仿制药一致性评价是否应这样开展谢沐风.pptx
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1、谢沐风谢沐风 上海市食品药品检验上海市食品药品检验所所(1)请将手机调至请将手机调至“振动振动”档!档!(包括闹包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等钟、叫醒、工作安排、约会等),谢谢,谢谢您的配合!您的配合!(2)请勿交头接耳,请保持会场安静。请勿交头接耳,请保持会场安静。(3)无需拍照,会后与您分享讲义。无需拍照,会后与您分享讲义。以下内容仅代表个人专业认知以下内容仅代表个人专业认知与体会,不代表所在单位和官方与体会,不代表所在单位和官方观点。观点。本人享有此讲义的知识产权。本人享有此讲义的知识产权。声声 明明本本 人人 工工 作作 经经 历历 1990年年1995年年 日语药学班本科日语药学班
2、本科 1995年年1998年年 药物分析专业硕士研究生药物分析专业硕士研究生 1998年年至今至今 在上海市药品检验所工作至今在上海市药品检验所工作至今 十分了解行业现状、内幕,甚至大量潜规则十分了解行业现状、内幕,甚至大量潜规则 2003年年8月月 2004年年2月月 公派赴日本国家药品检公派赴日本国家药品检验所进修,恰逢该国验所进修,恰逢该国药品品质再评价工程药品品质再评价工程如火如火如荼开展,师从该项工程如荼开展,师从该项工程“总设计师总设计师”,全面系统,全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。地学习了溶出度技术理念与应用。2015年年4月月11日日 潍坊年会已做过发言潍坊年会已做过发言
3、题目:我国仿制药为何做不好!题目:我国仿制药为何做不好!第一步:药学研究第一步:药学研究 过去过去10年,年,CDE对溶出度试验之重对溶出度试验之重要性嗤之以鼻、不屑一顾;相反:要要性嗤之以鼻、不屑一顾;相反:要求企业将求企业将“杂质研究进行到底杂质研究进行到底”,切,切勿漏检!勿漏检!第二步:第二步:生物等效性试验没有失败的潜规则生物等效性试验没有失败的潜规则在业内横行多年,相关部门视而不见、甚至在业内横行多年,相关部门视而不见、甚至掩耳盗铃!掩耳盗铃!(2015年年7月月22日日CFDA颁布颁布“临床自查公告临床自查公告”宣告了该潜规则的终结)宣告了该潜规则的终结)第三步:第三步:临床上愈
4、来愈多的国产仿制药呈现临床上愈来愈多的国产仿制药呈现安全无效现状,导致患者和医生愈发倾向使安全无效现状,导致患者和医生愈发倾向使用原研药。用原研药。第四步:第四步:上市抽查按上市抽查按中国药典中国药典检验,由于溶出度试验要求十分宽检验,由于溶出度试验要求十分宽泛,泛,使得企业使得企业“想不合格都难想不合格都难”!导致部分安全无效的仿制药上市。导致部分安全无效的仿制药上市。卡马西平片(卡马西平片(0.2g规格)的四条溶出曲线规格)的四条溶出曲线完美制剂的完美表达!完美制剂的完美表达!桨板法、桨板法、75转、在四种介质中转、在四种介质中,5分钟和分钟和45分钟时分别取样测定,限度分别为不得分钟时分
5、别取样测定,限度分别为不得过过55%和不得少于和不得少于70%中国药典(中国药典(2015年版):桨板法、年版):桨板法、150转、转、0.1mol/L盐酸盐酸1000ml、60min、70限度限度制订溶出度试验质量标准的顶层设计路线图制订溶出度试验质量标准的顶层设计路线图第第1步:步:购买来至少购买来至少3批原研制剂上市样品。批原研制剂上市样品。第第2步:步:深度剖析原研制剂多条特征溶出曲线深度剖析原研制剂多条特征溶出曲线 找到并确立最有区分力的试验条件找到并确立最有区分力的试验条件 将其订入将其订入质量标准。质量标准。第第3步:步:随后通过该质量标准来随后通过该质量标准来“撬动撬动”和和“
6、推推动动”仿制制剂的深入研发与质量控制。仿制制剂的深入研发与质量控制。绝非是以绝非是以“以仿制制剂为出发点,以仿制制以仿制制剂为出发点,以仿制制剂溶出曲线作为质量标准制订依据剂溶出曲线作为质量标准制订依据”。尼群地平片的四条溶出曲线尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、桨板法、100转、在四种介质中(其中均含转、在四种介质中(其中均含0.15的吐温的吐温-80),60分钟,限度均为分钟,限度均为80%中国药典(中国药典(2015年版):桨板法、年版):桨板法、100转、转、0.1mol/L盐酸溶液乙醇盐酸溶液乙醇(70:30)900ml,60分钟,分钟,75%限度限度 来来 氟氟 米米 特特 片片中
