仿制药质量一致性评价工作.pptx
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1、谢沐风谢沐风 上海市食品药品检验上海市食品药品检验所所 请大家将手机调至请大家将手机调至“振动振动”档!档!(包括闹钟、叫醒、工包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等作安排、约会等)谢谢您的配合!谢谢您的配合!2012年年1月月20日,国务院下发了日,国务院下发了“关于印发国家药关于印发国家药品安全十二五品安全十二五规划的通知规划的通知”。其中最受瞩目的。其中最受瞩目的就是将开展就是将开展“仿制药一致性评价仿制药一致性评价工程工程”。原文如下:原文如下:全面提高仿制药质量。对全面提高仿制药质量。对2007年修订的年修订的药品注册管理办法药品注册管理办法施行前批准的仿制药,分期分批施行前批准的仿制药,
2、分期分批与被仿制药进行质量一致性评价,其中纳入国家基本药与被仿制药进行质量一致性评价,其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成,未通过质年前完成,未通过质量一致性评价的不予再注册,注销其药品批准证明文件。量一致性评价的不予再注册,注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按药品生产企业必须按药品注册管理办法药品注册管理办法要求,将其要求,将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究,作为申报生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究,作为申报再注册的依据。再注册的依据。(该项工程由国家统一指导开展)(该项工程由国家统一指导开展)本人工作经历与行业成长史的融
3、合本人工作经历与行业成长史的融合 1998年年至今至今 硕士研究生毕业后在本所工作硕士研究生毕业后在本所工作 经历了经历了“1998年年2002年强仿期年强仿期”和和“20022006仿制药疯狂期仿制药疯狂期”十分了解行业行业现状十分了解行业行业现状 在在2003年赴日本进修前,就已对国内仿制药开发年赴日本进修前,就已对国内仿制药开发中出现的种种乱象疑惑不已、对其中的核心技术要中出现的种种乱象疑惑不已、对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途征途 2003年年8月月 2004年年2月月 承蒙单位领导厚爱、公承蒙单位领导厚爱、
4、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部(即国派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部(即国家药品检验所)进修,家药品检验所)进修,主要收获如下:主要收获如下:(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料,并在老通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料,并在老师指导下,掌握了技术审评要点与审评师指导下,掌握了技术审评要点与审评“门槛门槛”,知晓了我国仿制药审评中出现的一些技术缺失知晓了我国仿制药审评中出现的一些技术缺失(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法,法,即药品质量不仅可以生产出来,也可以即药品质量不仅可以生产出来,也可以检验出来!检验出来!关键就看设定的检
5、测法关键就看设定的检测法/检测指标检测指标是否是否“一针见血、切中要害一针见血、切中要害”,这也是我们这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战!药检人员工作中应不懈追求的挑战!从而指导我们如何更科学有效地开展工作从而指导我们如何更科学有效地开展工作(引申至该国口服固体制剂的市场抽查)(引申至该国口服固体制剂的市场抽查)(3)其时其时恰逢恰逢该国该国药品品质再评价工程如药品品质再评价工程如火如荼开展火如荼开展,师从该项工程技术负责人,全,师从该项工程技术负责人,全面系统地学习了溶出度理念与技术。面系统地学习了溶出度理念与技术。该国彼时情况与我国现今极为相似,日本采该国彼时情况与我国现今极为相似,
6、日本采用用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的评价剂进行了与原研品一致性的评价”。(。(该国该国注射剂仿制药很少,无必要进行)。注射剂仿制药很少,无必要进行)。此次,秉承此次,秉承“他山之石、可以攻玉他山之石、可以攻玉”理念,理念,我国基本上效仿日本作法。我国基本上效仿日本作法。A 药厂/原研制剂疗效差B 药厂/仿制制剂 疗效好制药行业作制药行业作为高科技行为高科技行业的体现在业的体现在哪里?哪里?两者两者为什么会有差异为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致两者血药浓度为什么不一致?仿制药仿制药研发的研发的瓶颈在瓶颈在哪里?哪里?疗疗
