胶囊工艺验证方案.doc

1 验证目的
xxxx胶囊是我公司的主要产品，为评价xxxx胶囊生产工艺规程（草案）的可行性和重现性，以及生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，特根据GMP要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以按保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的xxxx胶囊。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件），报验证委员会批准。
2 概述
2.1 验证条件
本公司于2002年11月完成了硬胶囊剂生产厂房设施、主要生产设备的验证工作，空气净化调节系统、工艺用水处理系统、主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求；检验方法验证已完成；生产工艺及工艺监控有一定经验。在xxxx胶囊中试阶段，根据中试3批次的质量情况及稳定性试验小结，建立了大生产工艺规程（草案），投入正式生产前，拟对其生产工艺进行验证。
2.2 验证范围
工艺流程图中各工序的工艺条件及产品性能的确认。
2.3 生产工艺
xxxx胶囊是按照下述工艺文件进行生产的。
2.3.1 xxxx胶囊工艺规程（见附件）
2.3.2 xxxx胶囊主处方（每10000粒胶囊用量）
xxxx 1673.9g（按无水物计）
硬脂酸镁 120g
淀粉 1006.1g
85%乙醇 约334ml
2.3.3 xxxx胶囊工艺流程图
2.4 设备
生产xxxx胶囊的所用主要设备见下表。所列设备均通过安装确认和运行确认。
设备编号
设备名称
设备型号
生产能力
位置

高效湿法混合颗粒机
SHK-220FB
100kg/批

热风循环烘箱
CT-C-1
100kg/批

硬胶囊充填机
ZANASI-40E
4万粒/小时

电子控制式数丸机
CF-1200×2
50－60瓶/分钟

拧盖机
A2
300～500瓶/分钟

自动贴签机
KK913B
150～200瓶/分钟

电磁感应式封口机
RED-E-SYSTEM
150～200瓶/分钟

喷码机
LINX6200
2222字符/分钟

热收缩膜机
YX-350/150
16包/分钟

2.5 相关文件、规程
文件编码
文件名称

xxxx胶囊工艺规程

xxxx胶囊中间产品质量标准

xxxx胶囊中间产品检验规程

xxxx胶囊成品质量标准

xxxx胶囊成品检验规程

人员进入生产区管理规程

人员进出洁净区净化程序

物料进出洁净区净化管理规程

30万级洁净区清洁SOP

一般生产区清洁SOP

xxxx胶囊配制SOP

硬胶囊填充SOP

硬胶囊拣丸SOP

（续上表）
文件编码
文件名称

湿法混和制粒机清洁SOP

硬胶囊填充机清洁SOP

电磁感应式封口机清洁SOP

贴签机清洁SOP

热收缩膜机清洁SOP

混合制粒间清场SOP

硬胶囊干燥间清场SOP

硬胶囊拣丸间清场SOP

硬胶囊填充间清场SOP

软胶囊内包间清场SOP

软胶囊外包间清场SOP

湿法混和制粒机操作SOP

湿法混和制粒机维护SOP

硬胶囊充填机操作SOP

硬胶囊充填机维护SOP

拧盖机操作SOP

拧盖机维护SOP

电磁感应式封口机操作SOP

电磁感应式封口机维护SOP

电子控制式数丸机操作SOP

电子控制式数丸机维护SOP

贴签机操作SOP

贴签机维护SOP

喷码机操作SOP

喷码机维护SOP

热收缩膜机操作SOP

热收缩膜机维护SOP

xxxx胶囊生产记录

硬胶囊填充装量抽查记录

胶囊剂（硬胶囊、软胶囊）包装工序抽查记录

3 验证小组成员
姓名
部门
职务或职称

4 验证项目、评价方法及标准
4.1 人员
项目
评价方法
判断标准
培训
查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：
GMP及药品管理法培训；
安全防护规程；
微生物基础知识及微生物污染的防范培训；
所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程；
岗位操作培训；
生产过程质量控制培训。
上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。
健康检查
查阅生产操作人员健康档案，确认参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。
参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。
4.2 操作间和生产设备
项目
评价方法
判断标准
操作间
各工序生产操作间已按照相应的清场SOP清场、检查，符合要求
操作间内应无与本批生产无关的任何物料和文件。
设备
各工序生产设备已按照相应的清洁SOP清洁、检查，符合要求
各工序生产设备维护良好，运行正常
设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。
文件
相关文件完备，文件齐全，清晰明了，易于执行。
生产工艺规程、管理文件、相关SOP、相关批生产记录已正确指定并签发。

