021--药物的膜转运与胃肠道吸收.pptx
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1、生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学第二章第二章 口服药物吸收口服药物吸收西安医学院西安医学院 药学院药学院 药剂教研室药剂教研室生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学主要内容:主要内容:一、药物的膜转运与胃肠道吸收一、药物的膜转运与胃肠道吸收二、影响药物吸收的二、影响药物吸收的生理因素生理因素三、影响药物吸收的三、影响药物吸收的物理化学因素物理化学因素四、影响药物吸收的四、影响药物吸收的剂型因素剂型因素五、口服药物吸收与五、口服药物吸收与制剂设计制剂设计生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学本章要求:本章要求:1.1.掌握生物膜的构造与功能掌握生物膜的构造与功能 2.2.
2、掌握药物通过生物膜的转运机制掌握药物通过生物膜的转运机制 3.3.掌握胃肠道的结构与功能,及药物的吸收过程掌握胃肠道的结构与功能,及药物的吸收过程4.4.掌握影响药物在胃肠道吸收的生理因素、药物因素掌握影响药物在胃肠道吸收的生理因素、药物因素及制剂因素及制剂因素 生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学药物药物口服口服与与胃肠道黏膜胃肠道黏膜接触接触从一侧透过胃肠从一侧透过胃肠道道上皮上皮细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜于另一侧从细胞中释放于另一侧从细胞中释放进入附近毛进入附近毛细血管细血管/
3、淋巴管淋巴管血液循环血液循环分布到各组织器官分布到各组织器官发挥疗效发挥疗效第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收存在跨膜转运过程存在跨膜转运过程生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收细胞膜:细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统细胞膜:细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统称为细胞膜。称为细胞膜。膜转运(膜转运(membrane transport):):药物通过生物膜(或细药物通过生物膜(或细胞膜)的现象。膜转运是重要的生命现象之一,在药物胞膜)的现象。膜转运是重要的生命现象之一,在药物的的A、
4、D、E(转运)(转运)过程中十分重要。过程中十分重要。药物的吸收(药物的吸收(absorption of drug):):是药物从给药部位是药物从给药部位进入体循环的过程。进入体循环的过程。(口服药物均经过胃肠道吸收,胃口服药物均经过胃肠道吸收,胃肠道吸收是口服药物产生疗效的重要前提。)肠道吸收是口服药物产生疗效的重要前提。)生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学(一)生物膜结构(一)生物膜结构组成:组成:膜脂膜脂蛋白质蛋白质载体,参与物质转运载体,参与物质转运糖类糖类与免疫、受体及激素的特异结合有关,与免疫、受体及激素的特异结合有关,尚不完全清楚尚不完全清楚磷脂磷脂糖脂糖脂胆固醇胆固醇
5、提高脂质分子层稳定性,调节双分提高脂质分子层稳定性,调节双分子层流动性,降低水溶性药物渗透性。子层流动性,降低水溶性药物渗透性。头部头部磷酸基(磷酸基(亲水亲水基团)基团)尾部尾部脂肪酸链(脂肪酸链(亲脂亲脂部分)部分)生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学(一)生物膜结构(一)生物膜结构1)经典模型()经典模型(classical model)由由Danielli与与Davson于于1935年提出年提出 脂质双分子层脂质双分子层(脂质分子(脂质分子尾尾相连尾尾相连对称的膜结构)对称的膜结构)中间中间疏水区,膜两侧疏水区,膜两侧亲水部分亲水部分膜蛋白分布在脂质层两侧膜蛋白分布在脂质层两侧
6、膜上膜上带电荷的小孔带电荷的小孔水分能自由通过水分能自由通过载体载体和和酶促系统酶促系统与某些物质特异结合与某些物质特异结合物质转运。物质转运。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学2)液态镶嵌模型()液态镶嵌模型(fluid mosaic model)由由Singer与与Nicolson于于1972年提出年提出强调膜的强调膜的流动性流动性。脂质双分子层脂质双分子层细胞膜的连续主体,蛋白质以不同方式细胞膜的连续主体,蛋白质以不同方式和不同深度嵌入脂质分子层中和不同深度嵌入脂质分子层中(膜的不对称性)。(膜的不对称性)。细胞膜上含少量糖类,主要是寡糖和多糖链,这些糖链多细胞膜上含少量糖类,
7、主要是寡糖和多糖链,这些糖链多存在于膜的外表面,以共价键的形式与膜内脂质或蛋白质结存在于膜的外表面,以共价键的形式与膜内脂质或蛋白质结合,形成合,形成糖脂糖脂和和糖蛋白糖蛋白。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学3 3)晶格镶嵌模型)晶格镶嵌模型由由WallachWallach于于19751975年提出年提出脂质能可逆的进行无序(液态)和有序(晶态)的相变过脂质能可逆的进行无序(液态)和有序(晶态)的相变过程(程(流动性流动性)。)。膜蛋白对脂质分子的活动具有控制作用,具流动性的膜蛋白对脂质分子的活动具有控制作用,具流动性的脂质脂质呈小片的点状分布呈小片的点状分布,因此脂质的,因此脂质
