化学结构和药效关系.pptx
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1、影响药物产生药效的主要因素影响药物产生药效的主要因素1药药物物必必须须以以一一定定的的浓浓度度到到达达作作用用部部位位。此此因因素素与与药药物物在在体体内内的的转转运运(吸吸收收、分分布布、排排泄泄)密密切切相相关关。药药物物的的转转运运与与药药物物的的理理化化性性质质和和结结构构为为基基础础,转转运运过过程程中中药物被代谢药物被代谢,使药物活化或失活。使药物活化或失活。2在在作作用用部部位位,药药物物与与受受体体相相互互作作用用形形成成复复合合物物并并产产生生生生理理效效应应。这这依依赖赖药药物物特特定定的的化化学学结结构构及及药药物物与与受受体间的空间互补性、药物与受体的化学键合性质。体间
2、的空间互补性、药物与受体的化学键合性质。以上两因素均与药物的化学结构密切相关。以上两因素均与药物的化学结构密切相关。药物作用过程:药物作用过程:药剂相(药剂相(Pharmacenticalphase):药物释放优化处方和给药途径药物释放优化处方和给药途径药物动力相(药物动力相(Pharmacenkinaticphase):吸收、转运、分布、消除(吸收、转运、分布、消除(ADME)优化)优化生物利用度生物利用度药效相(药效相(Phamacodynamicphase):药物和受体在靶组织中的相互作用优化药药物和受体在靶组织中的相互作用优化药物的生物效应物的生物效应第一节:药物动力学的构效关系第一节
3、:药物动力学的构效关系给药部位给药部位作用部位(药效部位)作用部位(药效部位)排泄、消除排泄、消除如静脉注射给药:血药如静脉注射给药:血药器官、组织器官、组织平衡平衡药物在体内运转过程:药物在体内运转过程:药物药物给药给药:注射注射口服口服其他其他肝肝血液血液游离游离结合型结合型组织组织作用部位作用部位药理作用药理作用代谢代谢吸收、转运、分布、作用、代谢、排除吸收、转运、分布、作用、代谢、排除药物在人体内运转,对了解构效关系将会起很大作用。药物在人体内运转,对了解构效关系将会起很大作用。一一药物达到作用部位的影响因素药物达到作用部位的影响因素(1)药物分子因素:化学结构和药物的物性)药物分子因
4、素:化学结构和药物的物性溶解度、分配系数、电离度、分子间作用溶解度、分配系数、电离度、分子间作用力、氧化还原电位、立体构型、官能团间距离等力、氧化还原电位、立体构型、官能团间距离等(2)生物学因素)生物学因素药物分子与细胞、生物组织、生物膜间相药物分子与细胞、生物组织、生物膜间相互作用。互作用。给药部位至作用部位:吸收、转运和分布给药部位至作用部位:吸收、转运和分布(一)药物吸收(一)药物吸收1、药物的溶解性、脂溶性和脂水分配系数、药物的溶解性、脂溶性和脂水分配系数药物水溶性:对药剂、给药方式、吸收分布等影响;药物水溶性:对药剂、给药方式、吸收分布等影响;药物脂溶性:在有机溶剂或组织器官中的溶
5、解性。药物脂溶性:在有机溶剂或组织器官中的溶解性。脂脂水水分分配配系系数数:药药物物在在生生物物相相中中物物质质量量浓浓度度与与在在水水相相中中物质的量浓度比值称为分配系数物质的量浓度比值称为分配系数P=C生物相生物相/C水相水相(Partitiongconfficient)吸收:人体通过不同形式给药后,药物从给药部位到吸收:人体通过不同形式给药后,药物从给药部位到达血液中过程,为达血液中过程,为吸收吸收过程过程。(静脉注射给药吸收率是多。(静脉注射给药吸收率是多少?)少?)(一)药物吸收(一)药物吸收P=C生物相生物相/C水相水相(Partitiongconfficient)P=C有机相有机
