NSAIDs和COX2抑制剂的研究进展.pptx
《NSAIDs和COX2抑制剂的研究进展.pptx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《NSAIDs和COX2抑制剂的研究进展.pptx(67页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、NSAIDs与与COX-2抑制剂抑制剂的研究进展的研究进展瑞金医院骨科非甾体抗炎药的重要性非甾体抗炎药的重要性 关节炎关节炎 未来未来2525年年 影响人类健康影响人类健康 医疗消费最高医疗消费最高 五大疾病之一五大疾病之一九十年代中期国外上市的九十年代中期国外上市的NSAIDNSAID产品名称产品名称商品名商品名类别类别上市时间及地点上市时间及地点右旋酮基布洛芬右旋酮基布洛芬(dexketoprofendexketoprofen)美洛昔康美洛昔康(meloxicammeloxicam)澳芬酸钠澳芬酸钠(bromfenacbromfenac)氯诺昔康氯诺昔康(lcrnoxicamlcrnoxi
2、cam)呱氨托美丁呱氨托美丁(amtolmetinguacil)amtolmetinguacil)米氟米特米氟米特(leflunomideleflunomide)塞来昔布塞来昔布(celecoxibcelecoxib)罗非昔布罗非昔布(RofecoxibRofecoxib)etanerceptetanerceptFlucamFlucamMobicMobicDuractDuractXefoXefoEufansEufansAravaAravaCelebrexCelebrexVioxxVioxxEnbrelEnbrelCOXCOX抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂COXCOX抑制剂抑制剂C
3、OXCOX抑制剂抑制剂COXCOX抑制剂抑制剂DHODHDHODH抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂TNFTNF拮抗剂拮抗剂1996 1996 西班牙西班牙1996 1996 南非南非1997 1997 美国美国1997 1997 丹麦丹麦1998 1998 意大利意大利19981998美国美国1999 1999 美国美国1999 1999 墨西哥墨西哥1998 1998 美国美国20012001年新批上市的年新批上市的NSAIDNSAID产品名称产品名称厂家厂家类别类别上市地点上市地点EltenacEltenacValdecoxibValdecoxi
4、bParecoxib*Parecoxib*MK-663MK-663PharmaciaPharmaciaPharmaciaPharmaciaMerckMerckCOXCOX抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂美国美国美国美国美国美国美国美国*ParecoxibParecoxib是是ValdecoxibValdecoxib的前体,注射剂。的前体,注射剂。国内非甾体抗炎药使用状况(九五期间)北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、长沙、杭州、广州等城市医院购药金额 双氯芬酸(扶他林)扑热息痛 布洛芬 康泰克 阿司匹林 双氯芬酸/米
5、索前列醇 尼美舒利 散利痛 感冒通 消炎痛NSAID的历史的历史(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug)1700年白柳树皮治疗发热1829年Leroux从柳树皮中分离出水杨甙1853年Hoffman乙酰水杨酸1899年Dreser阿司匹林NSAID 分类分类NSAID水杨酸类阿斯匹林苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺林/百服宁)非那西林有机酸类奈基烷酸奈丁美酮(瑞力芬)吲哚类(酪酸)消炎痛(吲哚美辛)舒林酸(奇诺力)双氯芬酸(扶他林)昔康类美洛昔康(莫比可)丙羧奈普生布洛芬芬必得昔布类万络西乐保NSAID的作用及作用机制的作用及作用机制镇痛抗炎解热降低血小板功能炎症机理炎
6、症机理免疫细胞免疫细胞趋化因子趋化因子病灶病灶释放大量炎症介质释放大量炎症介质PGPGS SLTLTS S炎症发生炎症发生花生四烯酸花生四烯酸 (AAAA)环氧化酶环氧化酶COXCOX脂氧酶脂氧酶5-5-LOXLOX前列腺素前列腺素PGPGS S白三烯白三烯 LTLTS SNSAIDsNSAIDs的作用机制的作用机制构成构成COX-1COX-1TXATXA2 2(血小板)血小板)PGIPGI2 2(胃粘膜血管内皮)胃粘膜血管内皮)PGEPGE2 2(肾脏)肾脏)有丝分裂原有丝分裂原诱导酶诱导酶COX-2COX-2PGPG2 2炎症、疼痛、红肿炎症、疼痛、红肿NSAIDsNSAIDs抑制抑制地塞
7、米松地塞米松抑制抑制(副作用)(副作用)(治疗作用治疗作用)NSAID的药物动力学的药物动力学多数是弱酸部分以非离子化的形式被胃粘膜吸收:可能导致胃粘膜屏障的破坏绝大多数由小肠吸收NSAID的药物动力学的药物动力学由肝脏代谢为无活性物质有些药物为前体药物:萘丁美酮肠肝循环:吡罗昔康NSAID的不良反应的不良反应共有的不良反应:胃肠道毒性肾脏毒性过敏反应肝脏毒性胃肠道毒性胃肠道毒性最常见、最严重的不良反应抑制PGI2的生成,非由直接刺激造成最常见主诉恶心消化不良上腹部的烧灼感烧心所有的NSAID均具有胃肠道毒性胃肠道毒性胃肠道出血在美国,每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃
8、出血而住院这些患者中的1215%会死亡在发生严重的出血之前可以无症状胃出血每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)可导致缺铁性贫血胃肠道毒性胃肠道毒性危险性较低的药物:萘丁美酮、舒林酸依托度酸中等危险性:双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生危险性最高:吡罗昔康、吲哚美辛、甲氯灭酸胃肠道毒性胃肠道毒性同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不能防止NSAID所诱发的溃疡米索前列醇前列腺素的类似物竞争抑制肾功能的改变肾功能的改变皮质的PGI2维持肾脏的血流量NSAID抑制了代偿性PGI2扩血管作用急速降低肾小球滤过率和肾血流量导致急性肾功能衰竭的发生循
9、环血流不足患者尤其危险肾功能的改变肾功能的改变盐潴留抑制肾髓质PGE2的合成(肾髓质的PGE2能够抑制肾小管对钠的重吸收)继发肾小管滤过率的降低长期服用NSAID的病人水肿的发生率为35%轻微的高钾血症继发于前列腺素缺乏和肾素分泌减少阿司匹林过敏阿司匹林过敏(不耐受不耐受)哮喘或鼻息肉史的中年患者 -约50阿司匹林不耐受的病人有息肉 -约10的哮喘病人有阿司匹林过敏症状:支气管哮喘、荨麻疹、鼻炎传统传统 NSAID作用机制作用机制花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素X X炎症、疼痛炎症、疼痛维护肾及维护肾及血小板功能血小板功能
