喹啉与青蒿素类抗疟药物分析.pptx
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1、 抗疟药抗疟药(antimalarial drugs)作用于疟原虫生活史的作用于疟原虫生活史的不同环节,从而抑制或杀灭疟原虫。根据用药的目的,不同环节,从而抑制或杀灭疟原虫。根据用药的目的,将抗疟药分为三类:将抗疟药分为三类:v主要用于控制症状的抗疟药主要用于控制症状的抗疟药(如磷酸氯喹、硫酸奎宁、如磷酸氯喹、硫酸奎宁、磷酸咯萘啶,青蒿素,蒿甲醚,青蒿琥酯,本芴醇等磷酸咯萘啶,青蒿素,蒿甲醚,青蒿琥酯,本芴醇等);v主要用于控制复发和传播的药物主要用于控制复发和传播的药物(如磷酸伯氨喹等如磷酸伯氨喹等);v主要用于病因性预防的抗疟药主要用于病因性预防的抗疟药(如乙胺嘧啶、磺胺类如乙胺嘧啶、磺胺
2、类等等)。第1页/共45页一、喹啉类药物的基本结构与主要性质一、喹啉类药物的基本结构与主要性质硫酸奎宁硫酸奎宁Quinine Sulfate 二盐酸奎宁二盐酸奎宁Quinine Dihydrochloride 磷酸哌喹磷酸哌喹Piperaquine Phosphate 磷酸氯喹磷酸氯喹Chloroquine Phosphate 磷酸咯萘啶磷酸咯萘啶Malaridine Phosphate 磷酸伯氨喹磷酸伯氨喹Primaquine Phosphate 喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环喹啉杂环,环上杂原子,环上杂原子的反应性能基本与的反应
3、性能基本与吡啶吡啶相同。相同。第2页/共45页喹啉类药物的物理性质、鉴别、检查及含量测定喹啉类药物的物理性质、鉴别、检查及含量测定 药物名称药物名称物理性质物理性质鉴别鉴别检查检查含量含量硫酸奎宁硫酸奎宁QuinineSulfate白白色色细细微微的的针针状状结结晶晶,轻轻柔柔,易易压压缩缩;无无臭臭,味味极极苦苦;遇遇光光渐变色;水溶液显中性反应。渐变色;水溶液显中性反应。在在三三氯氯甲甲烷烷-无无水水乙乙醇醇(2:1)中中易易溶溶,在在水水、乙乙醇醇、三三氯氯甲甲烷烷或乙醚中微溶。或乙醚中微溶。D(0.1mol/L HCl溶液溶液)-237o-244o。1.荧光反应荧光反应2.绿奎宁反应绿
4、奎宁反应3.氯化钡反应氯化钡反应4.IR1.酸度酸度2.三三氯氯甲甲烷烷-无无水水乙乙醇醇不不溶溶物物.3.其其他他金金鸡鸡纳纳碱碱(TLC).4.干干燥燥失失重重.5.炽灼残渣炽灼残渣非水滴定非水滴定二盐酸奎宁二盐酸奎宁QuinineDihydrochloride白色粉末;无臭,味极苦;遇光渐变色;水溶液显酸性反应。白色粉末;无臭,味极苦;遇光渐变色;水溶液显酸性反应。在在水水中中极极易易溶溶解解,在在乙乙醇醇中中溶溶解解,在在三三氯氯甲甲烷烷中中微微溶溶,在在乙乙醚中极微溶解。醚中极微溶解。D(0.1mol/L HCl溶液溶液)-223o-229o。1.荧光反应荧光反应2.绿奎宁反应绿奎宁
