的过程。*基因表达基因表达(gene expresiongene expr
2、esion)基因表达是受调控的基因表达是受调控的 一一 、基因表达的概念、基因表达的概念基因表达调控(基因表达调控(gene expression gene expression regulation and controlregulation and control)指通过生物体内的调控系统来调节和控制指通过生物体内的调控系统来调节和控制体内蛋白质的含量与活性,使之在特定的时间、体内蛋白质的含量与活性,使之在特定的时间、特定的空间、并以一定的强度出现,以适应机特定的空间、并以一定的强度出现,以适应机体生长、发育和繁殖的需要。体生长、发育和繁殖的需要。二、基因表达的特性二、基因表达的特性(一)
3、(一)时间特异性时间特异性 在单细胞生物,按功能需要,某一特定基因在单细胞生物,按功能需要,某一特定基因的表达随时间、环境而变化,严格按特定的时的表达随时间、环境而变化,严格按特定的时间顺序发生,这就是基因表达的时间特异性。间顺序发生,这就是基因表达的时间特异性。在在多多细胞生物,从受精卵到组织器官形成的细胞生物,从受精卵到组织器官形成的各个不同发育阶段,相应基因严格按一定时间各个不同发育阶段,相应基因严格按一定时间顺序开启或关闭,表现与发育阶段一致的时间顺序开启或关闭,表现与发育阶段一致的时间性。因此,在多细胞生物,基因表达的时间特性。因此,在多细胞生物,基因表达的时间特异性又称异性又称阶段
4、特异性阶段特异性。(二)(二)空间特异性空间特异性 基因表达伴随时间顺序所表现出的这种分布基因表达伴随时间顺序所表现出的这种分布差异,实际上是由细胞在器官的分布决定的,差异,实际上是由细胞在器官的分布决定的,所以空间特异性又称所以空间特异性又称细胞或组织特异性细胞或组织特异性。在个体生长全过程,某种基因产物在个体按在个体生长全过程,某种基因产物在个体按不同组织空间顺序出现,这种按一定空间顺序不同组织空间顺序出现,这种按一定空间顺序出现的基因表达称空间特异性。出现的基因表达称空间特异性。三、基因表达的方式三、基因表达的方式按对刺激的反应性,基因表达的方式分为:按对刺激的反应性,基因表达的方式分为
5、:(一一)组成性表达组成性表达 无论表达水平高低,管家基因无论表达水平高低,管家基因较少受环境因素较少受环境因素影响影响,而是在个体各个生长阶段的大多数或几乎,而是在个体各个生长阶段的大多数或几乎全部组织中持续表达,或变化很小。区别于其他全部组织中持续表达,或变化很小。区别于其他基因,这类基因表达被视为基因,这类基因表达被视为组成性表达组成性表达。某些基因在一个个体的几乎所有细胞中持续某些基因在一个个体的几乎所有细胞中持续表达表达,通常被称为通常被称为管家基因管家基因。(housekeeping gene housekeeping gene)(二)(二)诱导和阻遏表达诱导和阻遏表达 在特定环境
6、信号刺激下,相应的基因被激活,在特定环境信号刺激下,相应的基因被激活,基因表达产物增加,这种基因称为基因表达产物增加,这种基因称为可诱导基因可诱导基因。可诱导基因在特定环境中表达增强的过程,称可诱导基因在特定环境中表达增强的过程,称为为诱导(诱导(induction)。如果基因对环境信号应答是被抑制,这种基如果基因对环境信号应答是被抑制,这种基因是因是可阻遏基因可阻遏基因。可阻遏基因表达产物降低的。可阻遏基因表达产物降低的过程称为过程称为阻遏(阻遏(repression)。在一定机制控制下,功能上相关的一组基因,无在一定机制控制下,功能上相关的一组基因,无论其为何种表达方式,均需协调一致、相互
7、配合、论其为何种表达方式,均需协调一致、相互配合、共同表达,即为共同表达,即为协调表达协调表达 (coordinate expressioncoordinate expression)这种调节称为协调调节这种调节称为协调调节(coordinate regulationcoordinate regulation)(三)协调表达(三)协调表达四、基因表达的多级调控四、基因表达的多级调控 基因基因激活激活转录起始转录起始 转录后加工转录后加工mRNAmRNA降解降解蛋白质降解等蛋白质降解等蛋白质翻译蛋白质翻译翻译后加工修饰翻译后加工修饰(一)(一)DNADNA水平的调控水平的调控 包括基因扩增(拷贝
