天然药化-绪论15章.pptx
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1、天然药物化学Medicinal Chemistry of Natural Products第第一部分总总 论论备注:该部分包含了教材的五章内备注:该部分包含了教材的五章内容:容:第一章天然药物活性成分的研究第一章天然药物活性成分的研究 第二章天然药物化学成分的提取方法第二章天然药物化学成分的提取方法 第三章天然药物化学成分的分离方法第三章天然药物化学成分的分离方法 第四章色谱分离法第四章色谱分离法 第五章第五章天然产物的结构鉴定程序天然产物的结构鉴定程序Question:内在本质?内在本质?第一节第一节 绪绪 论论(一一)概念概念1.天然药物的定义:指动物、植物和矿物等自然界中天然药物的定义:
2、指动物、植物和矿物等自然界中存在的,有药理活性的天然产物。存在的,有药理活性的天然产物。2.天然药物的来源:植物、动物、矿物、微生物、海天然药物的来源:植物、动物、矿物、微生物、海洋天然产物洋天然产物3.中药:中药:中医药理论指导中医药理论指导(性味、归经、配伍等性味、归经、配伍等)4.民族药、民间药民族药、民间药5.天然药物研究现状:天然药物研究现状:国际市场对天然药物的需求日益增大 2000年全球植物药销售额,300亿美元,世界各地加强天然药物研发的投入 1983-1994年,上市522种新药,44%天然来源 1984-1995,FDA,31种抗癌新药,61%天然来源 93种抗感染新药,6
3、3%天然来源(二)天然药物化学的定义、研究对象、研究内容(二)天然药物化学的定义、研究对象、研究内容1.定义定义天然药物化学:是运用现代科学理论与方法研究天然药物中天然药物化学:是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。化学成分的一门学科。研究内容:研究内容:各类天然药物化学成分(主要是生理活性成分或药效成分)的结构特点结构特点、物理化学性质、提取分离方法物理化学性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的结构鉴定化学成分的结构鉴定知识。此外,也涉及主要类型化学成分的生物合成途径生物合成途径等内容。例:例:紫杉醇紫杉醇(taxol):今日抗癌之星:今日抗癌之星(二)天然药物化学的定
4、义、研究对象、研究内容(二)天然药物化学的定义、研究对象、研究内容红豆杉红豆杉 Taxus mairei 1963年美国化学家M.C.Wani和Monre E.Wall首次从太平洋杉(Pacific Yew)树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。1971年,他们才通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构一种四环二萜化合物,并把它命名为紫杉醇(taxol)。它能使细胞分裂停止于有丝分裂期,阻断了细胞的正常分裂。通过-临床研究,紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌,对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。07年,国内首次利用手性催化技术成功合成出抗癌药物紫杉醇。研究对象:化学成分
