GLP1受体激动剂与DPP4抑制剂幻灯.pptx
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1、浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂lGLP-1与与2型糖尿病型糖尿病l利拉鲁肽的研发和优势利拉鲁肽的研发和优势l肠促胰素类药物的比较肠促胰素类药物的比较l利拉鲁肽的储存和使用利拉鲁肽的储存和使用主要内容主要内容 葡萄糖葡萄糖-细胞细胞数数量减少量减少-细胞细胞肥大肥大胰胰岛素缺乏岛素缺乏高高胰高糖素血症胰高糖素血症+葡萄糖葡萄糖摄取摄取 肝肝葡萄糖葡萄糖输出输出+-细胞细胞功能失调功能失调-细胞细胞功能失调功能失调Unger RH.Metabolism.1974;23:581.2型糖尿病患者胰岛功能失调型糖尿病患者胰岛功能失调既往各种治疗既往各种治疗2型糖尿病的药物型糖尿病的药物葡萄糖
2、吸收葡萄糖吸收肝糖过度生成肝糖过度生成肝糖过度生成肝糖过度生成 细胞功能失调细胞功能失调胰岛素抵抗胰岛素抵抗DeFronzo RA.Ann Intern Med.1999;131:281303.Buse JB et al.In:Williams Textbook of Endocrinology.10th ed.2003:14271483.胰腺胰腺葡萄糖葡萄糖肌肉和脂肪组织肌肉和脂肪组织 肝脏肝脏二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胃肠道胃肠道二甲双胍二甲双胍胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素6.
3、2%正常值上限正常值上限HbA1c 中位数中位数(%)常规治疗常规治疗*时间时间(年年)罗格列酮罗格列酮格列苯脲格列苯脲二甲双胍二甲双胍胰岛素胰岛素UKPDS6789随机化后时间(年)随机化后时间(年)随机化后时间(年)随机化后时间(年)24681007.58.56.5推荐治疗达标目标推荐治疗达标目标 15 mmol/L则加用磺脲类则加用磺脲类,胰岛素和胰岛素和/或二甲双胍或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704以往的治疗增加体重和低血糖风险以往的治疗增加体重和低血糖风险体重(体重(kg)低血糖发生率低血糖发生率*(%)罗格列酮罗格列酮 二甲双
4、胍二甲双胍 格列本脲格列本脲p15 mmol/L15 mmol/L则加用磺脲类则加用磺脲类,胰岛素和胰岛素和/或二甲双胍或二甲双胍 胰岛素胰岛素格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍12年中体重增加最高达年中体重增加最高达8kg胰高糖素样肽胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素是重要的肠促胰素l一种由一种由31个氨基酸组成的肽链个氨基酸组成的肽链1l由由胃肠道胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而细胞分泌的胰高糖素原剪切而成成1l由进食刺激分泌由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神直接腔内刺激和间接神经刺激经刺激)2l肠促胰素家族成员肠促胰素家族成员 l肠促胰素是天然血糖调节肽肠促胰素是天然血糖
5、调节肽 lGIP(葡萄糖依赖的促胰岛素多肽)是另葡萄糖依赖的促胰岛素多肽)是另一种肠促胰素一种肠促胰素21.Drucker et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348;2.Drucker&Nauck.Lancet 2006;368:16961705胰腺胰腺胃胃心脏心脏大脑大脑肝肝Adapted from Baggio&Drucker.Gastroenterol 2007;132;213157肠肠心血管保护功能心血管保护功能饱腹感饱腹感学习能力和保护神学习能力和保护神经系统经系统 (动物实验动物实验)胃排空胃排空葡萄糖生成葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素
6、分泌葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素葡萄糖依赖性胰高糖素分泌分泌GLP-1具有多种重要生理作用具有多种重要生理作用GLP-1 L细胞分泌细胞分泌 GLP-1被被 DPP-4 分解分解GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性降糖具有葡萄糖浓度依赖性安慰剂(PBO)人GLP-1Nauck et al.Diabetologia 1993;36:7414300 200 100 0 胰岛素(pmol/L)时间(分)-30 060120180240*输注胰高糖素(pmol/L)-30 06012018024020100时间(分)*输注血糖(mmol/L)151050-30 0601
