QT间期延长2010学习班.pptx
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1、Q-T间期延长综合征间期延长综合征的诊治进展的诊治进展谢利剑谢利剑上海市儿童医院心内科上海市儿童医院心内科历史和现状历史和现状1957年年Jervell和和Lange-Nielsen等首先报道了等首先报道了1个个LQTS家系,该家系中家系,该家系中4个小孩有个小孩有QT间期延长和晕间期延长和晕厥,并伴有耳聋,其中厥,并伴有耳聋,其中3个小孩猝死,后被称为个小孩猝死,后被称为Jervel-Lange-Nielsen综合征(综合征(JLNS),呈常染色体),呈常染色体隐性遗传型,少见隐性遗传型,少见1963,1964年年Romano和和Ward等分别报道了同样具等分别报道了同样具有家族倾向的心脏病
2、,但不伴耳聋,后被称为有家族倾向的心脏病,但不伴耳聋,后被称为Romano-Ward综合征(综合征(RWS),为常染色体显性),为常染色体显性遗传型,常见遗传型,常见1985年该类心脏病统一命名为长年该类心脏病统一命名为长QT间期综合征间期综合征1991年,年,Keating等首先发现有关等首先发现有关LQTS的第的第1个染色个染色体位点,并于体位点,并于1996年发现年发现LQT1致病基因,为致病基因,为LQTS分子生物学遗传机制和遗传与临床的关系奠定了基础,分子生物学遗传机制和遗传与临床的关系奠定了基础,使得使得 LQTS的研究取得了突破性进展的研究取得了突破性进展目前,已清楚地阐明了目前
3、,已清楚地阐明了LQTS的的5个致病基因,个致病基因,5个基个基因中因中177种基因突变已被鉴别种基因突变已被鉴别基因突变类型包括错义突变、移码突变、无义突变、基因突变类型包括错义突变、移码突变、无义突变、缺失突变、剪接点突变缺失突变、剪接点突变主要内容主要内容LQTS概述概述分子遗传学研究进展分子遗传学研究进展发病机制发病机制临床特点临床特点不同基因型的心电图特点不同基因型的心电图特点诊断:诊断标准;基因诊断诊断:诊断标准;基因诊断治疗:常规治疗;基因治疗治疗:常规治疗;基因治疗概述概述LQTS常伴恶性室性心律失常常伴恶性室性心律失常因尖端扭转型室速、室颤、心室停搏而致晕厥和猝死,因尖端扭转
4、型室速、室颤、心室停搏而致晕厥和猝死,不伴心脏体征而易被误诊为癫痫不伴心脏体征而易被误诊为癫痫本报告所指本报告所指LQTS为家族性肾上腺素依赖性为家族性肾上腺素依赖性Q-T间期延间期延长,往往有但也不一定有家族史,较少患者有耳聋,长,往往有但也不一定有家族史,较少患者有耳聋,心电图显示心电图显示Q-T间期明显延长,可达间期明显延长,可达0.440.76秒;因秒;因室速、室颤或心搏骤停而致反复发作性晕厥甚至猝死室速、室颤或心搏骤停而致反复发作性晕厥甚至猝死获得性(获得性(acquired)Q-T间期延长不属于本报告所述范间期延长不属于本报告所述范围围分子遗传学进展分子遗传学进展根据基因异常类型根
5、据基因异常类型LQTSLQTS被分为以下几种被分为以下几种LQT1型:此型占先天性型:此型占先天性LQTS的的42%,突变位于,突变位于11号染色体上的号染色体上的KCNQ1基因,编码基因,编码IkS通道的亚单位,通道的亚单位,导致通道蛋白异常,动作电位平台期导致通道蛋白异常,动作电位平台期K+外流减少,外流减少,致心肌复极时限延长致心肌复极时限延长此型患者通常在此型患者通常在10岁以前发病,常在体育锻炼和交感岁以前发病,常在体育锻炼和交感神经兴奋时发作晕厥和突然死亡,神经兴奋时发作晕厥和突然死亡,-肾上腺能受体阻肾上腺能受体阻滞剂可有效预防心律失常的发生滞剂可有效预防心律失常的发生LQT2型