7、国药典中国药典2015年版:年版:桨法、桨法、100转、以转、以30%乙醇溶液制成的含乙醇溶液制成的含0.5%十二烷基硫酸钠十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质、溶液为溶出介质、900ml、45min、75%限限度。(但却制订了度。(但却制订了3个已知杂质)个已知杂质)美国药典美国药典2015年版:年版:桨法、桨法、100转、以水转、以水为溶出介质、为溶出介质、1000ml、30min、85%限度。限度。日本:日本:同美国,同美国,但转速采用但转速采用50转!转!【向国家向国家】洋洋洒洒写过几万字的洋洋洒洒写过几万字的我国如我国如何效仿日本、开展仿制药质量与疗效一致性何效仿日本、开展仿制药质量与疗效一
8、致性评价建议书评价建议书,三次上书均石沉大海,只好,三次上书均石沉大海,只好于于2009年伊始在丁香园开办年伊始在丁香园开办“溶出度专栏溶出度专栏”,并通过撰文、讲课等方式,力争,并通过撰文、讲课等方式,力争实现实现“自自下而上下而上”的变革!的变革!回国后曾数次在体制内献言献策,回国后曾数次在体制内献言献策,但均石沉大海但均石沉大海【2009年向年向CDE建议、依然杳无音讯建议、依然杳无音讯】口服固体制剂仿制药研发立卷审查重点口服固体制剂仿制药研发立卷审查重点(1)连续三批、每批连续三批、每批10万片。万片。(2)在有针对性溶出度试验条件下,批批样在有针对性溶出度试验条件下,批批样品多条溶出
9、曲线均与原研一致后再去做品多条溶出曲线均与原研一致后再去做BE试验试验(再辅以有关物质的(再辅以有关物质的“锦上添花锦上添花”)。)。(3)今后市场抽查今后市场抽查只抽只抽“多条溶出曲线多条溶出曲线”2)然而,)然而,CDE根本不待见溶出!根本不待见溶出!2011年与我同学(年与我同学(CDE审评员)的对话审评员)的对话 业内三大专业人员状态(业内三大专业人员状态(合成人员抠杂质合成人员抠杂质抠到抠到“跳楼跳楼”、分析人员抠杂质抠成、分析人员抠杂质抠成“半精半精神病神病”、制剂人员整天打游戏,哈哈、制剂人员整天打游戏,哈哈)2010年年1月,与原月,与原CDE主任张培培畅谈主任张培培畅谈溶出度
10、试验之重要性后,翻译溶出度试验之重要性后,翻译日本橙日本橙皮书皮书,并全部登载于,并全部登载于CDE官网官网3)曾上书:给我)曾上书:给我1个亿,让我剖析个亿,让我剖析1000个个时髦品种的时髦品种的“原研制剂多条特征溶出曲线原研制剂多条特征溶出曲线”,随后以该,随后以该数据库数据库推动我国仿制制推动我国仿制制剂开发,并以此作为未来市场监管抽查的剂开发,并以此作为未来市场监管抽查的评价手段。评价手段。最终,我可以还给国家几万亿最终,我可以还给国家几万亿 十几万亿!十几万亿!依然未被采纳!依然未被采纳!2008年,年,国家重大创制新药项目国家重大创制新药项目出出台,国家投入几十亿巨额资金搞创新药
11、台,国家投入几十亿巨额资金搞创新药研发,结果呢?研发,结果呢?4)只有做好仿制药,才能夯实一个国只有做好仿制药,才能夯实一个国家的制剂产业链,创新药研发自然水到家的制剂产业链,创新药研发自然水到渠成,否则就是好高骛远、痴心妄想。渠成,否则就是好高骛远、痴心妄想。(现在、很多老总肠子悔青(现在、很多老总肠子悔青)无数次劝慰国内企业老总,效仿浙无数次劝慰国内企业老总,效仿浙江华海药业江华海药业 少做创新药,多做仿制药、做好仿制药少做创新药,多做仿制药、做好仿制药后走出国门、目的是后走出国门、目的是“曲线救国曲线救国”背景背景 按目前质量标准检验都合格,而部分仿制按目前质量标准检验都合格,而部分仿制
