延迟治疗对非小细胞肺癌患者预后的影响_陈迪.pdf

延迟治疗对非小细胞肺癌患者预后的影响陈迪 钟铠泽 肖要来 刘计宽：基金项目：年济宁市重点研发计划（）作者单位：山东 济宁，济宁医学院临床医学院 山东 济宁，济宁市第一人民医院胸外科 山东 济宁，济宁市第一人民医院呼吸与危重症医学科通信作者：肖要来，：年 月世界卫生组织宣布 新型冠状病毒病（，）为全球大流行，疫情导致了卫生资源重新分配，对临床工作产生了广泛而长期的医学影响。肺癌作为我国恶性肿瘤发病率和死亡率之首，其诊治的及时性也不可避免的受到冲击，各级医院也出现了延迟治疗的现象。本文系统性回顾影响肺癌延迟治疗的因素及延迟治疗对非小细胞肺癌患者预后的影响，同时概述研究的不足和问题，为未来各卫生事件期间平衡风险和获益及制定决策提供参考。一、影响肺癌延迟治疗的因素本文所指延迟治疗是相对于早期治疗而言，主要通过从诊断到接受首次治疗的时间间隔划分。导致肺癌延迟治疗的因素十分复杂，在美国和印度发现受教育程度较低的人治疗延迟的时间较长。患者年龄越大可能越增加延迟治疗时间，。收入与延迟治疗的关系文献报道不一，有的认为收入越低，延迟治疗的时间越长，有的认为收入对治疗及时性没有影响。延迟治疗与地理位置差异亦相关，患者居住地与医院距离越远，延迟治疗时间越长；农村居民比城市居民延迟治疗时间更长。在 流行的特殊时期，中国、荷兰和日本的研究发现部分肺癌患者延迟了入院及常规抗癌治疗。以上研究表明教育水平、年龄、收入、地理位置、流行可能影响肺癌的治疗时间，还有研究发现性别、保险类型、医院类型、肺癌分期、治疗方式、合并症评分等影响肺癌治疗时间，。二、延迟治疗对肺癌预后的影响既往研究显示延迟治疗对肺癌患者预后的影响不一致，一些研究发现两者之间存在关联，另一些研究发现两者之间没有关联。对于不同治疗方式的肺癌患者，延迟治疗对预后的影响不同。本文从可手术和非手术患者两大人群描述延迟治疗对肺癌患者预后的影响。可手术患者手术是早期 患者治疗的首选方式，对部分中晚期患者可采用以手术为主的综合治疗。因不同的临床分期和手术方式，对患者进行精细的分层研究是困难的。基于有限的研究，对延迟手术与肺癌预后的关系作进一步探讨。（）延迟手术对肺癌预后的影响延迟手术对患者短期预后的影响。延迟手术可能导致肺癌分期升期，临床期 患者手术等待 个月比等待 个月发生肺癌分期升期的概率明显增加。对于临床期 患者，等倾向匹配了 对患者，显示延迟手术超过 周使肿瘤分期升期发生率增加，然而有研究发现延迟手术（超过 周或 月）与肿瘤分期升期和手术边缘阳性没有关联，。等开发了延迟治疗与转移风险关系的模型，期肺癌延迟治疗 个月、个月时远端转移风险分别增加.和.。延迟手术可能影响肺癌围手术期和术后结果，期 患者延迟手术超过 周住院时间更长，天死亡率更高，每延迟一周，死亡风险增加.，更容易出现肺炎、输血、呼吸衰竭、再插管、天再住院。但是对于期惰性肺癌（典型支气管肺类癌、贴壁为主型腺癌和含有贴壁成分的浸润性腺癌）早期（天）和延迟（天）手术在住院时间、天再住院、天和 天死亡率方面无显著差异。延迟手术对患者长期预后的影响。延迟治疗导致患者复发风险增加，一项研究纳入 例临床期 患者，检测手术治疗时间与复发之间的连续关联，发现延迟手术超过 周后，每延迟一周，复发风险增加.。对期 患者生存期影响的研究存在争议，延迟手术可能降低患者生存期，也可能对生存期无影响，见临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期（表）。等首次分析 患者各亚分期治疗时间和生存率的关系，发现 期腺癌和 期鳞状细胞癌患者延迟手术（天）对 年生存率无影响，期腺癌和 期鳞状细胞癌患者延迟手术的 年生存率分别降低 和。对于期，延迟手术超过 个月患者生存期降低，死亡率增加。在 期腺癌、鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌和大细胞癌中延迟手术（腺癌、大细胞癌 月，鳞状细胞癌 月，细支气管肺泡癌 月）与更差的生存期相关；在腺鳞癌、类癌和小细胞癌中未观察到相关性。延迟手术使患者死亡风险增加，期肺癌延迟治疗（月）的 年死亡率增加.。岁以上的肺癌患者，延迟手术（天）的 年、年死亡率分别增加 和。表 延迟手术对 期 患者生存期的影响时间（年）研究者研究人群 延迟时间结果 等期 周 周中位生存期降低（）月 （）月，等 期鳞癌 天 天 年生存率降低（；）等期 周 周总生存期降低（；）等 期 月、月、月、月、月期，个月的延迟对生存期无影响；期，延迟 个月比 个月生存率低（，）。