8、数增多)、基因重排、基因包括基因扩增(拷贝数增多)、基因重排、基因结构的活化等。真核基因组结构的活化等。真核基因组DNADNA与组蛋白组成核与组蛋白组成核小体,核小体串联为染色质,染色质再密集为染小体,核小体串联为染色质,染色质再密集为染色体色体,RNApol,RNApol分子量分子量500kD500kD,核小体分子量仅,核小体分子量仅260kD260kD,核小体绕在,核小体绕在4 4对组蛋白所组成的八聚体核对组蛋白所组成的八聚体核心外两周,心外两周,DNADNA还要围绕核小体盘旋两周还要围绕核小体盘旋两周。DNADNA必须部分暴露才能使必须部分暴露才能使RNApolRNApol有效的结合,有
9、效的结合,转录起始前基因必须进入活性状态才能起始转录。转录起始前基因必须进入活性状态才能起始转录。(二)转录水平的调控(二)转录水平的调控 转录水平的调控是基因表达调控中转录水平的调控是基因表达调控中最重要的环节最重要的环节,转录的起始是转录的起始是基本的控制点基本的控制点。转录起始调控在很多转录起始调控在很多基因表达中普遍发生,这是因为:基因表达中普遍发生,这是因为:在所有生物合在所有生物合成途径中,第一步反应通常是最有效的调节环节,成途径中,第一步反应通常是最有效的调节环节,控制反应途径的第一步反应通常可减少不必要的生控制反应途径的第一步反应通常可减少不必要的生物合成,节约原料,合理用能;
10、物合成,节约原料,合理用能;在功能方面相互在功能方面相互依赖的数个蛋白质编码基因串联为复合基因(如依赖的数个蛋白质编码基因串联为复合基因(如LacLac操纵子),此时通过转录起始阶段调节这些基操纵子),此时通过转录起始阶段调节这些基因产物的表达是最有效的。因产物的表达是最有效的。(三)转录后水平的调控(三)转录后水平的调控 指转录起始后对转录产物进行的一系列修饰、指转录起始后对转录产物进行的一系列修饰、加工过程。包括转录提前终止、加工过程。包括转录提前终止、mRNAmRNA前体的加前体的加工、剪接、工、剪接、RNARNA编辑等。对大多数基因来说,基编辑等。对大多数基因来说,基因转录水平的调控是
11、最重要的。但对某些基因来因转录水平的调控是最重要的。但对某些基因来说,说,转录后水平的调控在决定细胞的表型多样化转录后水平的调控在决定细胞的表型多样化和蛋白质结构与功能上和蛋白质结构与功能上也是也是十分关键的十分关键的。如肌钙。如肌钙蛋白有蛋白有2020种同源蛋白,这种变异是由于转录后变种同源蛋白,这种变异是由于转录后变位剪接造成的。位剪接造成的。(四)翻译水平的调控(四)翻译水平的调控 通过特异的蛋白质阻断某些通过特异的蛋白质阻断某些mRNAmRNA翻译起始,翻译起始,是一种特异性调节。是一种特异性调节。翻译的起始调控是翻译水平翻译的起始调控是翻译水平调控的主要阶段。调控的主要阶段。(五)翻
12、译后水平的调控(五)翻译后水平的调控 蛋白质合成后,使其活化并发挥生物学功能的调蛋白质合成后,使其活化并发挥生物学功能的调节过程,多数蛋白质的肽链合成后,需经一定的节过程,多数蛋白质的肽链合成后,需经一定的加工和修饰,才能成为具有特定空间构象和生物加工和修饰,才能成为具有特定空间构象和生物学活性的蛋白质。加工包括肽链的折叠、二硫键学活性的蛋白质。加工包括肽链的折叠、二硫键配对,前体激活及肽链中一些残基侧链的修饰等,配对,前体激活及肽链中一些残基侧链的修饰等,这些使蛋白质活化并发挥生物学功能的调节过程这些使蛋白质活化并发挥生物学功能的调节过程称为称为翻译后水平的调控。翻译后水平的调控。第第 二二
13、 节节 原核基因表达调节原核基因表达调节Regulation of gene expression in prokaryotesSection 调节的主要环节在调节的主要环节在转录起始转录起始一、原核基因转录调节特点一、原核基因转录调节特点Characteristics of regulation of transcription in prokaryotic genes(一一)因子决定因子决定RNA聚合酶识别特异性聚合酶识别特异性(二)操纵子模型的普遍性(二)操纵子模型的普遍性(三)阻遏蛋白的负性调节(三)阻遏蛋白的负性调节The factor determines the specific
