纯化水系统验证标准操作规程.doc

标 题
纯化水系统验证标准操作规程
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制定人

颁发部门

GMP办公室
编 号：
SOP--F—007
分发部门
公用工程验证小组、质量保证部
新订 √
替代
审核人

批准人

生效日期
年 月 日
标准操作规程
STANDARD OPERATING PROCEDURE

目 的：建立纯化水系纬验证标准操作程序，通过检查、试验及长期运行确定纯化水系统的适用性。
适用范围：纯化水系统验证
责 任 者：公用工程验证小组
程 序：
1、纯化水处理系统工艺流程图

2、纯化水系统的预确认——基本要求
2．1对预处理设备的要求
2．1．1纯化水的预处理设备可根据水水质情况配备；
2．1．2多介质机械过滤器能自动反冲或再生、排放；
2．1．3活性碳过滤器为有机物集中地，为防止细菌、细菌内毒素的污染，除要求能自动反冲外，还可用蒸汽消毒或巴氏消毒(80℃的汽、水混合物喷淋灭菌2小时)。
2．2对纯化水设备的要求
2．2．1 反渗透装置在进□处须安装3．0μm的水过滤器；
2．2．2去离子器可采用混合床，并能连续再生；
2．2．3通过混合床等去离子器后的纯化水必须循环，使水质稳定；
2．2．4由于紫外消毒的穿透性较差，紫外灯应安装在过滤器的下游；
2．2．5由于紫外等激发的255nm(2537埃)波长的先强与时间成反比故要求有记录紫外灯使用时间的仪表；
2．2．6若采用蒸馏工艺制备纯化水，宜采用多效蒸馏水机，其材质为316L不锈钢材料电抛光并钝化处理。
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2．3对贮水容器(贮罐)的基本要求
2．3．1 316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；
2．3．2贮水罐上安装0．22"m疏水性的通气过滤器(呼吸器)并可以加热消毒。无论中间贮罐还是纯化水贮罐，均不得敞口，以防外源性污染。
2．3．3使用疏水性过滤器时，在排气，的过滤器安装温控外套，以防止蒸汽冷凝阻塞贮水罐排气管。
2．3．4能耐受121℃高温消毒或化学药剂消毒：压力容器的设计、制造，由有许可证的单位及合格人员承担，须按《钢制压力容器》 (GBl50-80)“压力容器安全技术监察规程”的有关规定办理。
2．3．5贮罐要密封、内表面要光滑、能对贮罐顶部空间进行喷淋；
2．3．6排水阀采用不锈钢隔膜阀．
2．4对管路及分配系统的基本要求
2．4．1 316L不锈钢管材内壁电抛光并作钝化处理；
2．4．2管道采用热熔式氩弧焊焊接连接，或者采用卫生夹头分段连接；
2．4．3阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀或蝶阀，避免使用球阀、闸阀、截止阀。卫生夹头连接；
2．4．4管道有一定的倾斜度，并设有排放点，便于排除存水，以保证必要时能够完全排空；
2．4．5管道采取循环布置，回水流入贮罐，可采用串联连接，使用点装阀门处的“死角”段长度加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径；
2．4．6管路可用化学药剂消毒、巴氏消毒或蒸汽消毒。当采用蒸汽消毒法时，非无菌生产用经过滤处理的工业蒸汽消毒，无菌生产用清洁蒸汽消毒，消毒温度121℃。
2．5对纯化水输送泵的基本要求
2．5．1 316L不锈钢制造(浸水部分)，电抛光并钝化处理；
2．5．2卫生夹头作连接件；
2．5．3润滑剂采用纯化水本身。
3、纯化水系统的安装确认
3．1纯化水系统安装确认所需的文件
3．1．1对系统详细的描述资料；
3．1．2由质量部门或技术部门认可的系统流程图及设计参数(合格标准)
3，1．3系统竣工图及用水点分布图；
3．1．4水处理设备及管路安装调试记录；
3．1．5仪器、仪表的检定记录；
3．1．6设备操作手册及标准操作，维修规程SOP；
3．1．7设计图纸及供应商提供的技术资料。
3．2纯化水系统安装确认的主要内容
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纯化水系统的安装确认工作由工程(技改)、设备部门完成。主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装、试压、清洗足否合格，配套设施的安装、连接是否合格，仪表的校正是否完善，操作、维修规程的编写是否规范、可行。
3．2．1纯化水制备装置的安装确认
纯化水制备装置的安装确认是指设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。纯化水处理装置主要有机械过滤器、活性炭过滤器、反渗透、混合床、水泵、蒸馏水机等。检查的项目有：电气、连接管道、蒸汽、压缩空气、仪表、供水、过滤器等的安装、连接情况。
3．2．2管道分配系统的安装确认
(1)管道及阀门的材料。管道选用不锈钢(316L)，不锈钢材料的特点是：