4.3 生产环境
项目
评价方法
判断标准
室温和相
对湿度
在每批产品的生产准备开始前，检查并记录房间的温度和相对湿度，在生产过程中每间隔1小时考察1次温度和相对湿度。
温度和相对湿度应在要求限度之内。
温度：18-26℃
相对湿度：45-65%
操作间悬浮粒子数
按《洁净区悬浮粒子监测规程》检测操作间的悬浮粒子数。
应符合《洁净室（区）悬浮粒子、沉降菌监控管理规程》规定
操作间沉
降菌
按《洁净区沉降菌监测规程》规定的取样及检验方法，检测空气中的沉降菌。
应符合《洁净室（区）悬浮粒子、沉降菌监控管理规程》规定
操作间
压差
生产操作前及生产操作过程中，每小时读取控制区与其它区域的空气压差表。
应符合《洁净室（区）压差监控管理规程》规定
4.4 公用介质
项目
评价方法
判断标准
纯化水
审查并记录各使用点的纯化水质量（理化检验与微生物学检验）：开始验证前连续5周中的检验结果符合纯化水质量标准要求，纯化水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。
各相关用水点，纯化水质量稳定，符合相关要求
压缩空气
取样检测压缩空气的质量（包括微生物数和微粒数）。
各相关使用点，压缩空气质量稳定，符合相关要求
4.5 原料、辅料、包装材料
项目
评价方法
判断标准
质量
所有原料、辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格按照质量标准及检验规程进行质量控制。
所有用到的原料、辅料、包装材料，应按照既定质量标准进行检验，符合要求
贮存条件及
使用期限
检查各种物料、内包装材料的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。
所有用到的原料、辅料、包装材料，应在规定条件下贮存，且未超过使用期限。

4.6 检验方法及设备
项目
评价方法
判断标准
检验方法
是否经过验证，符合相关质量标准要求
经过验证，符合相关质量标准要求
检验设备
是否经过有关校正及检定，达到检验精度，符合检验要求
经过有关校正及检定，达到检验精度，符合检验要求

4.7 生产工艺文件
项目
评价方法
判断标准
工艺文件的正确性
核对主处方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发（核对批号）。
主处方及生产规程是现行批准的文件，并已正确签发。
操作指令的明确性
在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。
已写入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实地遵守。
生产指令的正确性
审核主处方、操作规程的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。
主处方、操作规程中的指令正确，不易引起误操作。
5 验证内容
5.1 生产工艺变量
项目
评价方法
判断标准
混合、制粒
生产设备：湿法混合颗粒机（SHK-220FB）
工艺条件：低速搅拌时间：200s,高速搅拌时间：250s.
取样：在5个不同的部位分别取样，每个样品50g。
检测项目：xxxx含量均匀度。
制粒：在搅拌时间设定为200s、250s、300s时分别取样，每次取样应在3个不同的部位分别取样，每个样品50s。
检测项目：目测混合均匀性。
干粉混合：按制定的工艺规程混合，混合均匀，色泽、主药含量、目测颜色均匀度一致；
物料：混合均匀，色泽一致，湿颗粒成型良好.
干燥
生产设备：热风循环烘箱（CT-C-1）
工艺条件：干燥时间： 55～60℃不少于7小时
取样：在干燥7小时后，在烘箱5个不同部位取样，取样量为50g。
检测项目：xxxx含量,水份
符合xxxx胶囊中间产品质量标准
整粒、总混
生产设备：湿法混合颗粒机（SHK-220FB）
工艺条件：低速搅拌时间：150s
高速搅拌时间：250s
取样：在搅拌时间设定为100s、150s、200s、250s、300s时分别取样。每次取样应在5个不同的部位分别取样，每个样品50g。
检测项目：检测不同混合时间的雷尼替丁含量、目测颜色均匀度。
符合xxxx胶囊中间产品质量标准
物料平衡限度：95.0%～100.0%

填充
生产设备：硬胶囊充填机（ZANASI-40E）
工艺条件：填充速度。
取样：每10分钟，取样10粒。
检测项目：检查装量、装量差异。计算收率和物料平衡。判断本工序是否处于稳定状态。
符合xxxx胶囊中间产品质量标准；对取样数据进行分析，数据（X，R）全部在上、下控制界线内，且所有数据排列无缺陷。

