3杂环化合物及其应用——小环的合成2012解析.pptx

第三讲第三讲 杂环化合物杂环化合物脂环的合成脂环的合成第一节第一节 三元杂环化合物的合成三元杂环化合物的合成第二节第二节 四元杂环化合物的合成四元杂环化合物的合成第三节第三节 五元杂环化合物的合成五元杂环化合物的合成1.一般合成形式一般合成形式第一节第一节 三元杂环化合物的合成三元杂环化合物的合成A=杂原子；杂原子；L=离去基团：如卤素、离去基团：如卤素、OSO3R等。等。a)b)B=C时；时；D=杂原子；杂原子；B=杂原子时，杂原子时，D=亚甲基。亚甲基。2.分子内环化法分子内环化法（A法）法）1）强碱催化）强碱催化工业上用这种方法经由工业上用这种方法经由Peremennit反应制取纺织、皮革的柔软剂：反应制取纺织、皮革的柔软剂：2）酸催化）酸催化这里，如果直接制备则副反应多，产物组成复杂。这里，如果直接制备则副反应多，产物组成复杂。Py=吡啶吡啶 最著名的是最著名的是Gabriel-Werker氮杂环丙烷氮杂环丙烷的合成，即的合成，即 胺基醇和硫酸后再胺基醇和硫酸后再碱处理得到氮杂环丙烷的：碱处理得到氮杂环丙烷的：3）正碳离子过渡态）正碳离子过渡态这里，氨基重氮化后离去形成正离子。此外，四级胺等也是很好的离去基团：这里，氨基重氮化后离去形成正离子。此外，四级胺等也是很好的离去基团：有两点值得关注：有两点值得关注：a：反应底物含有两个不同的杂原子时，产物以何杂原子为主？：反应底物含有两个不同的杂原子时，产物以何杂原子为主？b：产物的立体结构如何？：产物的立体结构如何？需要获得固定构型的产物时可以采用以下方法：需要获得固定构型的产物时可以采用以下方法：3.双键插入法双键插入法（B法）法）1）杂原子插入双键是合成三元杂环化合物的最常用方法。）杂原子插入双键是合成三元杂环化合物的最常用方法。烯烃直接用氧氧化插入可以直接制备环氧乙烷，但产物难控制：烯烃直接用氧氧化插入可以直接制备环氧乙烷，但产物难控制：在不同的条件下可以得到邻二醇、醛、酸或环氧乙烷等在不同的条件下可以得到邻二醇、醛、酸或环氧乙烷等a）Ag、Na、K、PtCl2(PPh3)2、光、光.b）过氧化物：）过氧化物：RCO3H.（Prilezkaev反应反应）c）H2O2、Vo(acac)、Mo(CO)6.d）过氧化物、）过氧化物、tBuOOH.（Sharpless不对称环氧化不对称环氧化）该反应是以该反应是以四价钛四价钛酸酯路易斯酸介导，以酸酯路易斯酸介导，以过氧化氢过氧化氢衍生物为氧化剂（常为衍生物为氧化剂（常为叔丁基过氧化氢），以叔丁基过氧化氢），以酒石酸酒石酸乙酯为立体诱导配体而进行的烯烃环氧化反应。乙酯为立体诱导配体而进行的烯烃环氧化反应。该反应大约在1970年代开始得到系统研究，80年代后日臻成熟。发明人Barry Sharpless于2001年因此反应荣膺当年的诺贝尔化学奖。2001年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔诺尔斯斯(W.S.knowles)、日本化学家、日本化学家野依良治野依良治(R.Noyori)和美国化学家和美国化学家夏普雷斯夏普雷斯(K.B.Sharpless)，以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：研究方面做出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：“这三位科学家的发现对这三位科学家的发现对科学研究科学研究以及以及新药新药、新材料新材料的的发展产生了极大的影响，并已在许多药物和其他生理发展产生了极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物的商业合成上得到了广泛的应用。活性化合物的商业合成上得到了广泛的应用。”这三这三位科学家获奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在位科学家获奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造世界中建立了信心，提供了一种有力的工认识和改造世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以通过手性催化反应得到具，即可以通过手性催化反应得到“手性手性”产物。产物。可能的机理：可能的机理：通过使用不同通过使用不同旋光性旋光性的酒石酸乙酯（的酒石酸乙酯（DET）即可改变产物的立体化学。）即可改变产物的立体化学。