在研药物及合成路线简介.pdf
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1、 前前 言言 药物创新是医药行业不断前进的动力源泉。新药的研发是各个跨国制药企业保持其竞争力的核心。2008 年,金融风暴席卷全球,造成经济放缓,但其对医药行业的冲击有限。以辉瑞、强生等福布斯全球排名前 15 强的制药企业研发总投入超过 700 亿美元,同比还是继续增长。同年,欧盟也发起了一项价值 20 亿欧元(合 31 亿美元)的药品研发计划,资助各研发机构,以重振昔日“制药帝国”雄风,并缩小与美国、亚洲的制药差距。对于我国,编者认为新药研发的最好时机已经到来。首先,新医改政策的实施,将使医药企业长期受益。其次,2009 年 5 月,“重大新药创制”科技重大专项正式启动,国家投入 53 亿元
2、,全面提高中国新药创制的整体实力。其总体目标包括加快实现中国药物研究和医药产业由仿制为主向自主创新为主的历史性、战略性转变,推动中国逐步从“医药大国”发展成为“医药强国”。而 2007 年新颁布的药品注册管理办法则运用技术手段提高了申报的门槛,以保护技术创新,抑制低水平重复。国内知识产权保护和意识日益成熟。2009 年,我国第一个具有自主知识产权的氟喹诺酮类抗菌药盐酸安妥沙星面市,终结了我国氟喹诺酮类药物 40 年的研发空白。另外,甲流肆虐的时候,国产甲型 H1N1 流感病毒裂解疫苗的也已快速审批、面市。这体现了国内企业新药开发的决心和成绩。上海医药工业研究院信息中心根据国外权威杂志及数据库中
3、发表的最新资料筛选出 60 个全球主要在研药物,包括新分子实体 29 个、新生物药物 15 个、新制剂 4 个、新适应证用药 2 个。这些药物是在数百个在研产品中精选出来的,供业界参考。由于时间仓促,资料来源有限,本资料不免存在一定纰漏和错误,欢迎读者批评指正。上海医药工业研究院信息中心上海医药工业研究院信息中心 上海数图健康医药科技有限公司上海数图健康医药科技有限公司 2009 年年 12 月月 目目 录录 概述概述.1 个例分析个例分析新化学实体药物新化学实体药物.6 1 abiraterone acetate.6 2 aclidinium bromide.8 3 apricitabine
4、.10 4 arbaclofen placarbil.11 5 CK-1827452.13 6 delafloxacin.17 7 伊多塞班(edoxaban).19 8 elinogrel.21 9 exendin-4,PC-DAC.23 10 fampridine-SR.24 11 fimasartan.26 12 fingolimod hydrochloride.28 13 盐酸埃克替尼(icotinib hydrochloride).30 14 IDX-989.32 15 ingenol mebutate.33 16 darapladib.34 17 laquinimod.37 18
5、LY-2140023.39 19 migalastat hydrochloride.40 20 ostarine.42 21 瑞他霉素(retaspimycin).44 22 ridaforolimus(oral).47 23 rivoglitazone.49 24 romidepsin(fk-228).50 25 SLx-2101.54 26 TC-5619.55 27 telaprevir.56 28 TZP-101.58 29 VX-770.61 个例分析个例分析新生物药物新生物药物.62 30 albiglutide.62 31 afutuzumab.63 32 阿肽地尔(avipta
6、dil).64 33 AMG-386.65 34 blinatumomab.67 35 OTI-010.68 36 denosumab.70 37 solanezumab.71 38 teplizumab.73 39 曲妥珠单抗-DM1(Trastuzumab-DM1).74 40 figitumumab.75 41 Genz-112638.76 42 IMGN-901.77 43 H5N1 流感疫苗(influenza vaccine H5N1,Novart-8).78 44 TRU-015.79 个例分析个例分析新剂型药物新剂型药物.82 45 ketorolac,Roxro.82 46