5、反应3.IR 4.氯化物反应氯化物反应1.酸酸度度.2.硫硫酸酸盐盐.3.其其他他金金鸡鸡纳纳碱碱(TLC).4.干干燥燥失失重重.5.炽炽灼灼残残渣渣.6.钡盐钡盐非水滴定非水滴定磷酸哌喹磷酸哌喹PiperaquinePhosphate类白色至浅黄色的结晶性粉末;无臭,味微苦;遇光易变色。类白色至浅黄色的结晶性粉末;无臭,味微苦;遇光易变色。在水中微溶,在无水乙醇或三氯甲烷几乎不溶。在水中微溶,在无水乙醇或三氯甲烷几乎不溶。1.硫氰酸铵反应硫氰酸铵反应2.UV3.IR4.磷酸盐反应磷酸盐反应1.酸度酸度2.有关物质(有关物质(TLC)3.水分水分非水滴定非水滴定(提取后提取后)磷酸氯喹磷酸氯
6、喹ChloroquinePhosphate白白色色结结晶晶性性粉粉末末,无无臭臭,味味苦苦。遇遇光光渐渐变变色色;水水溶溶液液显显酸酸性性反应。反应。在水中易溶,在乙醇、三氯甲烷、乙醚中几乎不溶。在水中易溶,在乙醇、三氯甲烷、乙醚中几乎不溶。1.UV2.IR3.磷酸盐反应磷酸盐反应1.酸酸度度.2.溶溶液液的的澄澄清清度度.3.有有关关物物质质(TLC).4.干干燥燥失失重重.5.重重金金素素.6.砷盐砷盐非水滴定非水滴定磷酸咯萘啶磷酸咯萘啶MalaridinePhosphate黄色至橙黄色结晶性粉末;无臭,味苦;具引湿性。黄色至橙黄色结晶性粉末;无臭,味苦;具引湿性。在水中溶解,在乙醇或乙醚
7、中几乎不溶。在水中溶解,在乙醇或乙醚中几乎不溶。1.三硝基苯酚反应三硝基苯酚反应2.UV3.IR4.磷酸盐反应磷酸盐反应1.酸酸度度.2.水水中中不不溶溶物物.3.氯氯化化物物 4.甲甲醛醛.5.四氢吡咯四氢吡咯.6.干燥失重干燥失重非水滴定非水滴定(电位法电位法)磷酸伯氨喹磷酸伯氨喹PrimaquinePhosphate橙红色结晶性粉未,无臭,味苦。橙红色结晶性粉未,无臭,味苦。在水中溶解,在三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中溶解,在三氯甲烷或乙醚中不溶。1.硫酸铈铵反应硫酸铈铵反应2.UV3.IR4.磷酸盐反应磷酸盐反应1.酸酸度度.2.有有关关物物质质(TLC).3.残残留留溶溶剂剂.4.干燥
8、失重干燥失重非水滴定非水滴定(电位法电位法)(一一)典型药物的结构与物理性质典型药物的结构与物理性质第3页/共45页(二二)主要化学性质主要化学性质 奎奎宁宁为为二二元元生生物物碱碱,其其中中奎奎宁宁环环上上的的氮氮原原子子的的碱碱性性较较强强(pKa 8.8),与强酸形成稳定的盐,与强酸形成稳定的盐,奎宁和奎尼丁均与二元酸成盐,如与硫酸成盐;奎宁和奎尼丁均与二元酸成盐,如与硫酸成盐;喹啉环上的氮原子碱性较弱喹啉环上的氮原子碱性较弱(pKa 4.2),不能与硫酸成盐。,不能与硫酸成盐。磷磷酸酸氯氯喹喹和和磷磷酸酸伯伯氨氨喹喹为为三三元元生生物物碱碱;磷磷酸酸咯咯萘萘啶啶为为五五元生物碱;磷酸哌