比如，倘使任一烯丙醇按下图方式摊平，则左旋酒石酸乙酯配体给出平面上氧比如，倘使任一烯丙醇按下图方式摊平，则左旋酒石酸乙酯配体给出平面上氧化产物，而右旋酒石酸乙酯给出平面下氧化产物：化产物，而右旋酒石酸乙酯给出平面下氧化产物：通过该反应可以高立体选择性地获得含两个手性中心的环氧化物。通过该反应可以高立体选择性地获得含两个手性中心的环氧化物。环氧化物环氧化物很活很活泼，与泼，与亲核试剂亲核试剂反应开环后可以衍生出一系列含手性官能团的化合物。成为合成不对反应开环后可以衍生出一系列含手性官能团的化合物。成为合成不对称有机分子的重要手段之一。称有机分子的重要手段之一。Sharpless Asymmetric Aminohydroxylation(AA)Sharpless不对称环氧化的拓展不对称环氧化的拓展Sharpless et al.Angew.Int.1997 438Sharpless Asymmetric Aminohydroxylation(AA)AA MechanismReview:McLeod et al,Perkin 1,2002,2733AA Standard Conditions?Review:P.OBrien,Angew.Int,1999,326Competing Dihydroxylation First turnover of catalyse is AD Can reduce AD with slow addition of substrateAA Best SubstratesCinnamates best using(DHQ)2PHAL(as drawn)(DHQ)2AQN(regioisomer)a,b-unsatd(DHQ)2PHAL(as drawn)effect ligand unknownAA More Substrates-Styrenes,a,b-unsatd esters&vinyl arenes only work with acetamide&carbamate-Other egs where DHQ vs DHQD give regioisomers in similar ee of opposite stereoinduction!e）次氯化物氧化）次氯化物氧化.（Jacobse-Katsuki环氧化环氧化）烯烃烯烃用用手性手性salen-锰锰络合物催化、次氯化物作用的络合物催化、次氯化物作用的不对称不对称环氧化反应环氧化反应(AE)。JacobsenJacobsen催化剂催化剂（S,S-构型）反应最常用的反应最常用的氧化剂氧化剂为为亚碘酰苯亚碘酰苯（用于有机溶剂）或（用于有机溶剂）或次氯酸钠次氯酸钠水溶液（用于水水溶液（用于水介质）。介质）。salensalen络合物是一个与络合物是一个与氧化酶氧化酶细胞色素细胞色素P450P450有关的仿生试剂。由氧合锰中间有关的仿生试剂。由氧合锰中间体向烯烃发生氧的转移。体向烯烃发生氧的转移。对映选择性对映选择性的原因可用底物向活性的氧合锰的原因可用底物向活性的氧合锰()()中间体的中间体的侧向接近来解释。一般侧向接近来解释。一般salensalen络合物的络合物的 C-3 C-3 和和 C-3 C-3 位上有必要由占据较大空间的位上有必要由占据较大空间的叔丁基叔丁基来取代以保证反应的高对映选择性。来取代以保证反应的高对映选择性。它与早先开发的它与早先开发的 Sharpless Sharpless 环氧化反应环氧化反应的不同之处在于这个反应不依赖于的不同之处在于这个反应不依赖于烯丙烯丙醇醇底物的识别，因此从原则上讲是一个更为通用的过程。底物的识别，因此从原则上讲是一个更为通用的过程。这个反应对于顺式二取代这个反应对于顺式二取代烯烃最为有效，后来应用范围也拓展至反式二取代、三取代、某些单取代以及四取烯烃最为有效，后来应用范围也拓展至反式二取代、三取代、某些单取代以及四取代烯烃的环氧化中。代烯烃的环氧化中。f）Shi不对称环氧化不对称环氧化 史氏环氧化反应史氏环氧化反应（Shi Epoxidation）是华裔化学家史一安所发明的一种不对）是华裔化学家史一安所发明的一种不对称环氧化反应。该反应的称环氧化反应。该反应的氧化剂是过一硫酸钾（氧化剂是过一硫酸钾（KHSO5），），催化剂是果糖的衍生催化剂是果糖的衍生物物。史氏环氧化反应适用范围广泛，反式二取代烯与三取代烯均可作为反应的底物，。史氏环氧化反应适用范围广泛，反式二取代烯与三取代烯均可作为反应的底物，因此成为有机合成的重要工具之一因此成为有机合成的重要工具之一 此过程产生的反式高此过程产生的反式高对映体过量对映体过量环氧环氧-二取代烯烃和三取代烯烃。二取代烯烃和三取代烯烃。