等 期 月 月、期，总生存期无影响；期，总生存期降低。等期惰性肺癌 天 天 年生存率无差异（：；：；：）注：风险比。新辅助治疗后延迟手术对患者预后的影响。等发现 期肺癌患者新辅助治疗后延迟（天或 天）与早期（天）手术术后住院时间、天再入院率以及 天和 天死亡率相似，但术后 年和 年生存率更差。等表明临床 期 患者新辅助放化疗后 周和 周比 周内接受手术总生存期更低。这些结果阻止了不必要的手术延误。延迟手术与立体定向放疗（，）。在 大流行期间，多个专家组建议 期 延迟手术时间，或采用 。近期有研究报道 期 患者延迟楔形切除术（天）比早期（天）的 年生存率更高（，.），天和 天死亡率无差异，但研究缺乏 与肺叶切除术的比较。（）延迟（新）辅助治疗对肺癌预后的影响辅助治疗使很多肺癌患者生存获益，因此，开始辅助治疗的时机与患者预后关系的研究显得很重要。新辅助治疗可为患者争取手术机会，但延迟新辅助治疗对肺癌患者预后影响的研究未见报道，中华医学会肿瘤学分会建议手术后 周开始辅助化疗，最晚不超过 个月。患者术后延迟（周）辅助化疗与化疗后相关毒性死亡风险不相关。从手术到辅助化疗时间超过 天的 年生存率和中位生存期显著恶化，且过早（天）使用辅助化疗似乎并无益处。但一项基于例 期 患者的大型回顾性研究发现，术后 天开始化疗时死亡风险最低（天），早期组（天）和晚期组（天）的生存期无差异。此研究数据来源仅限于电子操作系统，化疗延迟可能不会影响总生存期，但可能影响无复发生存期。非手术患者中国肺癌新发病例数逐年增加。这种情况下，分析肺癌患者延迟非手术治疗（化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗）与预后的关系尤为重要。延迟免疫治疗对肺癌患者预后的影响缺乏循证依据。（）延迟放 化疗对肺癌的影响 等发 现 年 内 死 亡 的 远 处 转 移 患者，延迟化疗和放化疗（天）与提高生存期相关，对于存活 年的患者，延迟治疗与较差的生存期相关。很多文章发现延迟放疗或化疗降低了患者的死亡风险，增加了患者的生存期，。晚期癌症延迟治疗所产生的保护作用可能存在不知情的主观决策过程，较短的间隔时间不排除是更快的疾病进展和更大的临床紧迫性所致。（）延迟靶向治疗对肺癌的影响临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期尽管肺癌靶向治疗取得了很大进展，但多种因素可能影响晚期肺癌患者的治疗决策及开始靶向治疗的时间。延迟对晚期 进行靶向治疗可能对患者预后产生负面影响。年，首次分析延迟靶向治疗与肺癌预后的关系，证明间变性淋巴瘤激酶（）突变患者延迟 周开始靶向治疗与 倍的死亡风险相关。对于表皮生长因子受体（）突变，延迟使用酪氨酸激酶抑制剂（）与不良事件、疾病进展、再住院和降低总生存期相关。分子诊断基因突变阳性患者应尽早进行靶向治疗，减少与治疗延迟相关的过早死亡。（）不区分治疗方式目前很多文献不区分治疗方式，研究延迟治疗对肺癌预后的影响。等纳入 期 患者 例，是目前证明延迟治疗与总生存期独立相关的最大研究，表明患者的疾病早期阶段（和期）可能是早期治疗的主要受益者，而晚期阶段可能较少受到延迟治疗的影响。年，分析了 名 期肺癌患者，发现诊断后 天接受姑息治疗使生存率下降，诊断后 天接受姑息治疗使生存率增加；与未接受姑息治疗相比，诊断后 天接受姑息治疗的生存率无差异。三、目前研究的不足和问题回顾现有文献，各研究之间延迟治疗的影响存在异质性。在部分研究中发现了方法学缺陷，本文分析了目前研究的不足和问题：（）不正确地控制中间变量导致过度调节偏倚，如病理阶段。在延迟期间潜在的病理阶段无法观察，病理分期可能增加或不变。（）未控制混杂变量，如合并症、癌症表现。某些合并症与延误治疗和较差的生存期有关，可能限制治疗选择，具体合并症的影响程度因临床情况而异。某些需要住院和紧急治疗的急性恶性表现与早期治疗有关，此类患者比没有急性恶性表现的患者更可能死亡。（）部分报告使用任意节点定义延迟治疗时间，这种方法本质上存在缺陷。（）现有研究都是回顾性的，在患者水平上使用前瞻性随机对照试验在临床和伦理上不可接受，可以修改以医院为基础的登记册，以便前瞻性地收集相关变量信息，促进研究。四、总结尽管诊断和治疗技术的快速发展已改善肺癌的治疗疗效，然而癌症治疗的复杂性和外部环境的影响仍可能导致治疗时间的延迟。然而，过度延误可能增加全因死亡率。量化癌症延迟治疗对生存的影响，对于资源分配、质量改进是必要的。