5、研究对象:化学成分特别是生理活性成分或有效成分特别是生理活性成分或有效成分化学成分:化学成分:天然药物中含有的各种化学物质,如生物碱、黄生物碱、黄酮化合物酮化合物、皂苷、蒽醌、香豆素、挥发油皂苷、蒽醌、香豆素、挥发油等。如中药麻黄(Ephedra spp.)中含有左旋麻黄素等多种生物碱以及挥发油、淀粉、树脂、叶绿素、纤维素、草酸钙等化学成分;中药甘草(Glycyrrhiza uralensis)中则含有甘草酸等多种皂苷以及黄酮、淀粉、纤维素、草酸钙等成分。生理活性成分:生理活性成分:即经过不同程度药效试验或生物活性试验,包括体外(in vitro)及体内(in vivo)试验,证明对机体具有一
6、定生理活性的成分。(二)天然药物化学的定义、研究对象、研究内容(二)天然药物化学的定义、研究对象、研究内容成分的复杂性:成分的复杂性:不同药物所含成分类型不同;每种类型成分的数目多。有效成分:有效成分:即药材中代表其功效代表其功效的化学成分。如左旋麻黄素(l-ephedrine)具有平喘、解痉作用;甘草酸(glycyrrhizin)具有抗炎、抗过敏、治疗胃溃疡的作用,分别被认为是麻黄及甘草中的代表性有效成分。(二)天然药物化学的定义、研究对象、研究内容(二)天然药物化学的定义、研究对象、研究内容l无效成分无效成分(相对性)蛋白、多糖等(二)天然药物化学的定义、研究对象、研究内容(二)天然药物化
7、学的定义、研究对象、研究内容有效部位有效部位 active fraction 一种主要有效成分/一组结构相近的有效成分如:总生物碱、总皂苷或总黄酮等。Question:何谓有效成分?举例说明。何谓有效成分?举例说明。(二)天然药物化学的定义、研究对象、研究内容(二)天然药物化学的定义、研究对象、研究内容天然药物化学的研究内容:天然药物化学的研究内容:结构特点结构特点理化性质理化性质提取分离方法提取分离方法结构鉴定方法结构鉴定方法生物合成生物合成结构修饰结构修饰构效关系构效关系生物转化生物转化体内代谢过程等体内代谢过程等(三三)天然药物化学在药学专业中的作用与地位天然药物化学在药学专业中的作用与
8、地位1.寻找新药或活性先导化合物寻找新药或活性先导化合物*据1981年统计,建国以来研制新药104种,其中来自植物、动物有效成分及改构共61种,占58.6%。2.2.阐明中药的药效物质基础阐明中药的药效物质基础2.1 探索中药防治疾病机理探索中药防治疾病机理麻黄功效:发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿物质基础:麻黄碱肾上腺素样作用收缩血管、兴奋中枢发汗去甲麻黄碱松弛支气管平滑肌平喘伪麻黄碱升压、利尿消肿(三三)天然药物化学在药学专业中的作用与地位天然药物化学在药学专业中的作用与地位2.2 促进中药药性理论研究的深入促进中药药性理论研究的深入性:性:热性、温热药去甲乌药碱肾上腺素味:味:辛味药(解表、
9、理气)挥发油归经:归经:同一归经药的相同、相似化学成分有效成分的作用靶点:麻黄碱解痉肺经伪麻黄碱利水膀胱经有效成分体内代谢动力学:川芎川芎嗪在肝脏、胆囊分布多归肝、胆经(三三)天然药物化学在药学专业中的作用与地位天然药物化学在药学专业中的作用与地位2.3 阐明中药复方配伍的科学内涵阐明中药复方配伍的科学内涵单味药的有效成分研究复方有效成分各单味药有效成分的简单加和协同、拮抗作用物理、化学作用改变溶出度柴胡人参人参皂苷增加柴胡皂苷的溶出甘草甘遂甘草皂苷增加甘遂甾萜类的溶出发生化学反应四逆汤:附子、干姜、甘草等乌头碱与甘草皂苷形成不溶性沉淀减毒(三三)天然药物化学在药学专业中的作用与地位天然药物化