9、喹为六元生物碱。元生物碱;磷酸哌喹为六元生物碱。1.碱性碱性第4页/共45页(二二)主要化学性质主要化学性质 喹喹啉啉类类抗抗疟疟药药基基本本都都具具有有手手性性,硫硫酸酸奎奎宁宁为为左左旋旋体体,其比旋度为其比旋度为-237o至至-224o;二盐酸奎尼也为左旋体,其比旋度为二盐酸奎尼也为左旋体,其比旋度为-223o至至-229o。磷酸哌喹和磷酸咯萘啶磷酸哌喹和磷酸咯萘啶不不具有手性。具有手性。2.旋光性旋光性第5页/共45页(二二)主要化学性质主要化学性质3.荧光特性荧光特性 硫酸奎宁和二盐酸奎尼在稀硫酸溶液中均显硫酸奎宁和二盐酸奎尼在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光蓝色荧光。4.紫外吸收光谱特征紫
10、外吸收光谱特征 由由于于喹喹啉啉类类药药物物分分子子结结构构中中含含有有吡吡啶啶与与苯苯稠稠合合而而成成的的喹喹啉啉杂杂环环,具具有有共共轭轭体体系系,可可用用紫紫外外吸吸收收光光谱谱的的特特征征鉴鉴别该类药物。别该类药物。第6页/共45页二、鉴别试验二、鉴别试验(一一)绿奎宁反应绿奎宁反应(二二)光谱特征光谱特征(三三)无机酸盐无机酸盐第7页/共45页(一一)绿奎宁反应绿奎宁反应 奎奎宁宁为为6-位位含含氧氧喹喹啉啉衍衍生生物物,可可以以发发生生绿绿奎奎宁宁反反应应(Thalleioquin reaction)。反反应应基基本本机机制制是是6-位位含含氧氧喹喹啉啉,经经氯氯水水(或或溴溴水水
11、)氧氧化化氯氯化化,再再以以氨氨水水处处理理缩缩合合,生生成成绿绿色的色的二醌基亚胺二醌基亚胺的铵盐。的铵盐。第8页/共45页(一一)绿奎宁反应绿奎宁反应 硫硫酸酸奎奎宁宁和和二二盐盐酸酸奎奎尼尼的的绿绿奎奎宁宁反反应应机机制制同同上上。取取其其水水溶溶液液,加加溴溴试试液液0.2ml和和氨氨试试液液1ml,即即显显翠翠绿绿色色,加加酸酸成成中中性性变变成成蓝蓝色色,成成酸酸性性时时则则为为紫紫红红色色。翠翠绿绿色色可可转转溶溶于于醇醇、三三氯氯甲甲烷烷中中而而不不溶溶于于醚醚。因因此此ChP2010采采用用此此反应鉴别硫酸奎宁和二盐酸奎尼。反应鉴别硫酸奎宁和二盐酸奎尼。ChP2010硫硫酸酸
12、奎奎宁宁的的绿绿奎奎宁宁反反应应鉴鉴别别:取取本本品品约约5mg,加加水水5ml溶溶解解后后,加加溴溴试试液液3滴滴与与氨氨试试液液1ml,即即显显翠翠绿色。绿色。第9页/共45页(二二)光谱特征光谱特征1.紫外吸收光谱特征紫外吸收光谱特征 由由于于喹喹啉啉类类药药物物分分子子结结构构中中含含有有吡吡啶啶与与苯苯稠稠合合而而成成的的喹喹啉啉杂杂环环,具具有有共共轭轭体体系系,可可用用紫紫外外吸吸收收光光谱谱的的特特征征鉴鉴别该类药物。别该类药物。ChP2010采采用用本本法法鉴鉴别别磷磷酸酸氯氯喹喹、磷磷酸酸哌哌喹喹、磷磷酸酸咯咯萘啶和磷酸伯氨喹。萘啶和磷酸伯氨喹。第10页/共45页(二二)光