综上所述，（）肺癌治疗的及时性受教育水平、收入、地理位置、年龄、疫情等多种因素的影响，需进一步提高肺癌筛查及治疗的全民意识水平，加强宣传。（）对于延迟治疗时间，可以初步得出一些建议：建议期 患者诊断后 周内进行手术，如有特殊情况，周内进行手术；惰性肺癌可以适当延长诊断后的手术时机，但尽量在诊断后 天内；建议期 患者诊断后 月内完成手术；建议新辅助治疗结束后 周内进行手术治疗；期 患者延迟楔形切除术（天）可能比早期（天）有更好的生存获益；如果患者肺癌术后身体条件允许，建议 天内进行辅助化疗；延迟化疗对患者预后影响的研究差异较大，需对这部分人群进行精细的分层研究；对于合适基因突变患者，周内进行靶向治疗。现有证据不允许对延迟的危害进行准确量化，本文建议的安全延迟期限是相对保守的，应根据不同的社会现象进行变通应用。（）研究需正确地控制因果链中的中间环节，适当控制混杂因素，前瞻性的收集相关变量信息。参考文献，：，（），（）：，（）：，（）：，：（），（）：，：，临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，：，（）：，：，？，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，？，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：中国抗癌协会肺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会肺癌学组，中国胸部肿瘤研究协作组 期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（版）中华医学杂志，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 ，：，（）：，（）：收稿日期：高密度脂蛋白在肺动脉高压中的作用研究王终平 白振忠 肺动脉高压（，）是一类恶性进行性肺血管疾病，其主要病理生理学特征为肺血管持续性异常收缩及重构，引起肺血管阻力（，）和肺动脉压力（，）升高，最终导致不同程度右心功能衰竭，甚至死亡。因此，是一个血流动力学概念，诊断标准是：在海平面静息状态下，右心导管测定平均肺动脉压力（，）（.）同时肺小动脉楔压（，），单位。属于肺高血压（，）中第一类。在一项针对 回顾性研究中，研究者对纳入研究的所有肺动脉高压患者进行了基线高密度脂蛋白（，）测量。采用 方法，对纳入研究患者 年内的死亡率进行分析。计算单变量和多变量 比例风险比，以评估基线 水平与生存率之间的关系。实验结果显示，的患者 年生存率为。相比之下，的患者的 年生存率为。另外近年也有研究表明，患者血清中 水平显著低于无 患者血浆中的水平，且 水平与平均肺：基金项目：中国科学院“西部之光”人才项目支持（）；青海省科技厅创新计划，应用与基础研究项目（）作者单位：青海 西宁，青海大学研究生院 青海大学附属医院呼吸与危重症医学科 青海 西宁，青海大学医学院高原医学研究中心通信作者：白振忠，：动脉压、右心房压力呈负相关。综合来看，可作为 生存与预后的独立预测因子。本综述将总结现有证据并分析以下内容：（）的结构与功能；（）与肺动脉高压；（）小结和展望。本文旨在探讨 在 发生发展中的作用，尝试为 的治疗提供新的思路与靶点。一、的结构与功能 在 年由 首次发现，是一类在密度、颗粒大小、组成和功能方面都极不均一的脂蛋白，密度在.到.之间。的生物合成开始于一种新生颗粒囊泡结构，这种颗粒主要由载脂蛋白 和载脂蛋白（分别为 和）以及肠道和肝脏分泌的磷脂组成。当新生的颗粒在血管内循环时，它们获得磷脂、大量蛋白质（高达 种）、胆固醇和其它脂质和微，成为球形颗粒 。成熟的球形 含有 （质量百分比）的载脂蛋白、的磷脂、的酯化胆固醇、的游离胆固醇以及的中心脂肪，甘油三酯 。这些颗粒中载脂蛋白含量的不同决定了个体 的功能之间的差异，而脂质成分的差异却决定了 的形状呈盘状或球形。是迄今为止最复杂的脂蛋白颗粒，它被我们熟知的功能是促进胆固醇逆向转运（，），即将外周组织和细胞中的胆固醇运送到肝脏，用于合成脂蛋白、胆汁酸、类固醇激素以及脂溶性维生素，因此，是 抗动脉粥样硬化最重要的功能体现。除此之外，还具有抗氧化、抗炎、免疫调节、抗凋亡、抗血栓形成和保护内皮特性等功能。现在已清楚这些功能在健康和疾病中的作用超越了反向胆固醇转运临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期