新型血清学指标在评估转氨酶...BV感染者肝病进展中的作用_王源.pdf

综述DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 026新型血清学指标在评估转氨酶正常的慢性 HBV 感染者肝病进展中的作用王源1，刘怀鄂1，丁洁2，王晴晴2，王爱丽1，孙慧1，曹惠11 昆明医科大学第一附属医院 感染科，昆明 650032;2 昆明市第三人民医院 肝病综合科，昆明 650032通信作者:刘怀鄂，liuhuaie163 com(OCID:0000 0003 0962 2474)摘要:抗病毒治疗是国内外慢性乙型肝炎管理指南中改善预后的基础治疗措施。但对于转氨酶正常的慢性 HBV 感染者，准确评价肝炎进展程度，筛选合适的需要抗病毒的患者成为临床难题。为了能够客观、准确的评价此类患者肝脏炎症活动程度，除了开展传统的肝组织活检外，越来越多的无创评估指标被人们所关注。本文将近年来研究中发现的能够反映正常转氨酶水平的慢性 HBV 感染者肝脏炎症和/或纤维化程度的新型血清学指标进行综述，希望为此类患者抗病毒决策提供参考。关键词:乙型肝炎，慢性;血清学;转氨酶类基金项目:云南省高层次卫生人才项目(H 2017071);云南省教育厅科学研究基金项目(2021J0239)ole of new serological markers in evaluating the progression of liver disease in patients with chronic HBVinfection and normal aminotransferasesWANG Yuan1，LIU Huaie1，DING Jie2，WANG Qingqing2，WANG Aili1，SUN Hui1，CAO Hui1(1 Department of InfectiousDiseases，The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032，China;2 Department of Hepatology，The Third People s Hospital of Kunming，Kunming 650032，China)Corresponding author:LIU Huaie，liuhuaie163 com(OCID:0000 0003 0962 2474)Abstract:Antiviral therapy is the basic treatment method for improving prognosis recommended in the management guidelinesof chronic hepatitis B in China and globally For patients with chronic HBV infection and normal transaminases，it is difficultin clinical practice to accurately evaluate the progression of hepatitis and identify suitable patients who need antiviral therapyIn order to objectively and accurately evaluate the degree of liver inflammatory activity in such patients，more and more nonin-vasive evaluation indicators have been used in addition to conventional liver biopsy This article reviews the new serological in-dicators that can reflect the degree of liver inflammation and/or fibrosis in patients with chronic HBV infection and normal ami-notransferase levels，hoping to provide a reference for antiviral decision making in these patientsKey words:Hepatitis B，Chronic;Serology;Transaminaseesearch funding:Yunnan Province High level Health Talent Project(H 2017071);Yunnan Provincial Department ofEducation esearch Fund(2021J0239)HBV 感染呈世界性流行，全球约有 20 亿人曾经感染过 HBV，其中 2 4 亿人转变为慢性感染者。