①钝化后呈化学惰性；②易于消毒；③工作温度范围广。
因隔膜阀便于去除阀体内的溶解杂质、微生物不易繁殖，应采用隔膜阀。
(2)管道的连接和试压。纯化水输送管道应采用热熔式氩弧焊焊接，内壁光滑，应检查焊接质量，记录焊接接头的数量，并做X光拍片。由于管道在夹层中难以拍片，采取先拍片验证焊接质量的形式。一般采用自动氩弧热熔式焊机，根据设备手册先确定焊接控制参数，如电流大小、频率等，然后再用此焊接参数焊几个接头，在安装前先拍片(如无条件的可送外拍片)，如符合要求，以后在安装时可控制在这焊接参数内，可保证焊缝平整光滑。焊接结束后再用纯化水进行试压，试验压力为工作压力的1．5倍，无渗漏为合格。
回水支管应与回水主管中回水前进方向呈45°角或以弧形与回水主管相连接。
(3)管道的清洗、钝化、消毒。不锈钢管道的处理(清洗、钝化，消毒)可大致分为纯化水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水冲洗→钝化→纯化水再次冲洗→排放→消毒几个步骤。
①纯化水循环预冲洗：准备一个贮液罐和一台水泵，与需钝化的管道连成一个循环通路，在贮液罐中注入足够的常温纯化水，用水泵加以循环，15mim后打开排水阀，边循环边排放，最好能装一只流量计；
②碱液清洗：准备氢氧化钠化学纯试剂，加入热水(温度不低于70℃)配制成1％(体积浓度)的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放；
③冲洗：将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出□点水的电导率与罐中水的电导率一致，排放时间至少30mim。
④钝化：a、用纯化水及化学纯的硝酸配制8％的酸液，在49℃～52℃温度下循环60min后排放；b、或用3％氢氟酸、20％硝酸、77％纯化水配制溶液，溶液温度在25～35℃，循环处理10～20min，然后排放；
⑤初始冲洗：用常温去离子冲洗，时间不少于5mim；
⑥最后冲洗：再次冲洗，直到进出□纯化水的电导率一致；
⑦消毒：按预先制定的消毒SoP对整个不锈钢管道系统进行消毒。
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上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录。
(4)纯化水贮罐上必须安装0．22μm疏水性过滤器，以防止外源性污染。
(5)贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验，其试验方法详见《药品生产验证指南》第82页“筒式过滤器的完整性(起泡点)试验”。
(6)排气口的疏水性过滤器安装温控外套，以防止蒸汽冷凝阻塞贮水罐排气管。
(7)使用回路上，应在精密过滤器下游安装紫外线杀菌装置，以防止内源性污染。
(8)主要取样点应设在向使用点供水的阀门处。
(9)出了分配回路的水不应再回到系统中去，分配回路与工艺设备及辅助设备之间的连接应能防止水倒流回水系统。
（10）纯化水贮罐进水口和回水口在罐内均应保持弓形，使进水和回水均沿罐壁圆周方向进入，且二者方向一致，以形成湍流。
（11）纯化水贮罐出水口应设于罐底，罐内出水□应加设锥形挡板以扩大采水面，防止涡流。
3．2．3仪器仪表的校正
纯化水处理装置上所有的仪器仪表必须定期校正或认可，使误差控制在允许的范围内。纯化水处理常用的仪表有：电导(阻)仪、时间控制器、流量计、温度控制仪/ 记录仪、压力表以及分析水质用的各种仪器。需要强调的足紫外灯等应引起格外的重视，紫外灯校正的参数足：波长、光强度以及显示使用时间的时钟。
3．2．4操作手册和SOP
列出纯化水系统所有设备操作手册和日常操作、维修、监测的SOP清单。
4、纯化水系统的运行确认
纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验，所有的水处理设备均应开动。运行确认所需文件有：水质检验标准及检验SOP，系统运行SOP、清洁SOP。运行确认的主要工作如下：
4．1系统操作参数的检测
4．1．1检查纯化水处理各个设备的运行情况。逐个检查所有的设备，如机械过滤器，活性炭过滤器、反渗透、混合床、蒸馏水机运行是否正常，检查电压、电流，压缩空气、工业蒸汽、供水压力，以及管路、阀门、水泵、贮水容器等使用情况。
4．1．2测定设备的参数。各个设备有不同的要求，如机械过滤器主要是去除悬浮物，活性炭过滤器主要去掉有机物和氯化物，反渗透主要去除盐、细菌、病毒和热原，混合床去掉阴、阳离子。
通过化验，分析每个设备进出□处的水质来确定该设备的去除率、效率、产量是否达到设计要求。水质分析的指标应根据该设备的性质和用途来定，可对照操作手册上的参数来进行。如混合床应测定其电导率、流量、pH值、C1以及阴、阳离子交换树脂的牌号、数量、交换能力、再生周期、酸碱浓度和每次再生剂用量。