8、的流动性是局部的流动性是局部的,并不是,并不是整个脂质分子层都在流动。整个脂质分子层都在流动。细胞膜细胞膜既有流动性,又能保持其完整性和稳定性。既有流动性,又能保持其完整性和稳定性。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学上皮细胞液态镶嵌模型示意上皮细胞液态镶嵌模型示意生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学(二)生物膜性质(二)生物膜性质1、膜的流动性、膜的流动性脂质分子层是液态的,具有流动性。脂质分子层是液态的,具有流动性。2、膜结构的不对称性、膜结构的不对称性膜的蛋白质、糖类、脂类物质分布不对称。膜的蛋白质、糖类、脂类物质分布不对称。3、膜的半透性、膜的半透性膜结构具有半透性,有
9、些药物可以顺利透过,有些药物则不膜结构具有半透性,有些药物可以顺利透过,有些药物则不能通过。(脂溶性药物易通过)能通过。(脂溶性药物易通过)生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学(三)膜转运途径(三)膜转运途径1、细胞通道转运(、细胞通道转运(transcellular pathway)u药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用,穿过细胞而被药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用,穿过细胞而被吸收的过程。吸收的过程。u这是这是脂溶性药物脂溶性药物及一些经及一些经主动机制吸收药物主动机制吸收药物的通道,的通道,是多数药物吸收的主要途径。是多数药物吸收的主要途径。2、细胞旁路通道转运(、细胞旁路通
10、道转运(paracellular pathway)u是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。的过程。u小分子水溶性药物小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。可通过该通道转运吸收。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学膜转运途径膜转运途径生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学二、药物转运机制二、药物转运机制被动转运被动转运载体媒介转运载体媒介转运膜动转运膜动转运单纯扩散单纯扩散膜孔转运膜孔转运易化扩散易化扩散主动转运主动转运转转运运机机制制吞噬作用吞噬作用胞饮作用胞饮作用生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学二
11、、药物转运机制二、药物转运机制药物跨膜转运机制示意图药物跨膜转运机制示意图生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学(一)被动转运(一)被动转运定义:定义:被动转运被动转运被动转运被动转运(passive transportpassive transport)是指药物)是指药物的膜转运服从的膜转运服从顺浓度梯度扩散顺浓度梯度扩散原理,即从高浓度原理,即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。一侧向低浓度一侧扩散的过程。包括:单纯扩散、膜孔转运包括:单纯扩散、膜孔转运生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学(一)被动转运(一)被动转运1 1 1 1、单纯扩散:、单纯扩散:、单纯扩散:、单纯扩散
12、:是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。限制过程。生物膜为脂质双分子层,非解离型的生物膜为脂质双分子层,非解离型的脂溶性脂溶性药物药物可溶于液态脂质膜中,容可溶于液态脂质膜中,容易透过易透过生物膜。生物膜。绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物在消化道内的绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物在消化道内的吸收都是以被动扩散机制通过生物膜的。吸收都是以被动扩散机制通过生物膜的。单纯扩散的驱动力是什么?单纯扩散的驱动力是什么?生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学1 1、单纯扩散:、单纯扩散:、单纯扩散:、单纯扩散:属于属于一级速率过程一级速率过程,服从,服从Ficks扩