10、学在药学专业中的作用与地位 2.4 阐明中药炮制原理阐明中药炮制原理炮制前后有效成分、有毒成分的变化改进炮制工艺制定炮制规范或标准如:延胡索醋炒 增加生物碱溶出增效乌头类蒸煮水解双酯型生物碱减毒(三三)天然药物化学在药学专业中的作用与地位天然药物化学在药学专业中的作用与地位2.5 剂型选择剂型选择有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等水溶性好注射液双黄连/参脉口服液生脉颗粒剂板蓝根难溶于水片、胶囊、滴丸等2.6 制剂工艺优化制剂工艺优化有效成分的理化性质2.7 制剂稳定性制剂稳定性有效成分的理化性质合适pH、适当包装(三三)天然药物化学在药学专业中的作用与地位天然药物化学在药学专业中的作用
11、与地位2.8 先导化合物的发现先导化合物的发现入世后化学药品受到专利保护,仿制须向创新转轨,新的药品注册法,单纯改变剂型已不能按新药申报创新药物研究的关键切入点:先导化合物的先导化合物的发现。发现。从天然药物中发现先导物、创制新药世界公认的有效途径从中药中发现先导物的优势:数千年临床实践疗效确切;丰富的资源结构、活性的多样性(三三)天然药物化学在药学专业中的作用与地位天然药物化学在药学专业中的作用与地位3.3.植物化学分类学的研究植物化学分类学的研究(Chemotaxonomy)利用植物的亲缘相关性利用植物的亲缘相关性 改变传统的形态分类方改变传统的形态分类方法。法。植物化学分类学:植物化学分
12、类学:是利用化学特征来研究植物各类群间的亲缘关系,探讨植物界的演化规律,也可说是从分子水平上来研究植物分类和系统演化的一门学科。植物化学分类学的主要研究任务:植物化学分类学的主要研究任务:是探索各分类等级(如门、纲、目、科、属和种等)所含化学成分的特征和合成途径;探索和研究各化学成分在植物系统中的分布规律以及在经典分类学的基础上,从植物化学组成所表现出来的特征,并结合其他有关学科,来进一步研究植物的系统发育。(三三)天然药物化学在药学专业中的作用与地位天然药物化学在药学专业中的作用与地位4.功能性食品用及相关产品功能性食品用及相关产品功能食品银耳、苦荞等天然色素辣椒红色素-辣椒叶黄素-万寿菊紫
13、草红-紫草根姜黄素-姜黄香料美容化妆品natural perfume 人参、珍珠、黄芪、当归、何首乌、白芷(四四)天然药物化学发展历史沿革和现状天然药物化学发展历史沿革和现状特点一:以化学成分的发现和分离为主特点一:以化学成分的发现和分离为主1806,阿片吗啡(morphine)1820,金鸡纳树皮奎宁(quinine)1828,烟草烟碱(nicotine)1885,麻黄麻黄碱(ephedrine)吐根碱、士的宁、小檗碱,阿托品、可卡因等特点二:结构鉴定以化学方法为主特点二:结构鉴定以化学方法为主氧化、还原等降解反应推导结构碎片合成、全合成证明结构特点三:生源合成途径、本质的揭示特点三:生源合
14、成途径、本质的揭示生源前体的识别:萜类MVA 生物碱-Aa 生源合成本质的揭示:生物细胞内多步酶促反应有机反应理论来解释机制生物合成物质用于结构确定(四四)天然药物化学发展历史沿革和现状天然药物化学发展历史沿革和现状学科迅速发展时期学科迅速发展时期20世纪以来世纪以来特点一:色谱技术用于天然化合物的分离和纯化特点一:色谱技术用于天然化合物的分离和纯化1906,俄,Tsweet,碳酸钙为吸附剂,石油醚为洗脱剂,1931,德,Kuhn and Lederer,氧化铝、碳酸钙为吸附剂,1940,提出了液液色谱法,如逆流分配1952,James and Martin,提出气液色谱理论20世纪60年代,