12、药的临床疗效却与原研药有显著性差异。药的临床疗效却与原研药有显著性差异。目的目的 力争通过力争通过“探索性研究探索性研究”,找到我国已上,找到我国已上市仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距,市仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距,从而为临床疗效差距提供佐证!从而为临床疗效差距提供佐证!(本人指导了全(本人指导了全国药检所开展国药检所开展“采用体外多条溶出曲线剖析口服采用体外多条溶出曲线剖析口服固体制剂内在品质固体制剂内在品质”,成果喜人、深感欣悦!),成果喜人、深感欣悦!)“国家药品评价性抽验工作国家药品评价性抽验工作”(2008年启动、半保密)年启动、半保密)2009年国家评价性抽验
13、结果启示年国家评价性抽验结果启示原研品原研品3个批号个批号 完美制剂的完美表达!完美制剂的完美表达!2009年国家评价性抽验结果启示年国家评价性抽验结果启示国内五家企业产品国内五家企业产品4条溶出曲线!条溶出曲线!2009年国家评价性抽验结果启示年国家评价性抽验结果启示国内另六家企业产品!国内另六家企业产品!(引申至印度仿制药)(引申至印度仿制药)今天又来献计献策。相信今天又来献计献策。相信历史会证明一切,因本人已历史会证明一切,因本人已掌握行业发展真经掌握行业发展真经(恕在下(恕在下顾盼自雄)顾盼自雄)!国产药质量长期以来差强人意国产药质量长期以来差强人意 医生和医生和患者患者愈发愈发倾向倾
14、向选择原研药选择原研药 原研药价格高原研药价格高高在上高在上(即便过了专利期也依然如此即便过了专利期也依然如此)导致医保支出连创新高导致医保支出连创新高 国家国家不堪重负不堪重负 提升提升国产仿制药质量迫在眉睫!国产仿制药质量迫在眉睫!仿制药一致性评价工作启动仿制药一致性评价工作启动的深层次原因的深层次原因1)所有品种一拥而上,企业手忙脚乱所有品种一拥而上,企业手忙脚乱2)国家给出参比制剂的速度过于缓慢,企业不国家给出参比制剂的速度过于缓慢,企业不知所措知所措 或或 全世界去买参比制剂、可谓焦头烂额全世界去买参比制剂、可谓焦头烂额3)评价手段采用生物等效性评价手段采用生物等效性(BE)试验,试
15、验,300500万元万元/场的采用导致企业苦不堪言、无场的采用导致企业苦不堪言、无力杀敌!力杀敌!4)所以,所以,进展极度缓慢,前景堪忧。进展极度缓慢,前景堪忧。5)未来有可能变成未来有可能变成“一次性评价一次性评价”。现现 状状 种种迹象表明:种种迹象表明:企业只要精工细雕出企业只要精工细雕出1批批样品、花费几百万元搞定样品、花费几百万元搞定1次次BE试验即可试验即可。国家对未来产品质量的监管:由于不具备国家对未来产品质量的监管:由于不具备官方的官方的参比制剂多条特征溶出曲线参比制剂多条特征溶出曲线,均均是企业自说自话剖析所得是企业自说自话剖析所得,所以很有可能所以很有可能“竹篮打水一场空竹
16、篮打水一场空”,就像,就像“GMP”!在下忧心忡忡:在下忧心忡忡:“一致性评价一致性评价”千万千万不要变成不要变成“一次性评价一次性评价”!结结 果果 预预 测测1)第)第1种情形:很多品种将种情形:很多品种将“全军覆没全军覆没”,造成临床,造成临床缺药缺药 或是或是 原研药原研药1家独大的尴尬局面。家独大的尴尬局面。2)第)第2种情形:仅有种情形:仅有2-3家通过,价格也许涨至与家通过,价格也许涨至与原研药相当,医保部门和百姓均未受益。原研药相当,医保部门和百姓均未受益。3)第)第3种情形:多家通过,价格略微上涨、但依然种情形:多家通过,价格略微上涨、但依然大幅低于原研药,医保部门和患者均受
17、益大幅低于原研药,医保部门和患者均受益(这是各(这是各方期待的结果;但在下认为、此种方期待的结果;但在下认为、此种情形的品种将极情形的品种将极少!)少!)本人建议本人建议:(1)品品 种种 就以国内已上市的就以国内已上市的400500个原研药个原研药(直接进口或地产化)为突破口(直接进口或地产化)为突破口,因为,因为这些品种才是临床这些品种才是临床“大品种大品种”、才是耗、才是耗费医保的费医保的“罪魁祸首罪魁祸首”、才是本项工作、才是本项工作所指,当然这势必将极大地触动外企在所指,当然这势必将极大地触动外企在华的既得利益。(华的既得利益。(其他品种暂缓!)其他品种暂缓!)本人建议本人建议:(2
18、)参比制剂参比制剂 就以进口或就以进口或地产化原研药地产化原研药作为参比制作为参比制剂,这才是科学客观的专业认知。剂,这才是科学客观的专业认知。CFDA怀疑怀疑“地产化原研药地产化原研药”质量,质量,这是专业上的这是专业上的严重失误严重失误!详见详见世界世界卫生组织技术报告丛书第卫生组织技术报告丛书第36次报告次报告本人建议本人建议:(3)评价手段评价手段1.可豁免生物等效性可豁免生物等效性(BE)试验的品种试验的品种(主要以体外溶出行为一致性来评价)(主要以体外溶出行为一致性来评价),国家应大胆采纳批准国家应大胆采纳批准。请各位参会人员返回本单位后静心请各位参会人员返回本单位后静心阅读阅读豁