13、谱特征光谱特征 2.荧光光谱特征荧光光谱特征 利利用用硫硫酸酸奎奎宁宁和和二二盐盐酸酸奎奎宁宁在在稀稀硫硫酸酸溶溶液液中中均均显显蓝蓝色荧光。色荧光。ChP2010硫硫酸酸奎奎宁宁的的荧荧光光鉴鉴别别:取取本本品品约约20mg,加加水水20ml溶溶解解后后,分分取取溶溶液液10ml,加加稀稀硫硫酸酸使使成成酸酸性性,即显蓝色荧光。即显蓝色荧光。第11页/共45页(二二)光谱特征光谱特征 3.红外吸收光谱特征红外吸收光谱特征 硫硫酸酸奎奎宁宁、二二盐盐酸酸奎奎宁宁、磷磷酸酸氯氯喹喹、磷磷酸酸哌哌喹喹、磷磷酸酸咯咯萘萘啶啶和和磷磷酸酸伯伯氨氨喹喹在在ChP2010中中均均采采用用红红外外光光谱谱的
14、的方方法法进行鉴别。进行鉴别。ChP2010磷磷酸酸氯氯喹喹的的IR鉴鉴别别:取取本本品品约约0.5g,置置分分液液漏漏斗斗中中,加加水水25ml溶溶解解后后,加加氢氢氧氧化化钠钠试试液液5ml、乙乙醚醚50ml振振摇摇提提取取,醚醚层层用用水水洗洗涤涤后后通通过过置置有有无无水水硫硫酸酸钠钠的的漏漏斗斗滤滤过过,滤滤液液置置水水浴浴上上蒸蒸干干,残残渣渣用用五五氧氧化化二二磷磷为为干干燥燥剂剂减减压压干干燥燥至至析析出出结结晶晶,其其红红外外光光吸吸收收图图谱谱应应与与氯氯喹喹的的对对照图谱一致。照图谱一致。第12页/共45页(三三)无机酸盐无机酸盐1.硫酸盐的鉴别反应硫酸盐的鉴别反应利用利
15、用硫酸奎宁的硫酸根,显硫酸盐的鉴别反应进行鉴别。硫酸奎宁的硫酸根,显硫酸盐的鉴别反应进行鉴别。v 取取供供试试品品溶溶液液,滴滴加加氯氯化化钡钡试试液液,即即生生成成白白色色沉沉淀淀;分分离离,沉沉淀淀在盐酸或硝酸中均不溶解。在盐酸或硝酸中均不溶解。v取取供供试试品品溶溶液液,加加醋醋酸酸铅铅试试液液,即即生生成成白白色色沉沉淀淀;分分离离,沉沉淀淀在在醋醋酸铵试液或氢氧化钠试液中溶解。酸铵试液或氢氧化钠试液中溶解。v取供试品溶液,加盐酸,取供试品溶液,加盐酸,不不生成白色沉淀生成白色沉淀(与硫代硫酸盐区别与硫代硫酸盐区别)。第13页/共45页(三三)无机酸盐无机酸盐 2.氯化物的鉴别反应氯化
16、物的鉴别反应 二二盐盐酸酸奎奎宁宁中中具具有有盐盐酸酸根根,即即显显氯氯化化物物的的鉴鉴别别反反应应进进行鉴别。行鉴别。v取取供供试试品品溶溶液液,加加稀稀硝硝酸酸使使成成酸酸性性后后,滴滴加加硝硝酸酸银银试试液液,即即生生成成白白色色凝凝乳乳状状沉沉淀淀;分分离离,沉沉淀淀加加氨氨试试液液即即溶溶解解,再再加加稀稀硝硝酸酸酸酸化化后后,沉沉淀淀复复生生成成。如如供供试试品品为为生生物物碱碱或或其其他他有有机机碱碱的的盐盐酸酸盐盐,须须先先加加氨氨试试液液使使成成碱碱性性,将将析析出出的的沉沉淀淀滤滤过过除除去去,取滤液进行试验。取滤液进行试验。v取取供供试试品品少少量量,置置试试管管中中,加
17、加等等量量的的二二氧氧化化锰锰,混混匀匀,加加硫硫酸酸湿湿润润,缓缓缓缓加加热热,即即发发生生氯氯气气,能能使使用用水水湿湿润润的的碘碘化化钾钾淀粉试纸显蓝色。淀粉试纸显蓝色。第14页/共45页(三三)无机酸盐无机酸盐3.磷酸盐的鉴别反应磷酸盐的鉴别反应 磷磷酸酸氯氯喹喹、磷磷酸酸哌哌喹喹、磷磷酸酸咯咯萘萘啶啶和和磷磷酸酸伯伯氨氨喹喹都都具具有磷酸根,显磷酸盐反应进行鉴别。有磷酸根,显磷酸盐反应进行鉴别。v取取供供试试品品的的中中性性溶溶液液,加加硝硝酸酸银银试试液液,即即生生成成浅浅黄黄色色沉沉淀淀;分分离离,沉淀在氨试液或稀硝酸中均易溶解。沉淀在氨试液或稀硝酸中均易溶解。v取供试品溶液,加
