免疫调节-NXPowerLite.pptx
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1、第十七章第十七章 免疫调节免疫调节了解部分INTRODUCTION1、概念、概念免疫调节(免疫调节(immune regulationimmune regulation):):是指在免是指在免疫应答过程中,各种免疫细胞与免疫分子相互疫应答过程中,各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制,形成正负作用的网络结构,在遗促进和抑制,形成正负作用的网络结构,在遗传基因的控制下,与神经内分泌系统一起调控传基因的控制下,与神经内分泌系统一起调控免疫系统对抗原的识别和应答,从而维持内环免疫系统对抗原的识别和应答,从而维持内环境的稳定。境的稳定。INTRODUCTION免疫调节系统的组成:包括免疫调节系统的组成:
2、包括正负正负反馈两个方面,是由多个反馈两个方面,是由多个因素参与的复杂的免疫生物学过程。涉及到因素参与的复杂的免疫生物学过程。涉及到分子、细胞、分子、细胞、免疫系统内及免疫系统外整体等不同水平免疫系统内及免疫系统外整体等不同水平。调节异常:任何一个调节环节的失误,均可能引起全身或调节异常:任何一个调节环节的失误,均可能引起全身或局部局部IRIR的异常,最终可能导致各种免疫性疾病的发生。的异常,最终可能导致各种免疫性疾病的发生。2 2、免疫调节的层次、免疫调节的层次基因水平:基因水平:如如MHCMHC参与对参与对T T细胞发育、细胞发育、T T细胞识别抗原及细胞识别抗原及B B 细胞对细胞对TD
3、TD抗原应答的调节;抗原应答的调节;分子水平:分子水平:抗原、抗体、抗原抗体复合物、补体和免疫抗原、抗体、抗原抗体复合物、补体和免疫 细胞激活或抑制性受体等的免疫调节;细胞激活或抑制性受体等的免疫调节;细胞水平:细胞水平:APCAPC、T T细胞亚群、细胞亚群、B B细胞、细胞、NKNK、细胞凋亡等细胞凋亡等 的调节;的调节;独特型网络的调节;独特型网络的调节;整体水平:整体水平:神经神经-内分泌内分泌-免疫网络的调节;免疫网络的调节;群体水平:群体水平:MHCMHC多态性、多态性、BCR/TCRBCR/TCR库的多样性对群体水库的多样性对群体水 平的免疫调节。平的免疫调节。3 3、免疫调节的
4、意义、免疫调节的意义1)1)当某一特定抗原进入机体时,机体通过各种正负免当某一特定抗原进入机体时,机体通过各种正负免疫调节机制控制免疫应答的强度和时限,以清除病疫调节机制控制免疫应答的强度和时限,以清除病原体,维持自身耐受;原体,维持自身耐受;2)2)当针对特定抗原的应答不再需要时,机体通过多种当针对特定抗原的应答不再需要时,机体通过多种调控机制使免疫系统恢复到静止状态,使机体自身调控机制使免疫系统恢复到静止状态,使机体自身保持自身平衡与稳定。保持自身平衡与稳定。3)3)免疫应答过强会导致自身免疫病、超敏反应,过弱免疫应答过强会导致自身免疫病、超敏反应,过弱会发生免疫缺陷,导致持续感染和肿瘤等
5、疾病的发会发生免疫缺陷,导致持续感染和肿瘤等疾病的发生。生。调节分类调节分类:根据参与调节因素的性质不同根据参与调节因素的性质不同 内调节:免疫系统内:基因、分子、细胞水平内调节:免疫系统内:基因、分子、细胞水平 外调节:神经外调节:神经-内分泌内分泌-免疫调节网络免疫调节网络 群体水平调节群体水平调节 INTRODUCTION第一节 分子水平的免疫调节一、一、PTK PTK 参与的激活信号转导和参与的激活信号转导和PTP PTP 的负反馈调节的负反馈调节(一)免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分(一)免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分免疫细胞受体参与的调节作用通过信号转导实现免疫细胞受体参
6、与的调节作用通过信号转导实现信号转导涉及蛋白质磷酸化和脱磷酸化信号转导涉及蛋白质磷酸化和脱磷酸化磷酸化和脱磷酸化:一个可以相互转化的过程。磷酸化和脱磷酸化:一个可以相互转化的过程。分别由分别由PTKPTK和和PTPPTP促成:细胞激活中的一组对立成分促成:细胞激活中的一组对立成分ITAM-ITIMITAM-ITIM:分别招募:分别招募PTKPTK或或PTPPTP 从已激活的Src获磷酸根ITAM Yp与SH2结合把各种带有SH2结构域的分子招募到胞浆内侧(包括PTK的ZAP-70/Syk,PTP)第一节 分子水平的免疫调节 磷酸化磷酸化 脱磷酸化脱磷酸化(PTK or连接蛋白)肽链上酪连接蛋白
7、)肽链上酪氨酸残基从氨酸残基从ATP得到一个磷酸根得到一个磷酸根将磷酸化酪氨酸分子上的磷酸将磷酸化酪氨酸分子上的磷酸根去除根去除 所需所需蛋白激酶蛋白激酶蛋白酪氨酸激酶(蛋白酪氨酸激酶(PTK)(T:ZAP-70;B:Syk)蛋白酪氨酸磷酸酶(蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)PTP作用与已发生磷酸化的信号分子作用与已发生磷酸化的信号分子所作用的所作用的 结构结构 ITAM ITIM 结果结果 正调节正调节(活化信号转导的级联反应)(活化信号转导的级联反应)(激活信号转导的启始阶段和上游阶(激活信号转导的启始阶段和上游阶段)段)负调节负调节 (终止信号传导)(终止信号传导)蛋白质磷酸化和脱磷酸化过程蛋