19、免指导原则豁免指导原则,积极申报,积极申报,否则您将追悔莫及、甚至痛哭流涕否则您将追悔莫及、甚至痛哭流涕(三)溶出度(三)溶出度(这是针对原研制剂溶出行为)(这是针对原研制剂溶出行为)口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是:采用中口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是:采用中国药典国药典2015版附录通则(版附录通则(0931)方法)方法1(篮法篮法),转),转速为每分钟速为每分钟100转转,或是方法或是方法2(桨法桨法),转速为每分钟),转速为每分钟50或或75转转,溶出介质体积为,溶出介质体积为500ml(或更少),在溶(或更少),在溶出介质:(出介质:(1)0.1mol/L HCl或是不含酶
20、的模拟胃液;或是不含酶的模拟胃液;(2)pH4.5缓冲介质;(缓冲介质;(3)pH6.8缓冲介质或是不含缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中,酶的模拟肠液中,30分钟内分钟内API的溶出均能达到标示量的溶出均能达到标示量的的85%以上。以上。国家局国家局2016年年5月月19日颁布日颁布人体生物等效性试验豁免指导原则人体生物等效性试验豁免指导原则2.无法豁免无法豁免BE试验的品种试验的品种依然依然采用溶出度评价手段采用溶出度评价手段!因为:做好溶出,便可保证因为:做好溶出,便可保证BE试验试验至少至少90%成功率!成功率!关键是找到关键是找到“最能代表原研制剂内在最能代表原研制剂内在优良品质呈现于外
21、在的那几条关键性溶优良品质呈现于外在的那几条关键性溶出曲线出曲线”,这就是本人在日本学得的精,这就是本人在日本学得的精髓和核心。髓和核心。日本在其日本在其口服固体制剂仿制药生物等效性试验口服固体制剂仿制药生物等效性试验指导原则指导原则中:中:1)用了用了2/3篇幅详尽阐述篇幅详尽阐述“如何剖析原研制剂多条如何剖析原研制剂多条特征溶出曲线特征溶出曲线”和和“如何进行溶出行为的比较如何进行溶出行为的比较”(详见本人翻译稿,已携带来(详见本人翻译稿,已携带来)。)。2)同时,开宗明义地指出:)同时,开宗明义地指出:进行多介质溶出行为进行多介质溶出行为比较,可很大程度上防止比较,可很大程度上防止“仿制
22、药在各种患者体内仿制药在各种患者体内生物利用度与原研药不一致的情况生物利用度与原研药不一致的情况”发生。发生。(这是日本(这是日本1993年成立官方年成立官方“溶出度试验研溶出度试验研究小组究小组”,历经数年研究的学术结晶),历经数年研究的学术结晶)第一步:第一步:国家负责剖析国家负责剖析“参比制参比制剂多条特征溶出曲线剂多条特征溶出曲线”,因为这因为这是是“标杆标杆”。顶层设计如下:顶层设计如下:第二步:第二步:如既有品种体外溶出行为如既有品种体外溶出行为与参比制剂不一致,企业开展与参比制剂不一致,企业开展“二二次开发次开发改处方、改工艺改处方、改工艺”。国。国家给予企业约一年时间。企业家给
23、予企业约一年时间。企业可任可任意更改、只要最终溶出行为一致即意更改、只要最终溶出行为一致即视为通过!视为通过!(仅对辅料有要求(仅对辅料有要求)顶层设计如下:顶层设计如下:第三步:第三步:改不到溶出一致,企业改不到溶出一致,企业两个选择:放弃文号或自我挑战两个选择:放弃文号或自我挑战BE试验,试验,但此时的受试者需根但此时的受试者需根据实际情况、酌情考虑。据实际情况、酌情考虑。顶层设计如下:顶层设计如下:制药行业制药行业的高科技的高科技在哪里?在哪里?两者两者为什么会有差异为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致两者血药浓度为什么不一致?仿制药仿制药研发瓶研发瓶颈在哪颈在哪里?里?懂研发才能懂
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