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4．1．3检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。
4 1．4检查水泵，保证水泵按规定方向运转。
4．1．5检查阀门和控制装置工作是否正常。
4．2纯化水水质的预先测试分析
在正式开始纯化水监测(验证)之前，先对纯化水水质进行测试，以便在测试时发现问题，及时解决。这里所说的测试不是对处理过程或单台设备来说的，而是对最终生产出来的“纯化水”进行测试，测试项目主要足化学指标及微生物指标，测点可选择在去离子器(或反渗透装置、蒸馏水机)出口处。
测试的方法及标准见下面“5、纯化水系统的监控”。
5、纯化水系统的监控（首期验证）
本步骤即性能确认。纯化水系统按照设计要求正常运行后，记录日常操作的参数，如混合床的再生频率、活性炭的消毒情况，贮水罐充水及放水的时间，各用水点、贮水罐使用时间及进口水的温度、电导率，然后安排监测，即狭义上的“验证”．这是所说的监测足指纯化水系统新建或改建后的监测．监测根据设计及使用情况持续三个星期．
5．1纯化水系统监控所需的文件
5．1．1取样点位置及编号(在系统流程图上标出)
5．1．2监控计划
5．2取样频率
整个水质监测分为三个“验证”周期，每个周期约7天．每次取样前必须先冲洗取水口，并建立起取样规程，以后使用时亦按此办理。取样点如下：
5．2．1纯化水贮水罐，每天取样。
5．2．2总送水口，每天取样。
5．2．3总回水口，每天取样。
5．2．4各使用点，每个“验证”周期取水1次，共3次。
5．3纯化水合格标准
纯化水水质分析主要有化学指标、温度及电导率，合格标准及分析方法应符合药典2000版之规定。
纯化水的电导率应≤1us·cm-1(电阻率大于1MΩ·cm)，可用测试电导（阻）率的方法来替代上述化学指标的检测。
出水量及压力应达到设计要求。
5．4重新取样
由于取样、化验等的因素，有时会出现个别点水质不合格的现象须考虑重新取样化验。
5．4．1在不合格的使用点再取1次样。
5．4．2重新化验不合格的指标。
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5．4．3重测这个指标必须合格。
6、纯化水系统的日常监测(同步验证)
纯化水系统在投入日常运行后，必须有计划地进行日常监控，尤其要考察原水水质发生变化时，如氨氮超过5mg／L时，出水水质及出水量将受到什么影响?应采取什么措施方能满足生产需要?此过程至少需要一年时间，在此期间，应考察并确认系统稳定运行的控制参数。
6．1取样点的布置
6．1．1送、回水管，每天取样1次。
6．1．2使用点，可轮流取样，但需保证每个用水点每月不少于1次。
6．1．3活性炭过滤器后的微生物应定期进行监控，至少每两周测—次。
6．2测试指标和合格标准
6．2．1化学指标：符合药典标准或自定标准。
6．2．2微生物指标：不大于100CFU／m1。
6．2．3出水量及压力应达到设计要求。
6．3重新取样
同上述“5、纯化水系统的监控”的介绍．
6．4确认系统各项运行参数
一般来说，通过一年多的监控，可以确认系统以下各项运行参数：
6．4．1机械过滤器：进水氨氮；压差应控制在≤0.1MPa,达到此指标时即应反洗。
6．4．2活性炭过滤器：用活性高锰酸钾COD法测有机物去除率，监控柱效，通常一年换一次，否则柱效降低，不能满足运行要求。
6．4．3反渗透：脱盐率应≥60％，即反渗透应能使电导率从400μs.cm-1至少下降至160μs·cm-1以下，低于这一指标时，应予更换。
6．4．4混合床：进出水电导；出水率应≤1μs.cm-1。根据再生频率决
定树脂更换周期，一般一年一次。
6．5通过验证应建立的规程
6．5．1纯化水系统运行规程
6，5．2纯化水系统维护保养规程(也可与运行规程合并编制)
6．5．3纯化水系统清洁消毒规程(也可与运行规程合并编制)
6．5．4纯化水质量监控计划
7、纯化水系统验证文件
7．1验证方案的内容
(1)封面；(2)目录；(3)目的；(4)对系统详细的描述资料；(5)系统流程图；(6)设计参数(合格标准)；(7)系统竣工图及用水点分布图；(8)取样点位置及编号(在系统流程图上标出)；(9)原水和纯化水监控计划
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7．2验证实施
观察、记录并进行分析检验，收集检验原始记录和检验4艮告书、原水和纯化水长期监控结果及数据汇总表、偏差处理及对系统可靠性的评估，装订成册。
7．3验证报告
总结验证结果，对验证结果进行小结，提出提出验证结论并评价，整理验证报告并报主管领导审批。
8、纯化水系统验证的周期
8．1纯化水系统新建或改建后必须作验证。
8．2纯化水正常运行一般循环水泵不得停止工作，若较长时间停用，在正式生产三个星期前开启纯化水处理系统，并做三个周期的监控。
8．3纯化水管道一般每两周消毒一次(如巴氏消毒，80～85℃下循环1．5小时或用2％H202溶液对分配系统循环消毒。 )。
8．4纯化水的日常监控见上述“6、纯化水系统的日常监测”。