10、保护胃、保护胃、十二指肠粘膜十二指肠粘膜抗炎抗炎抗炎抗炎镇痛镇痛镇痛镇痛胃肠毒性胃肠毒性胃肠毒性胃肠毒性肾毒性肾毒性肾毒性肾毒性NSAIDNSAID非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展选择性COX-2抑制剂选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂COX-1/COX-2双抑制剂的释药系统研究一氧化氮NO释放型非甾体抗炎药趋化因子受体拮抗剂研究点研究点 1 1阻断阻断AAAA的代谢的代谢抑制环氧化酶COX抑制脂氧酶5-LOX同时抑制环氧化酶和脂氧酶研究点研究点 2 2阻断趋化因子阻断趋化因子环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)抑制剂抑制剂新一代新一代NSAID 环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)的
11、研究历史的研究历史白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白Raz et al,1989糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al,1990糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性Masferrer et al,1990COX假说雏形假说雏形存在受细胞因子和糖皮质激素存在受细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性调节的诱导性COX!环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)的研究历史的研究历史 1990,Needleman假说:COX 存在两种异构体基础性环氧化酶(COX-1;维持正常生理功能)诱导性环氧化酶(COX-2;引起炎症)环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)的研究历史的研究
12、历史 Xie et al,1991;Kujubu et al,1991;O Banion et al,1992;Hla,1992 克隆出诱导型COX(COX-2),表现为:60%与羊的 COX(COX-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节(-)环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)的研究历史的研究历史Picot et al 1994,Kurumbail et al 1996 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构2024/10/5 周六Adapted from Kurumbail et al,1996Adapted from Kurumbail et al,1996COX-1CO
13、X-1COX-2COX-2亲水的亲水的亲水的亲水的 “侧袋侧袋侧袋侧袋”N-N-端端端端 N-N-端端端端 疏水疏水疏水疏水“通道通道通道通道”523 523 位有结构位有结构位有结构位有结构 较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸 (isoleucine)isoleucine)将将将将 亲水的亲水的亲水的亲水的“侧袋侧袋侧袋侧袋”“封闭封闭封闭封闭”523 523 位位位位 有结构有结构有结构有结构 较小的较小的较小的较小的 缬氨酸缬氨酸缬氨酸缬氨酸 (valine)valine)让亲水的让亲水的让亲水的让亲水的 “侧袋侧袋侧袋侧袋”可以可以可以可以 形成形成形成形成 在在
14、在在 120 120 位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 (Arginine)Arginine)C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断 在在在在 120 120 位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 (Arginine)Arginine)疏水疏水疏水疏水“通道通道通道通道”C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断COX-1 和和 COX-2 的结构的结构OOClClN NCOOHCOOHOO消炎痛消炎痛消炎痛消炎痛氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康OHOHHH3 3C CF FOOS SN NHOHOC CN
15、HNHOON NOOOOCHCH3 3羧酸羧酸羧酸羧酸烯烯 醇醇 酸酸烯烯 醇醇 酸酸传统传统NSAIDs无选择性原因无选择性原因:末端羧酸末端羧酸/烯醇酸与烯醇酸与COX-1/COX-2的的120位精氨酸位精氨酸结合!结合!2024/10/5 周六COX-1COX-1N-N-端端端端NSAIDNSAID的羧基端的羧基端的羧基端的羧基端 与与与与120120位位位位 精氨酸以精氨酸以精氨酸以精氨酸以盐键结合盐键结合盐键结合盐键结合C-C-端端端端 活活活活 性性性性 片片片片 断断断断NSAIDNSAID氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬 (flurbiprofen)flurbiprofen)的
16、苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水 “通道通道通道通道”结合结合结合结合 COX-2COX-2N-N-端端端端NSAIDNSAID的羧基端的羧基端的羧基端的羧基端与与与与120120位位位位精氨酸以精氨酸以精氨酸以精氨酸以盐键结合盐键结合盐键结合盐键结合C-C-端端端端 活活活活 性性性性 片片片片 断断断断NSAIDNSAID氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬 (flurbiprofen)flurbiprofen)的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水 “通道通道通道通道”结合结合结合结合Adapted from Kurumbail et al,1996Adapted f
17、rom Kurumbail et al,1996花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸 花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸COX-1COX-1(基本的基本的基本的基本的)COX-2COX-2(诱导的诱导的诱导的诱导的)胃胃胃胃 肠道肠道肠道肠道 肾肾肾肾 血血血血 小小小小 板板板板 发发发发 炎炎炎炎 部部部部 位位位位 巨巨巨巨 噬噬噬噬 细细细细 胞胞胞胞 滑滑滑滑 膜膜膜膜 细细细细 胞胞胞胞 内内内内 皮皮皮皮 细细细细 胞胞胞胞NSAIDsNSAIDs非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- NSAIDs COX2 抑制剂 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【人****来】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【人****来】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。