8、白质磷酸化和脱磷酸化过程 第一节 分子水平的免疫调节一、一、PTK PTK 参与的激活信号转导和参与的激活信号转导和PTP PTP 的负反馈调节的负反馈调节(二)免疫细胞存在两类功能相反的受体(二)免疫细胞存在两类功能相反的受体1 1、激活性受体、激活性受体胞内段通常携带胞内段通常携带ITAMITAM 免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motifimmunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAMITAM)基本结构:基本结构:Y x x L/VY x
9、 x L/V该基序是酪氨酸磷酸化的部位该基序是酪氨酸磷酸化的部位也是与酪氨酸激酶和磷酸酪氨酸结合部位也是与酪氨酸激酶和磷酸酪氨酸结合部位 Y Y发生磷酸化后,招募游离的含发生磷酸化后,招募游离的含SH2SH2结构域的结构域的PTKPTK或连接蛋白或连接蛋白 第一节 分子水平的免疫调节一、一、PTK PTK 参与的激活信号转导和参与的激活信号转导和PTP PTP 的负反馈调节的负反馈调节(二)免疫细胞存在两类功能相反的受体(二)免疫细胞存在两类功能相反的受体2 2、抑制性受体、抑制性受体胞内段携带胞内段携带ITIM ITIM 免疫受体酪氨酸抑制基序(免疫受体酪氨酸抑制基序(immunorecep
10、tor tyrosine-based immunoreceptor tyrosine-based Inhibitory motif Inhibitory motif,ITIMITIM)基本结构基本结构 I/V x Y xx L I/V x Y xx L 疏水性氨基酸对带有疏水性氨基酸对带有SH2SH2结构域的结构域的PTPPTP对对ITIMITIM中的中的YpYp进行识别是必需的。进行识别是必需的。结果结果PTPPTP被招募并进一步活化,有被招募并进一步活化,有PTKPTK参与的激活信号转导通路被截断。参与的激活信号转导通路被截断。第一节 分子水平的免疫调节一、PTK PTK 参与的激活信号转
11、导和参与的激活信号转导和PTP PTP 的负反馈调节的负反馈调节免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分v蛋白质的磷酸化和去磷酸化蛋白质的磷酸化和去磷酸化vPTKPTK和和PTPPTPvI T A MI T A MI T I MI T I M免疫细胞存在两类功能相反的受体免疫细胞存在两类功能相反的受体v激活性受体和抑制性受体激活性受体和抑制性受体 激活性受体激活性受体带有带有ITAMITAM招募招募PTKPTK启动激活信号的转导启动激活信号的转导 抑制性受体抑制性受体带有带有ITIMITIM招募招募PTPPTP抑制激活信号的转导抑制激活信号的转导抑制性受体发挥负
12、性调节作用,需要和激活性受体同时被交联抑制性受体发挥负性调节作用,需要和激活性受体同时被交联 抑制性受体中招募抑制性受体中招募PTPPTP的的ITIMITIM必须先要发生磷酸化。必须先要发生磷酸化。第一节 分子水平的免疫调节二、各种免疫细胞的抑制性受体(一)T细胞表面的CTLA-4 T T细胞活化协同刺激受体细胞活化协同刺激受体CD28CD28CTLA-4CTLA-4胞内基序胞内基序 ITAMITAM ITIMITIM配体配体B7B7B7B7信号信号激活信号激活信号2 2抑制信号抑制信号CTLA-4:活化活化2424小时后表达;小时后表达;严格针对已激活的严格针对已激活的T T细胞;细胞;反馈
13、性下调已经出现的高强度特异性免疫应答。反馈性下调已经出现的高强度特异性免疫应答。CTLA-4-CTLA-4-融合蛋白融合蛋白,anti-CD28,anti-CD28抑制特异性抑制特异性T T活性;活性;第一节第一节 分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节第一节 分子水平的免疫调节二、各种免疫细胞的抑制性受体(二)B细胞表面的FcR-BFcR-BFcR-B的的链胞内段带有链胞内段带有ITIM ITIM 反馈性抑制需要反馈性抑制需要BCRBCR与与FcR-BFcR-B交联;交联;交联可由抗抗体、抗原交联可由抗抗体、抗原-抗体复合物介导抗体复合物介导抑制性受体发挥作用相对滞后抑制性受体发挥作用相对滞后
14、传递抑制信号:传递抑制信号:B B分化受遏制,特异性分化受遏制,特异性HIHI强度迅速下降。强度迅速下降。抗体产生的负反馈调节机制缺陷,可能参与抗体产生的负反馈调节机制缺陷,可能参与AIDAID发病机制。发病机制。特异性抗体水平过高使动物产生该类抗体的能力迅速下调的机制特异性抗体水平过高使动物产生该类抗体的能力迅速下调的机制讲述第一节 分子水平的免疫调节二、各种免疫细胞的抑制性受体(三)杀伤细胞表面的KIR(抑制性受体抑制性受体)和CD94/NKG2ANKNK细胞和某些细胞和某些CD8CD8+CTL CTL有二类抑制性受体有二类抑制性受体胞内段带有胞内段带有ITIMITIM的,一旦被激活,由杀
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