6、相/C水相水相(Partitiongconfficient)是是药药物物对对油油相相和和水水相相溶溶解解度度的的量量度度,也也是是药药物物对对水水相相和和器官组织的相对亲和力的度量。器官组织的相对亲和力的度量。C生物相测生物相测量困难,用量困难,用C正辛醇正辛醇代替。代替。P=C正辛醇正辛醇/C水相水相(Partitiongconfficient)由由于于药药物物为为有有机机化化合合物物,P值值较较大大,通通常常用用lgP表表示示。药药物亲脂性时为正值,亲水性药物为负值。物亲脂性时为正值,亲水性药物为负值。药药物物分分配配系系数数不不但但影影响响药药物物吸吸收收,还还影影响响药药物物的的在在作
7、作用用部部位位浓浓度度,从从而而影影响响药药效效。它它们们的的化化学学结结构构决决定定的的构构效效关系研究的重要内容之一。关系研究的重要内容之一。药药物物种种类类繁繁多多,结结构构复复杂杂,可可以以通通过过理理论论估估算算药药物物分分配配系数。系数。对对于于药药物物分分子子中中不不同同官官能能团团,其其对对药药物物分分配配系系数数的的贡贡献献,可由疏水常数来相对表达(可由疏水常数来相对表达(Hydrophobicconstant)xlgPXlgPH通常:非极性基团是疏水性的,通常:非极性基团是疏水性的,x为正值为正值。极性基团是亲水性的,极性基团是亲水性的,x为负值为负值。药药物物分分子子中中
8、不不同同官官能能团团的的x具具有有加加和和性性,根根据据药药物物分分子子结构,通过官能团的疏水常数,估算药物的结构,通过官能团的疏水常数,估算药物的lgP值:值:lgPXlgPH+x+FxFx药药物物分分子子结结构构中中的的校校正正因因子子,如如分分子子中中双双键键-0.30,支支链链-0.20,成环,成环-0.09。lgP计算计算=1苯苯+6甲基甲基+1羧基羧基+2分枝分枝=2.13+6.0*0.5+(-1.26)+(-0.2*2)=3.47lgP测量测量=3.682、药物的离解度、药物的离解度药物在体液中可以是非离解的(脂溶性)或离解的药物在体液中可以是非离解的(脂溶性)或离解的(脂不溶性
9、的)两种形式。这种形式不同对药物吸收有很(脂不溶性的)两种形式。这种形式不同对药物吸收有很大关系。大关系。酸性药物:酸性药物:HA+H2OA-+H3O+碱性药物:碱性药物:B+H2OBHOH-由化学平衡原理,很容易理解不同药物在由化学平衡原理,很容易理解不同药物在pH值变化过值变化过程中的离解度,从而影响药物变化的吸收度(分配系数)。程中的离解度,从而影响药物变化的吸收度(分配系数)。不不同同药药物物其其在在酸酸碱碱性性溶溶液液中中离离解解度度不不同同,药药物物吸吸收收度度不不同同。如如阿阿司司匹匹林林对对弱弱酸酸性性药药物物,其其在在胃胃中中(PH1.2)有有很好吸收很好吸收35,而在肠道中
10、吸收为,而在肠道中吸收为0。(二)、药物向生物作用部位的转运和分布:(二)、药物向生物作用部位的转运和分布:药物在组织部位分布:药物在组织部位分布:血液、脂肪、生物膜、胎盘、脊髓脑髓。血液、脂肪、生物膜、胎盘、脊髓脑髓。理化性质理化性质药物结构药物结构如:药物在中区神经分布:脂溶性和解离常数。如:药物在中区神经分布:脂溶性和解离常数。脑和脑脊液之间:脑和脑脊液之间:pH7.4:脂水分布系数:脂水分布系数药物在组织部位分布:药物在组织部位分布:血液血液病变组织(作用部位)病变组织(作用部位)(三)、药物的蛋白质结合:(三)、药物的蛋白质结合:药物和蛋白质复合物:药物和蛋白质复合物:体积大,不容易
11、通过细胞膜,分布受限制;体积大,不容易通过细胞膜,分布受限制;没有药理活性,无药效。药效取决与游离药没有药理活性,无药效。药效取决与游离药物浓度。物浓度。药物和蛋白质可逆结合,延长药效时间。药物和蛋白质可逆结合,延长药效时间。可逆结合,不可逆结合。可逆结合,不可逆结合。药物蛋白质药物蛋白质复合物复合物二、药物从体内消除:二、药物从体内消除:肾排泄肾排泄:过滤游离药物。过滤游离药物。脂溶性药物肾小管吸收,水溶性随尿排除。脂溶性药物肾小管吸收,水溶性随尿排除。胆汁排泄胆汁排泄:在游离态下药物,经过肝肠循环,一部分能够被重在游离态下药物,经过肝肠循环,一部分能够被重新吸收;但是,离子部分(水溶性)被