15、高效液相色谱出现(四四)天然药物化学发展历史沿革和现状天然药物化学发展历史沿革和现状特点二特点二:波谱技术用于天然化合物的结构鉴定波谱技术用于天然化合物的结构鉴定 IR:1944,Pekin-Elmer公司,第一台红外光谱仪MS:20世纪,质谱仪EI、CI,FD,FAB,ESI,MALDI ESI-TOF,MALDI-TOF NMR:1953,30MHZ的连续波核磁共振仪70年代,脉冲傅立叶变换核磁共振仪1D NMR2D NMR 3060100300MHz 400500600800900MHz UV,X-ray,ORD(旋光),CD(圆二色光谱)等(四四)天然药物化学发展历史沿革和现状天然药物
16、化学发展历史沿革和现状特点三:研究深度、广度、速度发生了革命性的变化特点三:研究深度、广度、速度发生了革命性的变化深度、广度:机体内源活性物质微量、水溶性、不稳定、大分子速度:吗啡1804-1925 利血平1952-1956 生物碱:1952前100年,95个1952-1962,1107个1962-1972,3443个(五五)天然药化研究发展趋势天然药化研究发展趋势研究内容的重大转变研究内容的重大转变1.活性成分研究转向微量、水溶性、大分子成分2.由单味中药转向复方中药3.生物活性检测转向分子水平(动物器官组织细胞分子水平)血清药理学血清化学组织培养组织培养1)解决植物活性成分含量偏少2)合理
17、保护药用资源注重结构改造和仿生合成注重结构改造和仿生合成(六六)学习学习天然药物化学天然药物化学方法方法(一)基本骨架类型及其结构特征(一)基本骨架类型及其结构特征1.基本骨架2.主要活性化合物(二)各类成分的理化性质(二)各类成分的理化性质1.共性1)鉴别反应:(1)沉淀反应(2)显色反应2)溶解性3)酸碱性2.特性(三)各类成分的提取分离方法(三)各类成分的提取分离方法1.利用不同溶解度2.利用不同酸碱性3.利用层析分离法(四)各类成分的结构测定方法(四)各类成分的结构测定方法1.各类成分的主要化学反应2.主要成分的波谱特征特别注意:理论和实践并重特别注意:理论和实践并重第二节第二节 生物
18、合成生物合成一次代谢:一次代谢:对维持植物生命活动不可缺少的过程几乎所有绿色植物中都存在糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢、核酸代谢一次代谢产物一次代谢产物 Primary metabolits 对机体生命活动不可缺少的物质糖、脂肪、蛋白质、核酸、氨基酸二次代谢:二次代谢:对维持植物生命活动来说不起重要作用并非所有植物中都存在二次代谢产物二次代谢产物 Secondary metabolits 对机体生命活动并非不可缺少的物质生物碱、黄酮、萜类、蒽醌、香豆素等 第二节第二节 生物合成生物合成1.醋酸-丙二酸途径:脂肪酸、酚、蒽酮类2.甲戊二羟酸途径:萜、甾体类3.桂皮酸途径:苯丙素、香豆素、木质素、木
19、脂素、黄酮类4.氨基酸途径:生物碱5.复合途径:醋酸-丙二酸莽草酸径 醋酸-丙二酸甲戊二羟酸途径 氨基酸甲戊二羟酸途径 氨基酸-醋酸-丙二酸途径 氨基酸莽草酸径第三节第三节提取分离方法提取分离方法(一一)中药有效成分的提取中药有效成分的提取水蒸气蒸馏法水蒸气蒸馏法 适合具有挥发性、能随水蒸气蒸馏而不被破坏、难溶或不溶于水的成分提取。提取中药的挥发油、某些小分子生物碱如:麻黄碱、烟碱、槟榔碱以及某些小分子的酚类如:牡丹酚等。第三节第三节提取分离方法提取分离方法What is?Supercritical Fluid Extraction(SFE)超临界流体萃取超临界流体萃取(supercritic