7、20180240*时间(分)输注270180900血糖(mg/dL)Mean(SE);n=10;*p0.05;type 2 diabetes patients(n=10)时间时间(分分)胰岛素反应(胰岛素,胰岛素反应(胰岛素,mU/L)nmol/L0.60.50.40.30.20.108060402001806012002型糖尿病患者肠促胰素效应降低型糖尿病患者肠促胰素效应降低对照组对照组(n=8)2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=14)时间时间(分分)胰岛素反应(胰岛素,胰岛素反应(胰岛素,mU/L)nmol/L0.60.50.40.30.20.1080604020018060120 0口服葡
8、萄糖口服葡萄糖静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖肠促胰素效应肠促胰素效应2型糖尿病患者肠促胰素效应型糖尿病患者肠促胰素效应降低降低Adapted with permission from Nauck M et al.Diabetologia.1986;29:4652.Copyright 1986 Springer-Verlag.药理浓度的药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用可更好的恢复降糖作用生理水平生理水平 GLP-11(15 mM 高糖钳夹高糖钳夹)药理水平药理水平 GLP-12(15 mM 高糖钳夹高糖钳夹)00306090120时间时间(分分)1000200030004000500060
9、00胰岛素胰岛素(pmol/L)GLP-1 输注时间输注时间(0.5 pmol/kg/min)010002000300040000306090120时间时间(分分)胰岛素胰岛素(pmol/L)50006000GLP-1 输注时间输注时间(1.0 pmol/kg/min)血浆血浆 GLP-1:46 pM健康人健康人血浆血浆 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者型糖尿病患者血浆血浆 GLP-1:126 pM2型糖尿病患者型糖尿病患者Vilsbll et al.Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al.Diabetologia 200810由于由于2型糖尿病
10、患者型糖尿病患者GLP-1分泌量减少,需要体外补充药理浓度的分泌量减少,需要体外补充药理浓度的GLP-1lGLP-1与与2型糖尿病型糖尿病l利拉鲁肽的研发和优势利拉鲁肽的研发和优势l肠促胰素类药物的比较肠促胰素类药物的比较l利拉鲁肽的储存和使用利拉鲁肽的储存和使用主要内容主要内容2型糖尿病患者(n=6)正常人(n=6)静脉推注GLP-1(15 nmol/L)Intact GLP-1(pmol/L)时间(分钟)551535450500100025被DPP-4降解失活7379LysHis AlaThrThrSerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGln
11、LysPheGluIle Ala TrpLeuGlyValGlyArg酶切高清除率(49 L/min)T=1.52.1 分钟(IV bolus 2.525.0 nmol/L)Adapted from Bjerre Knudsen.J Med Chem 2004;47:412834;Vilsbll.J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2204人人GLP-1半衰期短,临床应用受限半衰期短,临床应用受限在多个位点酰化在多个位点酰化GLP-1可实现一天一次注射可实现一天一次注射类似物类似物酰化位点酰化位点取代物取代物药性药性(pM)半衰期半衰期(小时小时),猪猪GLP-1(
12、7-37)55 191.2K18R26,34-GLP-1K18-Glu-C1635.2 6.2-K23R26,34-GLP-1K23-Glu-C1630.1 3.320 2R34-GLP-1liraglutideK26-Glu-C1661.0 7.114 2K27R26,34-GLP-1K27-Glu-C1636.3 0.3-R26-GLP-1K34-Glu-C16121 2613K36R26,34-GLP-1K36-Glu-C1636.4 2.112 1K38R26,34-GLP-1K38-Glu-C1653.0 2.83Bjerre Knudsen et al.J Med Chem 200