顺式二取代烯顺式二取代烯烃烃3和和苯乙烯苯乙烯 4的不对称环氧使用类似的催化剂。的不对称环氧使用类似的催化剂。Synthesis of the schweinfurthin hexahydroxanthene core through Shi epoxidation Tetrahedron Lett.,2008,49:516-519 史一安史一安教授，教授，1983年毕业于南京大学化学系年毕业于南京大学化学系有机化学专业获学士学位，有机化学专业获学士学位，1985年考入加拿大多年考入加拿大多伦多大学有机化学专业，伦多大学有机化学专业，1987年获硕士学位。同年获硕士学位。同年到美国斯坦福大学世界著名化学家、美国国家年到美国斯坦福大学世界著名化学家、美国国家科学院院士科学院院士Barry M.Trost实验室开展为期五年的实验室开展为期五年的博士研究工作。博士研究工作。1992年到美国哈佛大学药学院世年到美国哈佛大学药学院世界著名化学家界著名化学家Christopher T.Walsh实验室开展实验室开展为期三年的博士后工作。为期三年的博士后工作。19952008年来，多年在美国科罗拉多州立大学任教及不年来，多年在美国科罗拉多州立大学任教及不对称催化领域的科研工作。对称催化领域的科研工作。19952000年为讲师，年为讲师，20002003年为副教授，年为副教授，2003年年被破格评为教授。史一安教授自被破格评为教授。史一安教授自1986年至今共获年至今共获15次奖项。共发表论文上百篇，其次奖项。共发表论文上百篇，其中具有化学类最高权威期刊如：中具有化学类最高权威期刊如：Chem.Rev.(1篇篇)；Proc Natl Acad Sci USA（3篇）篇）;J.Am.Chem.Soc.(15篇篇)；Angew.Chem.Int.Ed.(5篇篇)；J.Org.Chem.及及 Org.Lett.等几十篇。著名化学专著及期刊等争先邀请为其编写章节内容或应邀综等几十篇。著名化学专著及期刊等争先邀请为其编写章节内容或应邀综述。史一安教授在全世界范围内进行上百次的学术交流活动。述。史一安教授在全世界范围内进行上百次的学术交流活动。2）氮宾插入法（）氮宾插入法（N3CO2Et、N3SO2Ar）Hoch-Campbell吖丙啶合成：酮污与过量的格氏试剂反应后形成的金属吖丙啶合成：酮污与过量的格氏试剂反应后形成的金属络合物水解。络合物水解。4.亚甲基插入法亚甲基插入法（B法）法）-C=X，X=O、S、N等等 亲电亲电的（碳碳、碳杂）双键（如的（碳碳、碳杂）双键（如酮酮类）与二类）与二甲基甲基亚甲基亚甲基锍叶立德锍叶立德或二甲基亚甲基或二甲基亚甲基亚砜亚砜 叶立德发生表叶立德发生表1+2 环加成环加成，得到三元环化合物（如，得到三元环化合物（如环氧化合物环氧化合物和和环丙烷环丙烷）。）。最早由最早由Johnson(1961)报道。他原本想实现报道。他原本想实现9-二甲基二甲基芴芴基基锍叶立德锍叶立德与与苯甲苯甲醛醛 之间的之间的Wittig 反应反应，结果用两者反应后却得到了环氧亚苄基芴，从而偶然发现，结果用两者反应后却得到了环氧亚苄基芴，从而偶然发现了此反应。了此反应。a）硫）硫ylide（Corey-Chaykovsky 反应）此后此后Corey 和和Chaykovsky 发展了一种亚砜叶立德试剂发展了一种亚砜叶立德试剂二甲基氧代亚甲二甲基氧代亚甲基硫叶立德（基硫叶立德（Dimethyloxosulfonium methylide），即），即Corey-Chaykovsky试剂试剂（CCR）。）。C-C 试剂与二甲基亚甲基硫叶立德可分别通过试剂与二甲基亚甲基硫叶立德可分别通过二甲基亚砜二甲基亚砜或或二甲基硫醚二甲基硫醚与与碘甲烷碘甲烷形成形成鎓盐鎓盐，然后用强碱（如，然后用强碱（如氢化钠氢化钠2或或正丁基锂正丁基锂）去质子化形成。）去质子化形成。C-C 试剂不稳定，一般在反应中原试剂不稳定，一般在反应中原 位制备并进行反应。例如位制备并进行反应。例如C-C 试剂与试剂与二苯甲酮二苯甲酮的反应：的反应：Corey-Chaykovsky试剂。试剂。b）重氮甲烷）重氮甲烷5.缩合反应缩合反应（2+1法）（法）（Darzens Reaction）醛醛或或酮酮在在强碱强碱（如（如氨基钠氨基钠、醇钠醇钠）作用下与）作用下与-卤代羧酸酯反应，生成卤代羧酸酯反应，生成,-环氧环氧酸酯的反应。产物酸酯的反应。产物,-“环氧羧酸酯也称作环氧羧酸酯也称作缩水甘油缩水甘油，经水解可以得到醛和，经水解可以得到醛和”酸酯酸酯酮。酮。