6、:此型占先天性型:此型占先天性LQTS的的45%,发病的平,发病的平均年龄为均年龄为12岁。编码岁。编码IKr通道蛋白的通道蛋白的HERG基因基因突变,可导致突变,可导致LQT2型患者型患者K+通道数目减少,有通道数目减少,有的患者也可致通道功能的异常。通道功能异常的的患者也可致通道功能的异常。通道功能异常的患者发生心律失常的风险高于通道数目减少的患患者发生心律失常的风险高于通道数目减少的患者。有研究显示当者。有研究显示当Irk通道功能受到抑制时,并不通道功能受到抑制时,并不一定让动作电位时限延长,而是增加了心肌复极一定让动作电位时限延长,而是增加了心肌复极时的离散度时的离散度此型患者当声音刺
7、激和情绪激动时更容易诱发心此型患者当声音刺激和情绪激动时更容易诱发心律失常律失常LQT3型:此亚型占先天性长型:此亚型占先天性长QT综合的综合的5%。是位。是位于于3、5号染色体上的编码号染色体上的编码INa通道蛋白的通道蛋白的SCN5A基基因突变。因突变。SCN5A基因变异时,钠通道失活状态不基因变异时,钠通道失活状态不稳定,导致其在复极化过程中反复开放,平台期稳定,导致其在复极化过程中反复开放,平台期延长,延长,Q-T间期延长,此亚型患者常因心动过缓而间期延长,此亚型患者常因心动过缓而发生心律失常发生心律失常通常在睡梦中死去,极少在运动中发病通常在睡梦中死去,极少在运动中发病LQT4定位于
8、定位于4q25-27。该基因非常少见,尚未。该基因非常少见,尚未 被克隆出,编码的性质也不清楚,有待于进一步被克隆出,编码的性质也不清楚,有待于进一步研究研究LQT5型型:占先天性长占先天性长QT综合征的综合征的3%,突变位于,突变位于编码编码Iks通道蛋白通道蛋白亚单位的亚单位的KCNE1基因,引起显基因,引起显著的动作电位时限延长和著的动作电位时限延长和QT间期明显延长间期明显延长 LQT6型:此型患者占先天性型:此型患者占先天性LQTS的的2%,突变,突变位于位于21号染色体,编码号染色体,编码Ikr通道蛋白通道蛋白亚单位的亚单位的KCNE2基因,基因,亚单位既可与亚单位既可与HERG编
9、码的编码的亚亚单位形成单位形成Ikr通道蛋白,也可与通道蛋白,也可与KCNQ1编码的编码的亚单位组成亚单位组成Iks通道蛋白,因此通道蛋白,因此KCNE2基因突变基因突变可由于可由于Iks和和Ikr通道功能异常而延长心肌复极时通道功能异常而延长心肌复极时限限发病机制发病机制此病的心电图变化及此病的心电图变化及TdP的发生历来被认为与支的发生历来被认为与支配心脏的左、右交感神经的作用不平衡有关配心脏的左、右交感神经的作用不平衡有关主要是由于左侧交感神经的活动力增强而右侧交主要是由于左侧交感神经的活动力增强而右侧交感神经的活动力低于正常,心室颤动阈也可能低感神经的活动力低于正常,心室颤动阈也可能低
10、于正常,故易发生室颤于正常,故易发生室颤-肾上腺素能阻滞剂及左侧星状神经节切除术可肾上腺素能阻滞剂及左侧星状神经节切除术可使部分患者使部分患者Q-T间期恢复正常并减少或终止心律间期恢复正常并减少或终止心律失常的发作支持上述理论失常的发作支持上述理论大部分病例分居几个家系,显然与遗传有关大部分病例分居几个家系,显然与遗传有关 TdP发病机制发病机制早期后除极(早期后除极(early afterde polarization,EAD)和触发活动)和触发活动LQTS患者的主要临床表现和致死原因是患者的主要临床表现和致死原因是TdP,且,且TdP不能被不能被程序期前刺激诱发和终止,说明程序期前刺激诱发
11、和终止,说明TdP不是由于折返性机制引不是由于折返性机制引发发目前的实验及临床研究结果已明确,目前的实验及临床研究结果已明确,LQT2和和LQT3患者动作患者动作电位时限(电位时限(action potential duration,APD)延长,产生)延长,产生EAD及触发活动,诱发及触发活动,诱发TdP,而而TdP持续可能是反复的持续可能是反复的EAD及及触发活动和折返激动共同参与触发活动和折返激动共同参与LQT1患者约占全部患者约占全部LQTS患者的患者的50%,但因,但因IKs减低而产生减低而产生EAD并诱发并诱发TdP的实验及临床证据尚不分,的实验及临床证据尚不分,LQT1动物模型动
