17肾上腺皮质激素类药物总结.pptx
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1、肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物概述概述 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素(Adrenocortical hormones)是肾上腺皮质所分泌激素的总是肾上腺皮质所分泌激素的总称,在化学结构上均属甾体类(类固称,在化学结构上均属甾体类(类固醇)化合物。醇)化合物。球状带球状带束状带束状带网状带网状带球状带球状带15%束状带束状带78%网状带网状带7%盐盐皮皮质质激激素素:醛醛固固酮酮;影影响响水盐代谢,受水盐代谢,受RAASRAAS调节调节糖糖皮皮质质激激素素:可可的的松松;影影响响糖糖、蛋蛋白白、脂脂肪肪及及其其他他代代谢谢;受受ACTH调节调节性激素性激素肾上腺皮质分泌的激素肾上腺皮质
2、分泌的激素内内外外肾上腺皮质激素分泌的调节肾上腺皮质激素分泌的调节下丘脑下丘脑腺垂体腺垂体肾上腺皮质肾上腺皮质CRHACTH短短反反馈馈长长反反馈馈(-)(-)(-)肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素分泌的调节肾上腺皮质激素分泌的调节肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律肾上腺皮质激素的发展历史肾上腺皮质激素的发展历史u1855年开始研究肾上腺皮质激素的生理作用u1927年Rogoff和Stewart用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射并使之存活u1935年第一个糖皮质激素类药物(可的松)上市u1946年美国默克公司实验室首次人工合成可的松u1948年糖皮质
3、激素被用于治疗一例类风湿性关节炎患者并取得显著疗效u1950年Hench和Kendall因发现糖皮质激素在风湿性疾病中的治疗作用获得诺贝尔医学奖u1958年合成长效类糖皮质激素(地塞米松)构构效效关关系系糖糖皮皮质质激激素素的的基基本本结结构构为为类类固固醇醇(甾甾体体,steroids),),由由三三个个六六元元环环与与一一个个五五元环组成,分别称为元环组成,分别称为A A、B B、C C、D D环。环。必需基团:必需基团:C3C3酮基、酮基、C4C45 5双键、双键、C20C20羰基羰基第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素 (Glucocorticoid,GC)A AB BC COOH 20
4、 c c o 21 CH2OHR345171118D糖皮质激素与盐皮质激素比较:糖皮质激素与盐皮质激素比较:可的松可的松(Cortisone)、氢化可的松氢化可的松(Hydrocortisone)C11C11有氧或羟基,有氧或羟基,C17C17有羟基有羟基 C1C12 2双双键键:糖糖代代谢谢影影响响及及抗抗炎炎作作用用增增加加,水水盐盐代代谢影响减弱,作用时间延长。谢影响减弱,作用时间延长。泼尼松泼尼松 Prednisone;泼尼松龙泼尼松龙 Prednisolone C9C9引引入入氟氟,C16C16甲甲基基或或羟羟基基,使使糖糖代代谢谢影影响响及及抗抗炎炎作用更强,水盐代谢影响更弱,作用
5、时间更长。作用更强,水盐代谢影响更弱,作用时间更长。地塞米松地塞米松 Dexamathasone体内过程体内过程吸吸收收:口口服服、注注射射均均易易吸吸收收;局局部部大大量量用用药药可可致全身作用。致全身作用。分分布布:90%90%与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合(80%80%与与皮皮质质激激素素转转运运球球蛋蛋白白Corticosteroid binding globulin,CBG结结合合),10%10%为为游游离离型型。肝肝、肾肾疾疾病病时时,游游离离型型GCGC增加。增加。代代谢谢:肝肝脏脏内内还还原原代代谢谢(如如A A环环C4-5C4-5双双键键);肝肝功功能能不不全全时时该该代代谢谢
6、作作用用减减慢慢。合合用用苯苯巴巴比比妥妥、苯妥英钠时其代谢加速。苯妥英钠时其代谢加速。问题:肝功能不全时应使用何种激素?问题:肝功能不全时应使用何种激素?可的松可的松泼尼松泼尼松肝脏生物转化肝脏生物转化 氢化可的松氢化可的松 泼尼松龙泼尼松龙生物效应生物效应肝脏肝脏排排泄泄:90%90%以以上上在在4848小小时时内内出出现现于于尿尿中中,尿尿中中其其代代谢谢产产物物17-17-羟羟皮皮质质素素、17-17-酮酮皮皮质素可反映垂体质素可反映垂体-肾上腺功能。肾上腺功能。根据作用时间长短根据作用时间长短GCGC可分为:可分为:短效短效12h36h36h:地塞米松,倍他米松地塞米松,倍他米松生生
7、理理剂剂量量:影影响响正正常常物物质质代代谢谢,维维持持机机 体自身稳定。体自身稳定。超超生生理理剂剂量量:除除影影响响正正常常物物质质代代谢谢外外,尚尚有抗炎、免疫抑制、抗休克等药理作用。有抗炎、免疫抑制、抗休克等药理作用。糖皮质激素的作用糖皮质激素的作用1.1.糖代谢糖代谢:血糖:血糖、肝糖原、肝糖原、肌糖原、肌糖原 促进糖异生促进糖异生 使葡萄糖分解减慢使葡萄糖分解减慢 减少机体对葡萄糖的利用减少机体对葡萄糖的利用加重、诱发糖尿病加重、诱发糖尿病2.2.蛋白质代谢蛋白质代谢:促进分解,抑制合成:促进分解,抑制合成皮皮肤肤菲菲薄薄、肌肌肉肉萎萎缩缩、骨骨质质疏疏松松、生生长长缓缓慢慢、淋淋