12、胆汁排泄。新吸收;但是,离子部分(水溶性)被胆汁排泄。肝脏代谢:肝脏代谢:药物经过代谢,极性增强,不能被组织再吸收,排药物经过代谢,极性增强,不能被组织再吸收,排除体外。除体外。第二节第二节药效相构效关系药效相构效关系Structure-ActivityRelationshipinthePharmacodynemicPhase药药物物的的化化学学结结构构与与生生物物活活性性间间的的关关系系,通通常常称称为为构构效效关关系系(Structure-activityrelationships,SAR),是是药药物物化化学学研究的主要内容之一。研究的主要内容之一。药物按照结构与作用关系分为两类:药物按
13、照结构与作用关系分为两类:结构非特异性药物结构非特异性药物StructurelyNonspecificDrugs;结构特异性药物结构特异性药物StructurelyspecificDrugs。一、药物与受体相互作用:一、药物与受体相互作用:受体(受体(Recepter):受体为体内的一些生物大分子,包括蛋白质、酶、核酸受体为体内的一些生物大分子,包括蛋白质、酶、核酸等,等,能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子物质,与配体结合后,构象改变而产生活性,启动一系列过物质,与配体结合后,构象改变而产生活性,启动一系列过程,最终表现为生物学效应
14、。程,最终表现为生物学效应。受体与配体间的作用具有三个主要特征:受体与配体间的作用具有三个主要特征:特异性;特异性;饱和性;饱和性;高度的亲和力。高度的亲和力。受体学说认为,药物只有同受体结合才能产生药理活性。受体学说认为,药物只有同受体结合才能产生药理活性。如果药物分子中的电荷分布正好和其特定受体相适应,如果药物分子中的电荷分布正好和其特定受体相适应,药物与受体通过形成离子键、偶极药物与受体通过形成离子键、偶极-偶极相互作用、范德华力、偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引力相互吸引,形成复合物。氢键等分子间引力相互吸引,形成复合物。下下例例为为苯苯甲甲酸酸酯酯类类局局麻麻药药分分子子与与受
15、受体体通通过过形形成成离离子子键键,偶偶极极-偶偶极极相相互互作作用用,范范德德华华力力,相相互互作作用用形形成成复复合物的模型。合物的模型。结构非特异性药物结构非特异性药物StructurelyNonspecificDrugs:药药物物不不与与特特定定受受体体相相互互作作用用,药药效效主主要要取取决决于于药药物物分分子子的的理理化化性性质质,对对化化学学结结构构无无特特异异性性关关系系求求。属属于于此此类类的的药药物很少,例如全麻药中的吸入麻醉药。物很少,例如全麻药中的吸入麻醉药。结构特异性药物结构特异性药物StructurelyspecificDrugs。是是药药物物分分子子通通过过与与特
16、特异异性性受受体体相相互互作作用用形形成成复复合合物物,产产生生药药理理活活性性。化化学学结结构构的的微微小小变变化化,可可能能导导致致生生物物活活性性的的强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。区别的本质区别的本质区别的本质区别的本质非特异性结构药物非特异性结构药物不与受体结合不与受体结合特异性结构药物特异性结构药物与受体结合与受体结合药药物物和和受受体体间间相相互互作作用用,形形成成药药物物-受受体体复复合合物物的的键键合合方方式式包包括括:离离子子键键,离离子子-偶偶极极和和偶偶极极-偶偶极极,氢氢键键,疏水键,范德华力,电荷转移复合物,以及共价键
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