（续上表）
项目
评价方法
判断标准
内包装
所用生产设备：电子控制式数丸机
型号CF-1220×2
取样：每15分钟，取样10瓶。
检测项目：检查包装外观质量；检测装量。
包装后的产品应符合质量标准的要求。
外包装
工艺条件： 1瓶及说明书1张放入小盒,每10盒封1张收缩膜,每20收缩膜装1只纸箱。
取样：每15分钟取样10中盒。
检测项目：检查装量及外观质量
产品包装外观合格，装量符合要求，在包装生产过程中无异常现象。
将全批混合样品进行检验，样品必须包括生产最初阶段、中间阶段及结束阶段的产品。
全部检验结果均符合质量标准的要求。
审核印刷包材的物料平衡表。
中盒、说明书和大箱的物料平衡应为100%。
审核产成品物料平衡表
产成品的物料平衡应为95.0～101.0％。
中间产品存放期限
存放条件：室温：18℃～26℃，相对湿度：45%～65%
取样时间：第0天第、5天、第10天、第15天、第20天
检测项目：水份、主药含量、崩解时限、微生物限度
存放期限内符合xxxx胶囊中间产品质量标准
5.2 质量保证
项目
评价方法
判断标准
文件完整
复核生产过程中QA检查结果是否正确并记录成正确文件。
全部QA文件均完整、正确。
正确的检验方法
审核所有检验过程是否均按检验规程规定的检验方法进行。
所有检验方法均与检验规程一致。
检验结果
正确
审核生产过程中检验结果是否在规定的标准范围内（若有任何不符合规定的结果均应查明原因，并由质量部经理签署意见）。
所有检验结果均符合标准要求。
6 验证批次
本验证试验应连续进行3批。
7 验证结果评定与结论
生产技术部负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证报告，报验证委员会。
验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书（见附件），确认再验证周期。对验证结果的评审应包括：
（1） 验证试验是否有遗漏？验证记录是否完整？
（2） 验证过程中验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？
（3） 验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？
（4） 生产工艺是否稳定，按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品？
（5） 有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤？
（6） 生产过程中有无需要增加的检测、控制项目？

xxxx胶囊工艺验证记录
验证前核实
文件编码RD-PM- -00 页数：共6页第1页
验证开始日期： 年 月 日 核实人：
项目
要 求
核实情况
人员
培训
应完成相关法律、法规、安全知识及岗位培训，具备上岗资格
□符合 □不符合
健康检查
所有人员应建有健康档案，身体健康
□符合 □不符合
操作间与
生产设备
操作间
各工序生产操作间已按照相应的清场SOP清场、检查，符合要求
□符合 □不符合
设备
各工序生产设备已按照相应的清洁SOP清洁、检查，符合要求
各工序生产设备维护良好，运行正常
□符合 □不符合
文件
相关文件完备
□符合 □不符合
生产环境
室温及相对湿度
各操作间室温及相对湿度根据工序生产的特点，应符合各自的要求
□符合 □不符合
操作间沉降菌
应符合《洁净室（区）悬浮粒子、沉降菌监控管理规程》规定
□符合 □不符合
操作间悬浮粒子数
应符合《洁净室（区）悬浮粒子、沉降菌监控管理规程》规定
□符合 □不符合
洁净区压差
应符合《洁净室（区）压差监控管理规程》规定
□符合 □不符合
公用介质
纯化水
各相关用水点，纯化水质量稳定，符合相关要求
□符合 □不符合
压缩空气
各相关使用点，压缩空气质量稳定，符合相关要求
□符合 □不符合
原料、辅料、包装
材料
质量
所有用到的原料、辅料、包装材料，应按照既定质量标准进行检验，符合要求
□符合 □不符合
贮存条件及使用期限
所有用到的原料、辅料、包装材料，应在规定条件下贮存，且未超过使用期限。
□符合 □不符合
检验方法及设备
检验方法
符合相关质量标准要求
□符合 □不符合
检验设备
经过有关校正及检定，达到检验精度，符合检验要求
文件
生产工艺规程
已正确制定并签发
□符合 □不符合
管理文件
相关SOP
文件齐全，清晰明了，易于执行，
□符合 □不符合
备注：

xxxx胶囊工艺验证记录
混合工序验证记录
文件编码RD-PM- -00 页数：共6页第2页
批号

生产日期

检测记录
温度 ℃， 相对湿度 % 记录人：
项目 取样点
1
2
3
4
5
RSD
xxxx含量（%）

目测颜色均匀度

操作人

操作日期

取样人

取样日期

检验人

检验日期

备注

结论

xxxx胶囊工艺验证记录
干燥工序验证记录
文件编码RD-PM- -00 页数：共6页第3页
批号

生产日期

检测记录
温度 ℃， 相对湿度 % 记录人：
取样点
项目
1
2
3
4
5
RSD
xxxx含量（%）

水份（%）

操作人

操作日期

取样人

取样日期

检验人

检验日期

备注

结论

xxxx胶囊工艺验证记录
整粒、总混工序验证记录

xxxx胶囊工艺验证记录
填充工序验证记录
文件编码RD-PM- -00
xxxx胶囊工艺验证记录
装量X—R控制图数据表
质量要求：（ ± )g 取样方法：每10分钟取12粒 批号： 检查者：
K
X1
X2
X3
X4
X5
X6
X7
X8
X9
X10
X11
X12
∑X
X
R
计算
1

X-R控制图
控制图系数表值
n=6
A2=0.483
D4=2.004

X图：
CL=X=6.07
UCL=X+A2R
=6.07+0.483×0.19
=6.162
LCL=X-A2R
=6.07-0.483×0.19
=5.978
R图：
CL=R=0.19
UCL=D4R
=2.004×0.19
=0.381
LCL不考虑
2

3

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

23

24

合计

均值