13、散定律:扩散定律:dC/dt=-DAk(CGI-C)/h当药物口服后,胃肠道中药物浓度大于血中浓度,当药物口服后,胃肠道中药物浓度大于血中浓度,设设 P=DAk/h则,上式可简化为:则,上式可简化为:dC/dt=PCGI生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学2 2 2 2、膜孔转运、膜孔转运、膜孔转运、膜孔转运(pore transportpore transport):药物):药物通过含水小孔转运通过含水小孔转运的过程,是被动转运的另一种形式。的过程,是被动转运的另一种形式。u胃肠道上皮细胞膜上有约胃肠道上皮细胞膜上有约0.4-0.8nm0.4-0.8nm大小的微孔,这些贯大小的微孔,
14、这些贯穿细胞膜且充满水的微孔穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收途径是水溶性小分子药物的吸收途径。u膜孔膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子(如钙离子)内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子(如钙离子),其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子,其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子,有利有利于阴离子通过于阴离子通过。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学被动转运的特点:被动转运的特点:被动转运的特点:被动转运的特点:1 1、药物从高浓度侧向低浓度侧的、药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度顺浓度梯度转运。转运。2 2、不需要载体不需要载体,膜对药物无特殊选择性。,膜对药
15、物无特殊选择性。3 3、不消耗能量不消耗能量,扩散过程和细胞内代谢无关,不受细胞代,扩散过程和细胞内代谢无关,不受细胞代谢抑制剂的影响。谢抑制剂的影响。4 4、无转运饱和现象无转运饱和现象和同类物和同类物竞争抑制现象竞争抑制现象。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学(二)载体媒介转运(二)载体媒介转运定义:借助生物膜上定义:借助生物膜上载体蛋白载体蛋白的作用,使药物透过生物膜的作用,使药物透过生物膜而被吸收的过程,称为载体媒介转运(而被吸收的过程,称为载体媒介转运(carrier-mediated transport).包括:促进扩散、主动转运包括:促进扩散、主动转运1 1、促进扩散、
16、促进扩散、促进扩散、促进扩散(facilitated diffusion):):又称易化扩散又称易化扩散,是指,是指某些物质在细胞膜某些物质在细胞膜载体载体的帮助下,由膜的帮助下,由膜高浓度高浓度侧侧向低浓度向低浓度侧扩散的过程(不耗能)。侧扩散的过程(不耗能)。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学1 1 1 1、促进扩散、促进扩散、促进扩散、促进扩散此转运是在膜结构中一些特殊蛋白的帮助下完成的。转运机此转运是在膜结构中一些特殊蛋白的帮助下完成的。转运机制是细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后,通过蛋白制是细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后,通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细
17、胞膜内。质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。据报道,细胞膜上的特殊载体蛋白与药物的结合能提高其脂据报道,细胞膜上的特殊载体蛋白与药物的结合能提高其脂溶性,使药物易于通过生物膜,其溶性,使药物易于通过生物膜,其转运机制尚不十分明确转运机制尚不十分明确。特点:特点:顺浓度梯度扩散,需要载体,有结构特异和饱和现象,顺浓度梯度扩散,需要载体,有结构特异和饱和现象,不耗能不耗能。(如:氨甲喋呤进入白细胞)(如:氨甲喋呤进入白细胞)生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学2 2 2 2、主动转运、主动转运、主动转运、主动转运(active transportactive transport)定义:借
18、助载体或酶促系统的作用,药物从膜定义:借助载体或酶促系统的作用,药物从膜低浓度侧向低浓度侧向高浓度侧高浓度侧的转运称为主动转运。的转运称为主动转运。主动转运是人体重要的物质转运方式,一些生命必需物质主动转运是人体重要的物质转运方式,一些生命必需物质(如(如K K+、NaNa+、I I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素)以及一、单糖、氨基酸、水溶性维生素)以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型离子型等以主动转运的方等以主动转运的方式通过细胞膜。式通过细胞膜。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学1 1)逆浓度梯度逆浓度梯度转运转运2 2)需要)需要消耗机体能量消耗