我国肝硬化和肝细胞癌(HCC)患者中，与 HBV 感染密切相关的患者分别为 77%和 84%1。国内外指南均将抗病毒治疗确定为 CHB 患者治疗的基础1 3，但由于大多数患者当前抗病毒药物无法实现完全治愈，评价446临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023患者肝炎进展程度，筛选合适的抗病毒治疗患者成为抗病毒治疗策略的重点。尤其对于转氨酶正常的患者，由于缺乏直接有效的肝脏炎症和纤维化的评估指标，这部分患者的抗病毒决策更加困难。除了有创的肝活检手段外，血清学指标在抗病毒人群筛选及评估方面的作用逐渐被人们所关注。本文将新型血清学指标在指导慢性 HBV 感染者抗病毒决策过程中的作用及进展进行综述。1HBV 病原相关标志物1 1HBcAb 定量血清中 HBcAb 是 HBV 既往感染和正在感染的重要标志，过去由于无法进行标准化的定量分析，临床通常仅用于筛查 HBV 感染。随着抗 HBc定量试剂的应用，临床发现其与 HBV 感染者的肝脏炎症活动程度密切相关4。Wang 等5 在基于791 例 ALT 正常(ALT 40 U/L)患者中的研究发现，血清 HBcAb 的定量水平与慢性 HBV 感染者的肝脏炎症活动程度密切相关。Zhou 等6 在 655 例未接受治疗的 CHB 患者 的研究 中 发 现，在 转 氨 酶 正 常 的HBeAg 阳性的 CHB 患者中，HBcAb 水平预测中重度炎症(G2)的受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0 87，最佳截断值为 4 67 logIU/mL;在 HBeAg 阴性的CHB 患者中，HBcAb 水平预测中重度炎症(G2)的AUC 为 0 75，最佳临界值为 4 47 logIU/mL;其研究结果还表明血清 HBcAb 水平与转氨酶正常的肝脏炎症程度的相关性优于 ALT。随后 Wu 等7 在 452 例 ALT2 倍正常值上限(ULN)的 HBV 感染者进行的抗病毒决策的模型研究中再次验证了上述结果，并基于AST、HBcAb 和肝硬度值开发了一种新型 AAF 指数，该指数在评估中度及以上炎症(G2)或纤维化(S2)的 AUC 为 0 876。目前的相关研究表明，HBcAb可以用于慢性 HBV 感染者肝脏炎症活动度的评估，尤其对于转氨酶正常的慢性 HBV 感染者的抗病毒对象筛选具有重要临床意义。但相关研究的诊断模型其AUC 均在 0.8 左右，还有待进一步的提高。1 2HBcrAgHBcrAg 是由 HBeAg、HBcAg 和 HBeAg形成前的中间产物 P22cr 蛋白组成的一种新型 HBV感染血清标志物8。在早期 Wong 等9 研究发现，HBcrAg 与 CHB 患者肝组织炎症活动度和纤维化程度相关，肝脏组织炎症活动度和纤维化程度相对严重的患者其血清中 HBcrAg 水平也相对要高。随后在Zhang 等10 11 研究中发现，HBcrAg 表达水平与 HBV感染者的免疫耐受状态密切相关，HBcrAg 表达下调时更倾向于免疫激活状态，出现肝组织损伤和纤维化进展，其相关研究中发现，对于 HBeAg 阴性 CHB 患者，血清 HBcrAg 预测肝脏组织病理学分级G2 和分期S2 的 AUC 分别为0807 和0799。而对于 HBeAg 阳性患者，血清 HBcrAg 水平预测患者肝脏组织病理学分级G3 和分期S3 的 AUC 分别为0722 和0.739;Tada 等 12 在一项529 例未接受抗病毒治疗的慢性 HBV 感染者的长期随访的研究中，发现 HBcrAg3 7 log IU/mL的患者会增加进展为肝硬化的风险，因此 HBcrAg 是肝硬化发展的一个独立预测因子。此外，陈恩强等13 的研究表明，HBcrAg 在评价 CHB 抗病毒效果、预测核苷(酸)类似物治疗患者停药后的复发风险等方面也有重要价值。虽然 HBcrAg 在 HBV 感染者肝脏炎症及纤维化进展中的机制尚不完全清楚，但这些研究均提示 HBcrAg 可以作为一项独立于转氨酶水平之外的肝脏炎症及纤维化预测因素，对于正常转氨酶水平慢性HBV 感染者的抗病毒适合人群筛查具有较大的应用空间。1 3HBV NAHBV NA 作为近年来新发现的 HBV存在的病原形态，HBV NA 与 HBV 感染相关肝脏炎症及纤维化的研究也逐渐受到关注。Wang 等 14 研究发现，血清 HBV NA 水平与肝脏炎症和纤维化分别存在正相关，血清 HBV NA 水平在 2 45 log 拷贝/mL时可以区分轻度肝脏炎症(G1)和明显肝脏炎症(G2)。