20、al fluid SFE)第三节第三节提取分离方法提取分离方法SolidLiquidGasTemperature/CSupercriticalFluid31 TcPressure/AtmPc 73Supercritical PointPhase DiagramCO2第三节第三节提取分离方法提取分离方法第三节第三节提取分离方法提取分离方法升华法升华法 :升华性 固体物质在受热时,不经过熔融直接转化为气态,遇冷后又凝结为固体的现象。樟木-樟脑 本草纲目世界最早 茶叶-咖啡因但一般使用很少第三节第三节提取分离方法提取分离方法溶剂提取法:最常用溶剂提取法:最常用1.1.选择溶剂考虑因素选择溶剂考虑因素
21、2.2.常见溶剂的种类及其特点常见溶剂的种类及其特点3.3.常用溶剂提取方法常用溶剂提取方法4.4.影响溶剂提取效率的因素影响溶剂提取效率的因素溶剂提取法:溶剂提取法:1.1.选择溶剂考虑因素:选择溶剂考虑因素:溶剂尽可能多地溶出有效成分溶剂尽可能多地溶出有效成分,杂质少溶或不溶杂质少溶或不溶有效成分、杂质、溶剂的极性:相似相溶原理有效成分、杂质、溶剂的极性:相似相溶原理溶剂的安全性、价廉易得、回收方便等溶剂的安全性、价廉易得、回收方便等2.2.常见溶剂的种类及其特点常见溶剂的种类及其特点 溶溶溶溶 剂剂剂剂沸点沸点介电常数介电常数溶解度溶解度 水中水中石石石石 油油油油 醚醚醚醚环环环环 己
22、己己己 烷烷烷烷30-12080.71.892.02苯苯苯苯乙乙乙乙 醚醚醚醚氯氯氯氯 仿仿仿仿醋酸乙酯醋酸乙酯醋酸乙酯醋酸乙酯正正正正 丁丁丁丁 醇醇醇醇 80 35 61 77 1182.294.344.816.02 17.8 丙丙丙丙 酮酮酮酮乙乙乙乙 醇醇醇醇甲甲甲甲 醇醇醇醇水水水水 56 78 65 100 20.7 24.3 32.6 80.4任意混合任意混合任意混合任意混合9g8.6g1g7.5g0.08g石油醚石油醚石油醚石油醚 环己烷环己烷环己烷环己烷 苯苯苯苯 氯仿氯仿氯仿氯仿 乙醚乙醚乙醚乙醚 乙酸乙酯乙酸乙酯乙酸乙酯乙酸乙酯 丙酮丙酮丙酮丙酮 乙醇乙醇乙醇乙醇 甲醇甲
23、醇甲醇甲醇 水水水水2.2.常见溶剂的种类及其特点常见溶剂的种类及其特点环己烷,石油醚,苯,氯仿,乙醚,乙酸乙酯,正丁醇,丙酮,环己烷,石油醚,苯,氯仿,乙醚,乙酸乙酯,正丁醇,丙酮,乙醇,甲醇,水乙醇,甲醇,水极性:极性:亲脂性:亲脂性:亲水性:亲水性:比水重的有机溶剂比水重的有机溶剂与水可以以任意比例混溶的有机溶剂与水可以以任意比例混溶的有机溶剂与水分层的有机溶剂与水分层的有机溶剂能与水分层的极性最大的有机溶剂能与水分层的极性最大的有机溶剂常用来从水中萃取苷类、水溶性生物碱类成分的有机溶常用来从水中萃取苷类、水溶性生物碱类成分的有机溶剂剂溶解范围最广的有机溶剂溶解范围最广的有机溶剂 3.天
24、然药物各类成分的极性与提取溶剂的关系天然药物各类成分的极性与提取溶剂的关系植物成分极性强弱植物成分结构类型适于提取溶剂亲脂性强叶绿素、脂肪油、挥发油石油醚亲脂性较强游离生物碱、苷元、甾类、萜类、某些有机酸乙醚、氯仿中等极性中偏小某些苷类(如强心苷等)氯仿-乙醚(2:1)中 等某些苷类(如黄酮苷类)乙酸乙酯中偏大某些苷类(如蒽醌苷、皂苷等)正丁醇亲水性较强极性大的苷、糖类、氨基酸等丙酮、乙醇、甲醇亲水性强蛋白质、粘液汁、糖类、氨基酸、无机盐、苷类水4.4.常用溶剂提取方法常用溶剂提取方法浸渍法:浸渍法:水水/稀醇,冷提稀醇,冷提渗漉法:渗漉法:乙醇,冷提乙醇,冷提 提取效率高,但溶剂用量大提取效
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