13、0;43:16649利拉鲁肽同型物的半衰期与脂肪酸侧链长度有关利拉鲁肽同型物的半衰期与脂肪酸侧链长度有关Madsen et al.J Med Chem 2007;50(24):612632C11 脂肪酸C16脂肪酸(利拉鲁肽)C12脂肪酸C18脂肪酸012243648607210100100010000时间(小时)血药浓度(pM)利拉鲁肽是每日注射一次的人利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物类似物Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794天然人天然人GLP-1被被DPP-4降解降解利拉
14、鲁肽利拉鲁肽C-16棕榈酰脂肪酸与人与人GLP-1氨基酸同源性高达氨基酸同源性高达97%;通过酰化与白蛋白结合;七聚物构型通过酰化与白蛋白结合;七聚物构型皮下吸收缓慢皮下吸收缓慢不易被不易被DPP-4降解降解半衰期达半衰期达13小时小时利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟血液中的单体与白蛋白结合血液中的单体与白蛋白结合 避免被肾脏快速清除避免被肾脏快速清除 肽链肽链 脂肪酸脂肪酸药物制剂和皮下组织中的七聚体药物制剂和皮下组织中的七聚体Steensgaard et al.Diabetes 2008;57(suppl.1):A164(abstract 552-P)其机制为利拉鲁
15、肽形成了七聚体的结构其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构利拉鲁肽利拉鲁肽可达到稳定的高药理学浓度可达到稳定的高药理学浓度Agers et al.Diabetologia 2002;45:195202单变量模式:给药单变量模式:给药3次后达到稳态次后达到稳态血浆利拉鲁肽血浆利拉鲁肽(pmol/L)时间时间(天天)21268104600040002000800091173151330个基准点制成的曲线模型个基准点制成的曲线模型每日一次利拉鲁肽可每日一次利拉鲁肽可24h控制血糖控制血糖安慰剂安慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽(6 g/kg 每日一次,皮下注射每日一次,皮下注射)血糖血糖(mmol/L)注射注射(0
16、8:00)注射后时间注射后时间 (h)血糖血糖(mg/dL)00481216202468101214100180220260140Degn et al.Diabetes 2004;53:118794利拉鲁肽药代动力学特点利拉鲁肽药代动力学特点类似于天然类似于天然GLP-1的代谢方式,代谢过程缓慢的代谢方式,代谢过程缓慢DPP-4切断自切断自N端的端的Ala8Glu9间位点间位点中性肽链内切酶(中性肽链内切酶(NEP)将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物)将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物体内代谢完全体内代谢完全仅仅6和和5的代谢产物经尿液和粪便排出的代谢产物经尿液和粪便排出泌尿系或胃肠道内未见完
17、整的利拉鲁肽泌尿系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽Malm-Erjefalt M.Drug metabolism and disposition 2010;38(1944-53).肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽药代动力学肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽药代动力学1.Jacobsen L et al.Diabetes 2007;56(Suppl.1):A1372.Flint A et al.Diabetes 2007;56(Suppl.1):A145 70005000400030006000200000102030405060701000注射后时间注射后时间(小时小时)1000080006000400
18、020000010203040506070注射后时间注射后时间(小时小时)终末期终末期利拉鲁肽利拉鲁肽浓度浓度(pmol/L)正常正常轻度轻度中度中度重度重度肾组肾组肾脏受损肾脏受损 1正常正常轻度轻度中度中度重度重度 肝脏组肝脏组肝脏受损肝脏受损 2肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加Early use of liraglutide利拉鲁肽利拉鲁肽3期临床试验涵盖了期临床试验涵盖了T2DM治疗的各个阶段治疗的各个阶段饮食饮食/运动运动开始一种口服药开始一种口服药增加第二种口服药增加第二种口服药增加第三种口服药增加第三种口服药或开始胰岛素或开
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