7、那格列奈+缬沙坦(nateglinide+valsartan).82 47 ostarine.83 48 芬特明+托吡酯(phentermine+topiramate).85 个例分析个例分析新适应证药物新适应证药物.87 49 富马酸喹硫平(quetiapine fumarate).87 50 曲妥珠单抗(trastuzumab).88 在研药物及合成路线简介在研药物及合成路线简介(2009)上海医药工业研究院信息中心 第 1 页全球在研药物全球在研药物 50 强强1 概述概述 在全球最大的医药市场美国,2009 年,有 92 个(项)新药(新分子实体、新生物制剂)和新制剂获 FDA 批准上
8、市。截至 2009 年 12 月,有 180 个(项)新药申请和补充新药申请在等待批准,处于 III 期临床研究阶段的新化学实体药物、新适应证用药和新制剂超过 513 个(项),处于 II 期临床研究阶段的超过 1262 个(项),处于 I 期临床研究阶段的超过 1439 个(项)。美国临床及注册在研药物分布情况美国临床及注册在研药物分布情况 注册前5%III期15%II期37%I期43%从临床及注册的在研药物分布来看,真正能最终进入市场的药品可谓是千里挑一。这也是众所周知的。那么如何从国外在研的药物中获得我们需要的信息,如何从全球药物研发信息中发现新的研究方向,为国内医药企业的创新研发提供思
9、路,为寻找新的研发模式提供参考呢?上海医药工业研究院信息中心根据国外医药工业权威杂志上发表的最新资料整理了 50 个全球主要的在研药物,包括新分子实体药物 29 个,新生物药物15 个,新制剂 4 个,用于新适应证药物 2 个。这些药物可以说是从数千个在研 1本辑资料由张修宝、李晓东、王彩娟、王犀、徐玉兰、姚震本辑资料由张修宝、李晓东、王彩娟、王犀、徐玉兰、姚震宇等编写,吴洁审核。在此致以诚挚的感谢!宇等编写,吴洁审核。在此致以诚挚的感谢!中国医药数字图书馆 上海数图健康医药科技有限公司 第 2 页 产品中精选出来的,拥有优于已上市产品的许多特点,包括一类药物中的第一个产品(first-in-
10、class)、一类药物中的最好产品(best-in-class)、瞄准尚未满足的医疗需求,提供优良的疾病治疗手段。这些创新药物的上市将使数百万患者从中获益。遴选的全球主要在研药物分布遴选的全球主要在研药物分布 新分子实体新分子实体药药物58%新生物药物58%新生物药物物30%新制30%新制剂剂8%新适应证用8%新适应证用药药4%4%从所选择的药物所处的研究阶段来看,以处于 III 期临床研究阶段的药物为主,占约 60%的分额,从中可以看出,我们在挑选品种时所关注的还是离市场比较近的产品。遴选的在研药物研究阶段分布遴选的在研药物研究阶段分布 IIIIII期期53%II53%II期期37%注 册3
11、7%注 册 前前10%10%近几年来,由于专利保护和非专利药竞争的加剧,迫使制药公司重新审视自身的研发进程,进行战略调整,加快创新产品的研发步伐,以迎接各种接踵而至的挑战。从所选择的创新药物的治疗领域分布来看,制药公司聚集点最为集中的是抗肿瘤药领域。其次是创新的抗肿瘤药、神经系统用药、内分泌及代谢用药、心血管系统用药、抗感染药。在研药物及合成路线简介在研药物及合成路线简介(2009)上海医药工业研究院信息中心 第 3 页遴选的在研药物治疗领域分布遴选的在研药物治疗领域分布 1266554332111112665543321111抗肿瘤药神经系统用药内分泌及代谢调节用药抗感染药心血管系统用药消化
12、系统用药骨髓与肌肉用药精神障碍用药血液和造血系统用药呼吸系统用药免疫调节剂皮肤科用药生殖系统用药及性激素 表表 1 全球在研药物全球在研药物 50 强强 大类大类 药名药名 研发公司研发公司 主要在研适应证主要在研适应证 研究阶段研究阶段 备注备注瑞他霉素(retaspimycin)Infinity Pharmaceuticals 非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳癌 II 期 AMG-386 安进 肾癌、乳癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、结肠直肠癌 II 期 生blinatumomab Micromet 急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤 II 期 IMGN-901 ImmunoGen