7、 效效 的的 优优 劣劣体内生物利用度的差异体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同体外溶出曲线的不同制制剂剂的的优优劣劣关键、核心关键、核心对固体制剂的关注点与着眼点:对固体制剂的关注点与着眼点:疗效才是硬道理疗效才是硬道理 即生物利用度即生物利用度 (这才是制药行业作为高科技产业的核心体现)(这才是制药行业作为高科技产业的核心体现)!客观看待安全性!客观看待安全性(杂质仅是锦上添花)!(杂质仅是锦上添花)!只有溶出度只有溶出度/释放度才是释放度才是 这里所指的溶出度这里所指的溶出度/释放度是指:释放度是指:在多在多pH值溶出值溶出介质中溶出曲线介质中溶出曲线的测定,绝非一个介质、一个时间的测
8、定,绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定!点、一个限度的测定!该测定已成为该测定已成为“剖析剖析”和和“肢解肢解”原研固体制原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段;剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段;成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象表象”、“映射映射”与与“载体载体”。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”!溶出度核心理念溶出度核心理念 多条溶出曲线是多条溶出曲线是 口服固体制剂的口服固体制剂的“指纹图谱指纹图谱”!“多条溶出多条溶出/释放曲线的测定释放曲线的测定”(1)可用于评价不同来源同一
9、制剂内在品质差距,从而可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距,从而 为彼此间临床疗效差距提供佐证为彼此间临床疗效差距提供佐证。(2)可用于固体制剂药物研发,降低可用于固体制剂药物研发,降低BE试验风险。试验风险。(3)可用于批间样品稳定性、均一性的质量评价。可用于批间样品稳定性、均一性的质量评价。(4)可用于各类变更的评价。可用于各类变更的评价。(5)可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。环境(用环境(用pH 值表达)值表达)蠕动强度(虽年龄增长、减弱)蠕动强度(虽年龄增长、减弱)人体消化道人体消化道中最为关键的两个参数中最为关键的两个参数人体
10、内消化道各器官的变化范围人体内消化道各器官的变化范围 消化道各器官消化道各器官变化范围变化范围胃胃 pH1.2-7.6 表面张力表面张力(dyne/cm2)35-50 胃液体积胃液体积(ml)5-200十二指肠十二指肠 pH3.1-6.7 收缩压收缩压(mmHg)3-30小肠小肠 pH5.2-6.0胆汁酸胆汁酸(mM)0-17 液体流速液体流速(ml/min)0-2胃酸随年龄变化统计表胃酸随年龄变化统计表(日本学者(日本学者2001年发表的统计数据)年发表的统计数据)02040608010203040506070年年 龄龄胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995
11、-1999 从专业角度看:疗效的优劣,即药物在体内从专业角度看:疗效的优劣,即药物在体内吸收的多寡,是与生物利用度紧密相关的。吸收的多寡,是与生物利用度紧密相关的。优质药品,可在任何体内环境下优质药品,可在任何体内环境下(即(即pH值的值的宽范围内)宽范围内)都有一定的崩解、溶出,即对任何都有一定的崩解、溶出,即对任何人群均有较高的生物利用度。人群均有较高的生物利用度。劣质药品,可能只在一种体内环境下(如胃劣质药品,可能只在一种体内环境下(如胃酸正常者)才有一定的溶出和吸收,而在其他酸正常者)才有一定的溶出和吸收,而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差,生物利体内环境下可能崩解、溶出就会很差
12、,生物利用度也就很低。用度也就很低。02461000246中年妇女中年妇女0.6A药厂产品药厂产品 B药厂产品药厂产品05002460.20.400246Time(h)老年患者老年患者02460246年轻小伙年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系不同患者体内生物利用度的关系 引申至转速比较引申至转速比较溶溶出出度度试试 验验不同不同患者患者体内体内生物生物利用利用度度桨板法、桨板法、50转转桨板法、桨板法、75转转桨板法、桨板法、100转转彼此间就不相关了!彼此间就不相关了!100 转0204060801000102030Time(min)%d