18、氯化铵镁试液,即生成白色结晶性沉淀。取供试品溶液,加氯化铵镁试液,即生成白色结晶性沉淀。v取取供供试试品品溶溶液液,加加钼钼酸酸铵铵试试液液与与硝硝酸酸后后,加加热热即即生生成成黄黄色色沉沉淀淀;分离,沉淀能在氨试液中溶解。分离,沉淀能在氨试液中溶解。第15页/共45页三、纯度检查三、纯度检查v理化特性:理化特性:硫硫酸酸奎奎宁宁为为白白色色细细微微的的针针状状结结晶晶,轻轻柔柔,易易压压缩缩;无无臭臭,味味极极苦苦;遇遇光光渐渐变变色色;水水溶溶液液显显中中性性反反应应。在在氯氯仿仿-无无水水乙乙醇醇(2:1)的的混混合合液液中中易易溶溶,在在水水、乙乙醇醇、氯氯仿仿或或乙乙醚醚中微溶。中微
19、溶。v有关物质有关物质 根根据据硫硫酸酸奎奎宁宁的的制制备备工工艺艺,产产品品中中有有关关物物质质主主要要是是生生产产过过程程中中产产生生的的中中间间体体以以及及副副反反应应产产物物。通通过过检检查查以以下下项项加加以控制:以控制:酸度酸度三氯甲烷三氯甲烷-乙醇中不溶物质乙醇中不溶物质其他金鸡纳碱等其他金鸡纳碱等(一一)硫酸奎宁的检查硫酸奎宁的检查 第16页/共45页(一一)硫酸奎宁的检查硫酸奎宁的检查1.酸度酸度 主要是在主要是在成盐过程成盐过程中引入。中引入。检检查查法法:取取本本品品0.20g,加加水水20ml溶溶解解后后,用用酸酸度度计进行测定,计进行测定,pH值应为值应为5.76.6
20、。2.三氯甲烷三氯甲烷-乙醇中不溶物质乙醇中不溶物质 本本项项检检查查主主要要控控制制药药物物在在制制备备过过程程中中引引入入的的醇醇中中不不溶溶性性杂杂质或无机盐质或无机盐类等。类等。检检查查法法:取取本本品品2.0g,加加三三氯氯甲甲烷烷-无无水水乙乙醇醇(2:1)混混合合溶溶液液15ml,在在50加加热热10分分钟钟后后,用用称称定定重重量量的的垂垂熔熔坩坩埚埚滤滤过过,滤滤渣渣用用上上述述混混合合溶溶液液分分5次次洗洗涤涤,每每次次10ml,在在105干干燥燥至至恒重,遗留残渣不得过恒重,遗留残渣不得过2mg。第17页/共45页(一一)硫酸奎宁的检查硫酸奎宁的检查TLC检检查查法法:取
21、取本本品品,加加稀稀乙乙醇醇制制成成每每1ml中中约约含含10mg的的溶溶液液,作作为为供供试试品品溶溶液液;精精密密量量取取适适量量,加加稀稀乙乙醇醇稀稀释释制制成成每每1ml中中约约含含50 g的的溶溶液液,作作为为对对照照溶溶液液。吸吸取取上上述述两两种种溶溶液液各各5 l,分分别别点点于于同同一一硅硅胶胶G薄薄层层板板上上,以以三三氯氯甲甲烷烷-丙丙酮酮-二二乙乙胺胺(5:4:1.25)为为展展开开剂剂,展展开开后后,微微热热使使展展开开剂剂挥挥散散,喷喷以以碘碘铂铂酸酸钾钾试试液液使使显显色色。供供试试品品溶溶液液如如显显杂杂质质斑斑点点,与与对对照照溶溶液液的的主主斑斑点比较,不得