13、 小细胞肺癌、宫颈癌 II 期 abiraterone acetate BTG 前列腺癌 III 期 ridaforolimus(oral)Ariad 肉骨瘤癌、软组织肉瘤 III 期 盐 酸 埃 克 替 尼(icotinibhydrochloride)浙江贝达药业 非小细胞肺癌 III 期 抗肿瘤药 afutuzumab 罗氏 非霍奇金淋巴瘤 III 期 生中国医药数字图书馆 上海数图健康医药科技有限公司 第 4 页 大类大类 药名药名 研发公司研发公司 主要在研适应证主要在研适应证 研究阶段研究阶段 备注备注曲妥珠单抗-DM1(trastuzumab-DM1)罗氏 乳癌 III 期 生fi
14、gitumumab 辉瑞 非小细胞肺癌 III 期 生曲妥珠单抗(trastuzumab)罗氏 III 期 症romidepsin Gloucester Pharmaceuticals T 细胞淋巴瘤 注册前 arbaclofen placarbil XenoPort 肌痉挛、胃食管反流 II 期 fingolimod hydrochloride 田边三菱 多发性硬化症(复发性、慢性)III 期 laquinimod Active Biotech 复发型多发性硬化症 III 期 solanezumab 礼来 阿尔茨海默症 III 期 生fampridine-SR Acorda Therapeu
15、tics多发性硬化症、脊髓损伤 注册前 神经系统用药 ketorolac,Roxro Roxro Pharma 外科术后疼痛 注册前 exendin-4,PC-DAC ConjuChem 2 型糖尿病 II 期 albiglutide Almirall 2 型糖尿病 III 期 生teplizumab MacroGenics 1 型糖尿病 III 期 生那格列奈+缬沙坦(nateglinide+valsartan)诺华 2 型糖尿病,糖耐量低减(IGT)III 期 制芬特明+托吡酯(phentermine+topiramate)Vivus 肥胖症 III 期 制内分泌及代谢调节用药 rivog
16、litazone 第一制药三共 2 型糖尿病 III 期 delafloxacin Rib-X Pharmaceuticals 肺炎球菌感染、下呼吸道感染、复杂性皮肤与皮肤结构感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染 II 期 IDX-989 诺华 艾滋病 II 期 apricitabine Shire HIV/AIDS 感染 III 期 telaprevir Vertex Pharmaceuticals 丙型肝炎 III 期 抗感染药 H5N1 流感疫苗(influenza vaccine H5N1)诺华 流感预防 III 期 生心血管系统用药 CK-1827452 Cytokinetics 心力
17、衰竭、缺血性心肌病、心绞痛 II 期 在研药物及合成路线简介在研药物及合成路线简介(2009)上海医药工业研究院信息中心 第 5 页大类大类 药名药名 研发公司研发公司 主要在研适应证主要在研适应证 研究阶段研究阶段 备注备注darapladib 葛兰素史克 动脉硬化症 III 期 fimasartan 保宁制药株式会社 高血压 III 期 阿肽地尔(aviptadil)Mondobiotech 肺动脉高压 III 期 生elinogrel Portola Pharmaceuticals 急性冠状动脉综合征、心肌梗死 II 期 TZP-101 Tranzyme 肠阻塞、胃轻瘫 II 期 mig
18、alastat hydrochloride Amicus Therapeutics 法布里病 II 期 消化系统用药 Genz-112638 Genzyme 戈谢病 II 期 生TC-5619 Targacept 精神分裂症、认知障碍 II 期 LY-2140023 礼来 精神分裂症 II 期 精神障碍用药 富马酸喹硫平(quetiapine fumarate)阿斯利康 广泛性焦虑症 注册 症octaparine 赛诺菲-安万特 静脉血栓、肺栓塞 III 期 血液系统用药 伊多塞班(edoxaban)第一制药三共 抗血栓 III 期 aclidinium bromide Almirall 慢性
19、阻塞性肺疾病 III 期 呼吸系统用药 VX-770 Vertex Pharmaceuticals 囊性纤维化 III 期 皮肤科用药 ingenol mebutate Peplin 光化性角化病 III 期 免疫调节剂 OTI-010 Osiris Therapeutics 骨髓移植排斥反应 注册前 生生殖系统用药及性激素 SLx-2101 Surface Logix 阳痿、血管内皮功能障碍、高血压、雷诺氏病 II 期*本表及下文中药物各适应证的研究阶段均为 Pharmaprojects 2009 年 11 月的报道。*“生”指生物药物,“制”指新制剂,“症”指新适应证药物。中国医药数字图书