14、ity of transcription.Operon is the popular model of regulation in prokaryotes.Negative regulation is that major mode.二、原核生物基因转录起始的调节二、原核生物基因转录起始的调节Regulation in initiation of transcription in prokaryotic genes原核原核结构基因转录调控机制受操纵子控制结构基因转录调控机制受操纵子控制The Operon is the popular regulation mechanism in regul
15、ation of prokaryotic gene expression.nThe operon model of prokaryotic gene regulation was proposed by Fancois Jacob and Jacques Monod.Structure of the operonnAn operon consists of an operator 操纵序列,promoter启动子,regulator 调节子,and structural genes.OPIStructural genesPromoterOperatorRegulatorGeneral stru
16、cture of operon乳糖操纵子调控模式乳糖操纵子调控模式(一一)乳糖操纵子乳糖操纵子(lac operon)的结构的结构 调控区调控区CAP结合位点结合位点启动序列启动序列操纵序列操纵序列 结构基因结构基因Z:-半乳糖苷酶半乳糖苷酶Y:透酶透酶A:乙酰基转移酶:乙酰基转移酶ZYAOPDNARegulatory mechanism of Lac operonmRNA阻遏蛋白阻遏蛋白IDNAZYAOPpol没有乳糖存在时没有乳糖存在时(二二)乳糖操纵子受乳糖操纵子受阻遏蛋白和阻遏蛋白和CAPCAP的双重调节的双重调节阻遏基因阻遏基因1.阻遏蛋白负性调节阻遏蛋白负性调节(Negative
17、regulation of repressor)When lactose is absentmRNA阻遏蛋白阻遏蛋白有乳糖存在时有乳糖存在时IDNAZYAOPpol启动转录启动转录mRNA乳糖乳糖半乳糖半乳糖-半乳糖苷酶半乳糖苷酶When lactose is presentgalactosidaserepressorlactoseallolactoseCAP+转录转录无葡萄糖,无葡萄糖,cAMP浓度高时浓度高时有葡萄糖,有葡萄糖,cAMP浓度低时浓度低时2.CAP的正性调节的正性调节(Positive regulation of CAP)ZYAOPDNACAPCAPCAPCAPCAPWhen
18、 glucose is absent,cAMP becomes higher.When glucose is present,cAMP is lower.3.3.协调调节协调调节(Coordinate regulation)当当阻阻遏遏蛋蛋白白封封闭闭转转录录时时,CAP对对该该系系统统不能发挥作用;不能发挥作用;如如无无CAP存存在在,即即使使没没有有阻阻遏遏蛋蛋白白与与操操纵序列结合,操纵子仍无转录活性。纵序列结合,操纵子仍无转录活性。单纯乳糖存在时,细菌利用乳糖作碳源;单纯乳糖存在时,细菌利用乳糖作碳源;若若有有葡葡萄萄糖糖或或葡葡萄萄糖糖/乳乳糖糖共共同同存存在在时时,细菌首先利用葡萄
19、糖。细菌首先利用葡萄糖。葡葡萄萄糖糖对对 lac 操操纵纵子子的的阻阻遏遏作作用用称称分分解解代谢阻遏代谢阻遏(catabolic repression)。当当G G、LacLac、AraAra同时存在,同时存在,细菌优先利用细菌优先利用G G。原。原因是因是G G的代谢产物可的代谢产物可抑制抑制ACAC,激活,激活PDEPDE,使,使cAMPcAMP水水平降低。平降低。ATPcAMP5AMPACPDE cAMPcAMP,CAP+cAMPcAMP-CAPCAP+cAMPcAMP-CAP与操纵与操纵子上子上CAPCAP结合位点结合,促进结合位点结合,促进RNApolRNApol与启动子结合,与启