19、机体能量,能量来源由细胞代谢产生的,能量来源由细胞代谢产生的ATPATP提供提供3 3)需要)需要载体载体参与,载体物质通常与药物具有高度的选择性参与,载体物质通常与药物具有高度的选择性4 4)主动转运的速率及转运量与载体的量及活性有关,当药物浓度较高时,)主动转运的速率及转运量与载体的量及活性有关,当药物浓度较高时,转运可能出现转运可能出现饱和现象饱和现象5 5)结构类似物能产生)结构类似物能产生竞争抑制竞争抑制作用,相似物竞争载体结合位点,影响药物作用,相似物竞争载体结合位点,影响药物的转运与吸收的转运与吸收6 6)受代谢抑制剂影响受代谢抑制剂影响7 7)有结构特异性和有结构特异性和部位特
20、异性部位特异性(部位特异性指某些药物只在某一部位吸收部位特异性指某些药物只在某一部位吸收)如:维生素如:维生素B2和胆酸的主动转运吸收和胆酸的主动转运吸收小肠上端进行小肠上端进行 维生素维生素B12回肠末端吸收回肠末端吸收主动转运的特点:主动转运的特点:主动转运的特点:主动转运的特点:生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运被动转运载体媒介转运载体媒介转运生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学2 2、主动转运、主动转运、主动转运、主动转运载体:载体:离子泵:离子泵:Na+-K+-ATP泵泵 Ca2+泵泵 I-泵泵
21、 “药物溢出泵药物溢出泵”,P-糖蛋白糖蛋白(可能量依赖性将细胞内药物泵可能量依赖性将细胞内药物泵出到细胞外,这是一个出到细胞外,这是一个逆吸收方向的主动过程逆吸收方向的主动过程,其结果会其结果会导致药物透膜吸收减少,血药浓度降低。)导致药物透膜吸收减少,血药浓度降低。)生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学(三)膜动转运(三)膜动转运定义:定义:膜动转运(膜动转运(membrane mobile transport)是指通过是指通过细胞膜的主动变形细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。从细胞内释放到细胞外的转运过程。膜动转运是细胞摄取物质的
22、一种转运形式,膜动转运是细胞摄取物质的一种转运形式,与生与生物膜的流动性特征相关物膜的流动性特征相关。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学(三)膜动转运(三)膜动转运出胞作用:如胰腺细胞分泌胰岛素的过程。出胞作用:如胰腺细胞分泌胰岛素的过程。入胞作用入胞作用形成药物吸收,对形成药物吸收,对多肽、蛋白类多肽、蛋白类药药物的吸收非常重要,一些大分子物物的吸收非常重要,一些大分子物质可通过此途径转运吸收,如:蛋质可通过此途径转运吸收,如:蛋白质、多肽、脂溶性维生素、三酰白质、多肽、脂溶性维生素、三酰甘油,但对一般药物吸收意义不大甘油,但对一般药物吸收意义不大包包括括粘附粘附凹陷凹陷断裂断裂修
23、复修复生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学出胞、入胞过程示意图出胞、入胞过程示意图生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学膜动转运分两种方式:膜动转运分两种方式:吞噬:吞噬:摄取的物质为大分子或颗粒状物。摄取的物质为大分子或颗粒状物。胞饮:胞饮:摄取的物质为溶解物或液体。摄取的物质为溶解物或液体。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道的结构与功能胃肠道是口服药物的必经通道。胃肠道是口服药物的必经通道。组成:组成:胃、小肠、大肠胃、小肠、大肠了解胃肠道结构与功能以及与吸收有关的生理特征,有利了解胃肠道结构与功能以及与吸收有关的生理特征,有利于于掌
24、握口服药物吸收的规律掌握口服药物吸收的规律。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学人人人人体体体体肠肠肠肠道道道道解解解解剖剖剖剖图图图图生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学(一)胃(一)胃贲门贲门与食管相连,与食管相连,幽门幽门与与十二指肠相连。十二指肠相连。胃控制内容物向肠管转运。胃控制内容物向肠管转运。胃壁组成:黏膜、黏膜下层、肌层、浆膜层胃壁组成:黏膜、黏膜下层、肌层、浆膜层黏膜表面层是上皮柱状细胞黏膜表面层是上皮柱状细胞,在收缩状态有长的纵横壁和,在收缩状态有长的纵横壁和短的横格壁,黏膜面上分布有无数深度约短的横格壁,黏膜面上
25、分布有无数深度约0.1-0.5nm的胃小的胃小窝,其下分布有胃腺。窝,其下分布有胃腺。成人每天分泌成人每天分泌2L胃液胃液,胃液含有以,胃液含有以胃蛋白酶胃蛋白酶为主的酶类和为主的酶类和0.4%-0.5%的盐酸的盐酸,具有,具有稀释、消化食物稀释、消化食物的作用。的作用。胃上皮细胞的表面覆盖着一层胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.0-1.5mm厚的厚的黏液层黏液层,它主,它主要由粘多糖组成,为细胞表面提供一层保护层。要由粘多糖组成,为细胞表面提供一层保护层。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学口服药物在胃内停留过程中口服药物在胃内停留过程中大部分崩解、分散和溶解大部分崩解、分散和溶解。胃黏
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