13、issolvedAB50 转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)Capsule ACapsule B具体实例:具体实例:两两吲哚美辛胶囊吲哚美辛胶囊溶出度溶出度与生物利用度的相关性与生物利用度的相关性不相关不相关相相 关关在身体机能虚弱者体内在身体机能虚弱者体内 体外药学一致体外药学一致(主要指多条溶出曲线一致)(主要指多条溶出曲线一致)体内生物利用度一致体内生物利用度一致(即(即BE试验成功)试验成功)临床疗效一致临床疗效一致(获得医生、患者的广泛认
14、可)(获得医生、患者的广泛认可)体外药学一致体外药学一致临床疗效一致临床疗效一致体内体内BA一致一致 体内外相关性理解体内外相关性理解():体外一致体外一致 体内多数一致、体内多数一致、BE试验成功率高!试验成功率高!何谓何谓“体外一致体外一致”?如何提高如何提高BE试验成功率?试验成功率?不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验!不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验!均能够具有相似均能够具有相似的溶出曲线的溶出曲线生物等效生物等效大多数药物大多数药物极少数药物极少数药物生物不等效生物不等效体外溶出度试验,在各种溶体外溶出度试验,在各种溶出介质中,在严格的溶出度出介质中,在严格的溶出度
15、条件下条件下(低转速)(低转速)生物等效性试验生物等效性试验 这样就大大提高了生物等效性这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的试验的成功率!成功率!但并不能替代但并不能替代BE试验!试验!生物利用度生物利用度体外多条溶出曲线体外多条溶出曲线处方处方/辅料辅料/制剂工艺制剂工艺原研药原研药 生物利用度生物利用度体外多条溶出曲线体外多条溶出曲线处方处方/辅料辅料/制剂工艺制剂工艺仿制药仿制药相同相同相同相同不同不同90%企业界的使命企业界的使命仿制药研发的必由之路仿制药研发的必由之路 “殊途同归殊途同归”体外不一致体外不一致 体内多数不一致、体内多数不一致、BE试验成功率低!试验成功率低!日本药
16、品品质再评价工程日本药品品质再评价工程就是充分利用了该点。就是充分利用了该点。再评价时,由于无法再进行大量再评价时,由于无法再进行大量“BE试验试验”,故只好,故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺,使多条溶出曲线与原研品一致!更改处方与工艺,使多条溶出曲线与原研品一致!体内外相关性的最新理解体内外相关性的最新理解()pH 7溶出度溶出度pH 10204060801000204060.0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常
17、患者胃酸正常患者预测体内血药浓度预测体内血药浓度实测体内血药浓度实测体内血药浓度胃酸缺乏患者胃酸缺乏患者不同厂家生产的不同厂家生产的甲硝唑片甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性体外溶出度与体内学药浓度的相关性A药厂产品药厂产品B药厂产品药厂产品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年年 轻轻 人人老老 年年 人人 体内一致、即体内一致、即BE试验成功试验成功 并不意味着仿制制剂并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。临床疗效就一定与原研制剂相当。因因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、试验是采用年轻男性、是人体的最佳状
18、态、这也是这也是BE试验的局限性所在!试验的局限性所在!而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。体内外相关性的最新理解体内外相关性的最新理解()只有通过对体外溶出度(释放度)的严格只有通过对体外溶出度(释放度)的严格要求,才能尽可能地增加在年老患者、在体要求,才能尽可能地增加在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率!质虚弱患者体内生物利用度高的概率!以上这一观点弥补了以上这一观点弥补了“生物等效性试验的生物等效性试验的局限与不足局限与不足”!对溶出度试验严格要求的意义对溶出度试验严格要求的意义体内不一致、即体内不一致、即BE试验失败试验失败 则肯定会
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- 关 键 词:
- 制药 质量 一致性 评价 工作
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