12、物模型及及TdP发生机制未完全统一发生机制未完全统一EAD和和TdP具有易在心动过缓时发生、可被低钾、具有易在心动过缓时发生、可被低钾、低镁所诱发和快速起搏、镁剂治疗有效的特点。此低镁所诱发和快速起搏、镁剂治疗有效的特点。此外,其他研究亦发现早期后除极可能与外,其他研究亦发现早期后除极可能与U波形成以波形成以及及T、U波形态的改变有关。因此,最近不少人认为波形态的改变有关。因此,最近不少人认为其为其为TdP的发生机制的发生机制晚期后除极具有可被儿茶酚胺和快速起搏所诱发的晚期后除极具有可被儿茶酚胺和快速起搏所诱发的特点,从而引起特发性特点,从而引起特发性QT间期延长综合征的患者发间期延长综合征的
13、患者发生生TdP临床特点临床特点年龄:多见于幼儿和青少年,围产期发现者罕见,年龄:多见于幼儿和青少年,围产期发现者罕见,有或无家族史,个别呈先天性耳聋。不发作时表有或无家族史,个别呈先天性耳聋。不发作时表现与常儿无异现与常儿无异诱因:情绪激动或运动应激时,也可因游戏、大诱因:情绪激动或运动应激时,也可因游戏、大的噪音刺激等为契机而发生的噪音刺激等为契机而发生症状:反复发作晕厥,表现抽搐、苍白、发绀、症状:反复发作晕厥,表现抽搐、苍白、发绀、呕吐。用药物治疗或自行终止后表现嗜睡、疲乏、呕吐。用药物治疗或自行终止后表现嗜睡、疲乏、头痛,易被误诊为癫痫头痛,易被误诊为癫痫LQTS的典型临床症状是的典
14、型临床症状是TdP引起的反复短暂性晕厥引起的反复短暂性晕厥和心脏性猝死,常无前驱症状和心脏性猝死,常无前驱症状TdP的诱因可能有两个,一是伴的诱因可能有两个,一是伴QT间期显著延长的间期显著延长的心动过缓,二是窦性心动过速加上交感神经张力亢心动过缓,二是窦性心动过速加上交感神经张力亢进,且后者常可自行终止进,且后者常可自行终止新生儿期早发现,早诊断,并及时治疗可预防发生新生儿期早发现,早诊断,并及时治疗可预防发生严重心律失常和猝死,且能及时作家族成员筛查严重心律失常和猝死,且能及时作家族成员筛查围产期围产期LQTS可在产前可在产前24-40孕周发现胎儿持续心动孕周发现胎儿持续心动过缓,心律失常
15、;胎儿或出生后心电图可见过缓,心律失常;胎儿或出生后心电图可见Q-T间间期延长,反复期延长,反复TdP,间歇性,间歇性T交替等交替等随访心电图与随访心电图与Holter记录示持续记录示持续LQTS表现表现胸部胸部X线检查、超声心动图、脑电图检查与其他实线检查、超声心动图、脑电图检查与其他实验室检查均正常验室检查均正常用心得安或心律平治疗能成功地控制心律失常但也用心得安或心律平治疗能成功地控制心律失常但也有因病情严重或治疗失效而死亡有因病情严重或治疗失效而死亡心电图特点心电图特点基本节律为窦性,心率较缓慢,约基本节律为窦性,心率较缓慢,约70次次/min晕厥发作期间的心电图表现为晕厥发作期间的心
16、电图表现为T波宽大,直立或倒波宽大,直立或倒置,置,Q-T或或Q-U间期延长,达间期延长,达0.44-0.76秒秒;U波高于波高于T波,波,T-U融合,不易分辨融合,不易分辨Q-Tc延长的程度与发生心脏危象有关延长的程度与发生心脏危象有关室早偶见或频发,呈二联律,多源性室早偶见或频发,呈二联律,多源性个别患者静息时个别患者静息时Q-T间期正常间期正常心电图特点心电图特点晕厥发作前的心电图心动周期延长于不发作时的基晕厥发作前的心电图心动周期延长于不发作时的基本心动周期本心动周期晕厥发作时记录到尖端扭转型室速(晕厥发作时记录到尖端扭转型室速(Tarsade de Pointes),每隔),每隔3-
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