20、馆 上海数图健康医药科技有限公司 第 6 页 个例分析个例分析新化学实体药物新化学实体药物 1 abiraterone acetate 化学名:(3)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯 NAcO 合成路线:NAcOOHOOHNNH2OHINOHN2H4 H2ON2H4 H2SO4/H2OEtOHTHF,I2,NHNNNBNa2CO3 aqPd(PPh3)2Cl2AcCl,Et3NEt2O,THF,.0oC80oCr.t.CA 登录号:154229-18-2 专利权状况:GB2265624(优先权日:1992 年 3 月 31 日)原研发企业:BTG 主要在研适应证及研发
21、进度:前列腺癌(III 期);乳癌(II 期)临床简介:本品是一种口服药物,通过抑制甾(类)17-羟化酶/C17-20 裂解酶(P450c17)来阻止睾酮生成。由英国癌症研究院和 BTG 合作开发用于前列腺癌和其他睾酮相关疾病的治疗。本品的全球开发和商业化权已转让给 Cougar Biotechnology 公司。一项 II 期临床研究(COU-AA-002)中,未使用过化疗和酮康唑、且用促黄体在研药物及合成路线简介在研药物及合成路线简介(2009)上海医药工业研究院信息中心 第 7 页生成素释放激素(LHRH)类似物及其他激素疗法无效的去势治疗失败前列腺癌(CRPC)患者一日 1 次接受本品
22、泼尼松治疗。结果显示,在 33 例可评价患者中,治疗 12 周后,26 例患者(79%)的前列腺特异性抗原(PSA)水平下降 30%以上,24例(73%)下降 50%以上,10 例(30%)下降 90%以上。33 例可评价患者的中位 PSA进展时间为 337 天(48 周)。在 33 例可评价患者中,用本品泼尼松治疗使 28 例患者(85%)疾病得到控制,其中 9 例(27%)部分应答,19 例(58%)疾病稳定。一项在美国和英国进行的多中心 II 期临床研究(COU-AA-003)中,用雄激素阻断疗法和基于多西他赛的一线化学疗法治疗失败的CRPC患者一日1次给予本品口服。治疗 12 周后,在
23、接受治疗的 47 例患者中,24 例(51%)PSA 水平下降 30%以上,19 例(40%)下降 50%以上,6 例(13%)下降 90%以上。66%(31/47 例)的患者疾病得到控制,其中 6 例(13%)部分放射学应答,25 例(53%)疾病稳定。中位PSA 进展时间约为 169 天(24 周)。本品耐受性良好,毒性极微。另一项多中心 II 期临床研究(COU-AA-004)在美国和英国进行。研究中,用雄激素阻断疗法和基于多西他赛的一线化学疗法治疗失败的 CRPC 患者一日 1次口服本品和泼尼松。治疗 12 周后,在 58 例患者中,20 例(34%)PSA 水平下降50%以上;在先前
24、未用酮康唑治疗的 31 例患者中,13 例(42%)PSA 水平下降 50%以上;在先前用酮康唑治疗的 27 例患者中,7 例(26%)PSA 水平下降 50%以上。在 18 例可评价的可以测量肿瘤患者中,3 例患者(17%)具有部分放射学应答(根据实体瘤应答评价标准(RECIST),11 例(61%)疾病稳定。对于先前未用酮康唑治疗的 31 例患者,中位 PSA 进展时间约为 198 天(28 周),对于先前用酮康唑治疗的27 例患者,中位 PSA 进展时间约为 99 天(14 周)。本品与泼尼松联用耐受性良好,毒性极微。两项 III 期研究正在进行中。一项在澳大利亚、欧洲和北美进行的随机双
25、盲III 期研究(COU-AA-301)纳入 1160 例用基于多西他赛化学疗法治疗失败的转移性 CRPC 患者。患者接受本品泼尼松或安慰剂泼尼松治疗。主要终点是总生存率。一项在澳大利亚、欧洲和北美进行的随机双盲安慰剂对照 III 期特殊试验方案评价(SPA)研究(COU-AA-302)纳入 1000 例去势治疗失败、未接受过化疗的CRPC 患者。患者接受本品泼尼松或安慰剂泼尼松治疗。复合主要终点是无进展生存期(PFS)和总生存率。评价:本品可以降低肿瘤标志物PSA 水平,这为那些已采用药物治疗或经手术切除而肿瘤仍继续增长的前列腺癌患者带来了曙光。II 期临床研究的多中心结果中国医药数字图书馆
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