8、巴巴组织萎缩、伤口愈合慢组织萎缩、伤口愈合慢3.3.脂肪代谢脂肪代谢:促进分解,抑制合成促进分解,抑制合成 脂肪重新分布(四肢皮下脂肪酶脂肪重新分布(四肢皮下脂肪酶)向心性肥胖向心性肥胖生理效应生理效应脂脂肪肪重重新新分分布布,形形成成向向心性肥胖心性肥胖4.4.水盐代谢水盐代谢:弱:弱 保钠排钾保钠排钾 高血压、水肿高血压、水肿 排钙增加、肠钙吸收减少排钙增加、肠钙吸收减少 骨质疏松骨质疏松5.5.循环系统循环系统:增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性(允增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性(允许作用)许作用)提高血管张力、维持血压提高血管张力、维持血压生理效应生理效应1.1.抗炎作用:强大抗炎作用
9、:强大 特点:特点:1.1.抑制各种原因引起的炎症反应抑制各种原因引起的炎症反应 2.2.对炎症反应的各个阶段均有抑制作用对炎症反应的各个阶段均有抑制作用 3.3.抗炎作用的双重性抗炎作用的双重性 注注意意:降降低低机机体体的的防防御御功功能能,可可致致感感染染扩扩散散、阻碍创口愈合。阻碍创口愈合。【药理作用药理作用】抗炎机制抗炎机制 抑制炎症介质及调节多种细胞因子的产生抑制炎症介质及调节多种细胞因子的产生与释放。与释放。(1 1)抑制炎症介质的产生与释放。)抑制炎症介质的产生与释放。诱诱导导脂脂皮皮素素1 1(lipocortin lipocortin 1 1)合合成成,从从而而抑抑制制PL
10、APLA2 2,抑抑制制AAAA代代谢谢及及LTLT、PGPG生生成成(与与NSAIDNSAID的作用靶点不同)的作用靶点不同)增增强强ACEACE活活性性促促进进缓缓激激肽肽降降解解血血管管扩扩张张与疼痛与疼痛抗炎抗炎(2 2)对细胞因子的作用)对细胞因子的作用:抑制多种炎性细胞因子的转录,如抑制多种炎性细胞因子的转录,如TNFTNF、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-6IL-6、IL-8IL-8 抑制粘附分子表达抑制粘附分子表达 影响效应的发挥影响效应的发挥(3 3)抑制)抑制NOSNOS的活性的活性:NONO能增加炎性部位的能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等渗出、水肿形成
11、及组织损伤等 粘附分子及趋化因子的表达粘附分子及趋化因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附白细胞与血管内皮细胞的粘附 白细胞向炎症部位的游走与渗出白细胞向炎症部位的游走与渗出2.2.免疫抑制和抗过敏作用免疫抑制和抗过敏作用巨巨噬噬细细胞胞的的吞吞噬噬和和处处理理,淋淋巴巴细细胞胞的的识识别别、淋淋巴巴母细胞的增殖母细胞的增殖;加速敏感动物淋巴细胞破坏和解体加速敏感动物淋巴细胞破坏和解体血中淋巴细胞血中淋巴细胞促使人体淋巴细胞移行至组织促使人体淋巴细胞移行至组织血中淋巴细胞血中淋巴细胞;治治疗疗量量抑抑制制细细胞胞免免疫疫,从从而而抑抑制制迟迟发发型型过过敏敏反反应应和和异异体体器器官官移移植植
12、的的排排斥斥反反应应,也也减减轻轻一一些些自自身身免免疫疫性性疾疾病病的的症状;症状;大剂量亦可干扰体液免疫,使得抗体生成减少;大剂量亦可干扰体液免疫,使得抗体生成减少;消除免疫反应导致的炎症反应。消除免疫反应导致的炎症反应。3.3.抗毒作用抗毒作用:提高机体对细菌内毒素的耐受力:提高机体对细菌内毒素的耐受力 稳定溶酶体膜而减少内源性致热原的释放稳定溶酶体膜而减少内源性致热原的释放 抑制下丘脑体温调节中枢的反应性抑制下丘脑体温调节中枢的反应性4.4.抗抗休休克克:抗抗炎炎、免免疫疫抑抑制制、抗抗毒毒作作用用的的综综合合结结果,也与以下因素有关:果,也与以下因素有关:加强心肌收缩力,心输出量加强
13、心肌收缩力,心输出量;扩扩张张痉痉挛挛血血管管,降降低低血血管管对对某某些些缩缩血血管管物物质质的敏感性,改善微循环;的敏感性,改善微循环;稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜,减减少少心心肌肌抑抑制制因因子子(myocar-dial depressant factor,MDF)的形成。的形成。5.5.血液、造血系统血液、造血系统:刺激骨髓造血机能:刺激骨髓造血机能 *升高升高:红细胞、血红蛋白、血小板、:红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞(功能低下)、纤维蛋白原中性粒细胞(功能低下)、纤维蛋白原 *降低降低:淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和:淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞6.6.中枢神经
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