22、更深。点比较,不得更深。3.3.其他金鸡纳碱其他金鸡纳碱 本项检查主要控制硫酸奎宁中的其他生物碱,采用本项检查主要控制硫酸奎宁中的其他生物碱,采用HPLCHPLC或或TLCTLC中中的主成分的主成分自身对照法或杂质对照品对照法自身对照法或杂质对照品对照法进行检进行检查。查。第18页/共45页3.3.其他金鸡纳碱其他金鸡纳碱BP7 HPLC检查法检查法:金鸡纳生物碱的金鸡纳生物碱的HPLC分析系统适分析系统适用性试验示意图用性试验示意图1-cinchonine;2-cinchonidine;3-dihydrocinchonine;4-dihydrocinchonidine;5-quinidine
23、;6-quinine;7-diydroquinidine;8-dihydroquinine;9-epiquinidine;10-epiquinine第19页/共45页(二二)磷酸咯萘啶的纯度检查磷酸咯萘啶的纯度检查v磷磷酸酸咯咯萘萘啶啶(疟疟乃乃停停)对对疟疟原原虫虫红红细细胞胞内内期期裂裂殖殖体体有有杀杀灭灭作作用用。与与氯氯喹喹无无交交叉叉抗抗药药性性,临临床床上上用用于于治治疗疗抗抗氯氯喹喹株株恶恶性性疟疟和抢救脑型疟等凶险型疟疾。和抢救脑型疟等凶险型疟疾。v磷磷酸酸咯咯萘萘啶啶在在生生产产和和贮贮藏藏过过程程中中引引入入的的有有关关物物质质,通通过过溶溶液的澄清度与颜色、有关物质等项目
24、的检查进行控制。液的澄清度与颜色、有关物质等项目的检查进行控制。v磷磷酸酸咯咯萘萘啶啶为为黄黄色色至至橙橙黄黄色色结结晶晶性性粉粉末末;无无臭臭,味味苦苦;具具引湿性。在水中溶解,在乙醇或乙醚中几乎不溶。引湿性。在水中溶解,在乙醇或乙醚中几乎不溶。vChP2010磷磷酸酸咯咯萘萘啶啶进进行行酸酸度度、水水中中不不溶溶物物、氯氯化化物物、甲醛、四氢吡咯、甲醛、四氢吡咯、干燥失重的检查干燥失重的检查。第20页/共45页(二二)磷酸咯萘啶的纯度检查磷酸咯萘啶的纯度检查1.酸度酸度 v主主要要是是在在成成盐盐过过程程中中引引入入。本本品品水水溶溶液液的的pH值值如如小小于于2.4,刺激性较大。,刺激性
25、较大。v检检查查法法:取取本本品品1.0g,加加水水25ml溶溶解解后后,用用酸酸度度计计进进行测定,行测定,pH值应大于值应大于2.4。2.水中不溶物水中不溶物 v本本品品加加水水溶溶解解后后,稍稍放放置置即即有有黄黄色色不不溶溶物物产产生生,影影响响质质量量。故质量标准按给药途径不同,规定其不同限量以控制质量。故质量标准按给药途径不同,规定其不同限量以控制质量。v 检检查查法法:取取本本品品2.0g,加加水水25ml振振摇摇使使溶溶解解,放放置置30分分钟钟,用用置置105恒恒重重的的4号号垂垂熔熔玻玻璃璃坩坩埚埚滤滤过过,沉沉淀淀用用水水15ml分分次次洗洗涤涤,在在105干干燥燥4小小
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