20、动子结合,引起有效转录。引起有效转录。色氨酸操纵子的调控模式色氨酸操纵子的调控模式色氨酸操纵子的结构色氨酸操纵子的结构 包括包括EDCBA5个结构基因和个结构基因和L基因,结构基因编基因,结构基因编码三种酶,用于合成色氨酸;码三种酶,用于合成色氨酸;L基因编码基因编码14个个aa的前的前导肽。上游调控区包括导肽。上游调控区包括P和和O;另外还有一个调节基;另外还有一个调节基因因(R)编码阻遏蛋白。编码阻遏蛋白。色氨酸操纵子的调控机制色氨酸操纵子的调控机制阻遏蛋白的调控作用阻遏蛋白的调控作用 无色氨酸时,阻遏蛋白不能与操纵基因结合,对无色氨酸时,阻遏蛋白不能与操纵基因结合,对转录无抑制作用,有色
21、氨酸时,阻遏蛋白与色氨酸结转录无抑制作用,有色氨酸时,阻遏蛋白与色氨酸结合变构,与操纵基因结合,抑制转录。合变构,与操纵基因结合,抑制转录。阻遏蛋白的调控作用阻遏蛋白的调控作用trptrp 高时高时trp 低时低时mRNAOPI调节区调节区结构基因结构基因前导肽前导肽衰减子衰减子 色氨酸色氨酸 操纵子操纵子 衰减子的调控作用衰减子的调控作用 L L基因基因的的33端有一个衰减子序列。前导序列端有一个衰减子序列。前导序列转录的转录的mRNAmRNA具有如下特性及功能:具有如下特性及功能:1 1)内含)内含4 4段特殊的短序列段特殊的短序列,序列,序列与与,与与,与与能互补配对形成发夹结构,强弱依
22、次为:能互补配对形成发夹结构,强弱依次为:/。当。当/形成发夹结构,形成发夹结构,/形成形成发夹结构时,紧接着是不依赖发夹结构时,紧接着是不依赖 因子的转录终止信号,使转因子的转录终止信号,使转录终止。录终止。当当/不形成发夹结构,不形成发夹结构,/就形成发夹结构,就形成发夹结构,/就不能形成发夹结构,就不能形成发夹结构,E E、D D、C C、B B、A A基因转录。基因转录。2 2)序列)序列是一个开放阅读框:是一个开放阅读框:转录后立即翻译成转录后立即翻译成1414氨基酸的短肽称作前导肽,氨基酸的短肽称作前导肽,前导肽第前导肽第1010,1111位是两位是两个连续的色氨酸。个连续的色氨酸
23、。当色氨酸缺乏时,无当色氨酸缺乏时,无Trp-tRNATrp-tRNA供给,翻译序列供给,翻译序列时核糖体只好停留在时核糖体只好停留在TrpTrp密码子前,序列密码子前,序列/不不能形成发夹,能形成发夹,/则形成发夹,则形成发夹,/则不能形成则不能形成发夹,发夹,RNARNA持续转录。持续转录。当当TrpTrp浓度高时,核糖体很快翻译序列浓度高时,核糖体很快翻译序列并封闭并封闭序列序列,/形成发夹结构,出现连续形成发夹结构,出现连续U U、RNApolRNApol解离,转录终止。解离,转录终止。衰减子结构衰减子结构 (attenuator)核糖体核糖体新生肽链新生肽链mRNADNA1234UU
24、UU 3 1、当色氨酸浓度高时、当色氨酸浓度高时 trp 密码子密码子转录衰减机制转录衰减机制:512345核糖体核糖体2、当色氨酸浓度低时、当色氨酸浓度低时二、翻译水平的调控二、翻译水平的调控 (一)(一)SDSD序列对翻译的影响序列对翻译的影响1 1、SDSD序列的定义:序列的定义:SDSD序列是位于序列是位于mRNAmRNA起始密码子起始密码子AUGAUG上游由上游由3-93-9碱基组成的一段核苷酸序列,它是核糖碱基组成的一段核苷酸序列,它是核糖体结合的位点。体结合的位点。2 2、SDSD序列的顺序及位置对翻译的影响序列的顺序及位置对翻译的影响 SD SD序列的存在与否是序列的存在与否是
25、mRNAmRNA在细胞中翻译的决定在细胞中翻译的决定因素因素,缺少,缺少SDSD序列,不能作为模板合成蛋白质。序列,不能作为模板合成蛋白质。SD SD序列的位置是影响翻译效率的重要因素序列的位置是影响翻译效率的重要因素 表达表达IL-2IL-2时,时,LacLac启动子的启动子的SDSD序列距序列距AUGAUG为为7 7个个核苷酸时,核苷酸时,IL-2IL-2表达效率最高,间隔表达效率最高,间隔8 8个核苷酸,表个核苷酸,表达水平降低达水平降低500500倍倍 2 2、隐蔽、隐蔽SDSD序列对翻译的影响序列对翻译的影响 如如SDSD序列处于序列处于mRNAmRNA的二级结构中,核糖体的二级结构
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