反应机理：反应机理：aza-Darzens Reaction Lithium-bromoenolate reacts with a sulphinimine give an aziridine,features a six-membered transition state that accounts for the high diastereoselectivity:J.Org.Chem.,1999,64,7559.J.Am.Chem.Soc.,2004,126,1612.The Brnsted Acid-Catalyzed Direct Aza-Darzens Synthesis of N-Alkyl cis-Aziridines6.重排反应（重排反应（Payne重排）重排）碱促进下的碱促进下的2,3-环氧醇的异构化：环氧醇的异构化：The aza-Payne rearrangement of 2,3-aziridin-1-ols under basic conditions gives epoxy amines.Subsequent nucleophilic attack of the epoxide by dimethylsulfoxonium methylide yields a bis-anion,which upon a 5-exo-tet ring-closure yields the desired pyrrolidine.This process takes place with complete transfer of stereochemical fidelity and can be applied to sterically hindered aziridinols.J.M.Schomaker,S.Bhattacharjee,J.Yan,B.Borhan,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,1996-2003.7.Anion Relay Chemistry（ARC阶梯反应）阶梯反应）Amos B.Smith,IIIOrganic Letters主编宾夕法尼亚大学化学系 Alkynyl halides serve as a source of Br+and acetylide ions in an efficient one-step preparation of alkynyl epoxides,important organic building blocks,from readily available starting materials.8.其它反应其它反应1-Trifluoroboratoalkenes are oxidized by dioxirane,providing air-stable,crystalline oxiranyl-trifluoroborates without cleavage of the carbon-boron bond.The first Suzuki-Miyaura coupling of an epoxytrifluoroborate has been accomplished.J.Am.Chem.Soc.,2003,125,11148.J.Am.Chem.Soc.,2008,130,13538.1.链状化合物的环化（较困难）链状化合物的环化（较困难）第二节第二节 四元杂环化合物的合成四元杂环化合物的合成X=卤原子；卤原子；A=O、NH、S等；等；D=Ac、SO3H等；等；M=Na、K。如：如：2.2+2环加成环加成X=O、NH、S等；等；按协同机理进行反应。如：按协同机理进行反应。如：其中，其中，Paterno-Bchi Reaction The photochemical 2+2 cycloaddition of a carbonyl with an olefin to give an oxetane.For example:3.环重排制备环重排制备例1：例2：第三节第三节 五元杂环化合物的合成五元杂环化合物的合成1.四氢呋喃的合成四氢呋喃的合成Synlett,2006,1440-1442.A A）最常用的合成四氢呋喃呋喃的方法是催化氢化：）最常用的合成四氢呋喃呋喃的方法是催化氢化：B B）1,4-二醇的脱水关环二醇的脱水关环：Synlett,2006,1756-1758 C C）,-不饱和醇的关环不饱和醇的关环：Am.Chem.Soc.,2004,126,9536-9537.Org.Lett.,2005,7,4553-4556 J.Am.Chem.Soc.,2006,128,9066-9073 D D）其它方法其它方法：