黄晨璐等15 近期在 ALT 水平正常或轻度升高的CHB 患者中的研究表明，血清 HBV NA 对肝脏明显炎症(G2)具有较好的诊断价值，并且在 HBeAg 阴性 CHB 患者中，基于 HBV NA、GGT 和血小板计数建立的诊断模型 GP 在区分无或轻度炎症(G1)与明显炎症(G2)的 AUC 为 0 86。HBV NA 作为 HBV复制周期的重要环节，与病毒的清除过程和机体免疫状态密切相关，有可能作为当前正常转氨酶水平患者肝脏炎症评估指标不足的有益补充。2肝纤维化相关标志物2 1GP73GP73 是主要表达在上皮细胞表面的一个高尔基体膜蛋白，因其分子量为 73 kD 而命名为GP73。我国鲁凤民团队16 研究发现血清 GP73 能够反映肝纤维化程度，是提示肝脏纤维化的良好标志546王源，等 新型血清学指标在评估转氨酶正常的慢性 HBV 感染者肝病进展中的作用物。Cao 等17 在 492 例 CHB 患者的研究中表明，GP73 在 CHB 患者中诊断肝脏显著纤维化(S2)的准确性与肝硬度值(AUC=0 78)相当，显著高于API(AUC=0 67)和 FIB 4(AUC=0 68);且 GP73在未经抗病毒治疗的 CHB 患者特别是对转氨酶水平正常的 CHB 患者诊断显著纤维化(S3)的 AUC 为0 76。Gatselis 等18 研究发现，GP73 诊断肝硬化的AUC 为 0 909，而 GP73 与无创模型 API 的组合诊断肝硬化的 AUC 为 0 925。此外，血清 GP73 水平也能一定程度反映肝脏炎症活动程度，Wei 等19 研究表明，血清 GP73 能够反映转氨酶水平轻度升高(ALT 2 ULN)的 CHB 患者的肝脏炎症程度，血清 GP73 水平预测肝脏炎症G2 的 AUC 为 0 806。Yao 等20 基于 GP73 建立肝脏炎症活动的联合诊断模型 HIM 对于中度及以上炎症活动度(G2)诊断效能的 AUC 为0898，值得注意的是，该模型对于转氨酶正常(ALT 40 U/L)的 CHB 患者预测中度及以上炎症活动度的AUC 也能达到 0 873，比单独使用 GP73 高。以上研究表明，虽然目前研究仅提示 GP73 在显著纤维化(S3)或者中度及以上炎症活动度(G2)方面均有较高的诊断效能，但这并不影响其作为正常转氨酶水平慢性 HBV 感染者抗病毒决策的预筛指标，因为对于肝脏明显进展期的患者，其仍具有较高的诊断价值，对于这部分患者的筛查可以有效回避肝活检的有创检查。2 2miNA 122(mi 122)miNA 是一类长度为 21 25 个核苷酸的非编码 NA，在正常细胞中参与调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。Miyaaki 等21 在非酒精性脂肪肝患者的研究中显示，血清 mi 122水平与肝纤维化程度呈负相关，即肝纤维化程度越重血清 mi 122 水平越低，原因可能是由于肝纤维化程度重的患者正常肝细胞数量减少导致血清 mi 122 水平下降，其抗肝纤维化作用减弱而使肝纤维化加重。Fang 等22 研究发现，血清 mi 122 可用于筛查 HBV 感染者，血清 mi 122 表达水平与肝病进展相关。Cheng 等23 在 ALT 水平正常或轻度升高的CHB 患者中的研究表明，mi 122 在提示肝脏中度及以上炎症或纤维化的 AUC 为 0 877，截止值为13.38。高敏等24 在 202 例未经治疗的乙型肝炎和丙型肝炎的研究中发现，miNA 122 与血清紫藤紫胶凝集素阳性 Mac 2 结合蛋白 Wisteria floribunda ag-glutinin positive Mac 2 binding protein，WFA(+)M2BP 联合预测肝纤维化程度(S2)的 AUC 0 9。上述相关研究提示，在非酒精性脂肪肝及病毒性肝炎中，mi 122 对于肝纤维化程度的判读均有较好的价值，有可能用于正常转氨酶水平 HBV 感染者肝纤维化程度的评估及抗病毒决策，但临床上仍需要更多的临床研究验证。2 3WFA(+)M2BPWFA(+)M2BP 是由Mac 2 结合蛋白和对 M2BP 具有特定亲和力并能改变蛋白结构的紫藤多花植物凝集素组成的，由肝细胞、成纤维细胞等多种细胞分泌的细胞外基质组分。Kuno 等25 在基于慢性病毒性肝炎的研究中首次报道了其作为一种新型肝纤维化诊断标志物的价值。相关研究26 显示 WFA(+)M2BP 在评估慢性丙型肝炎、原发性胆汁性胆管炎等疾病中的肝纤维化程度具有重要意义，近年来 WFA(+)M2BP 在慢性乙型肝炎人群中对肝纤维化评估的作用也陆续被报道。Ka-mada 等27 的研究结果显示，WFA(+)M2BP 诊断慢性肝炎患者中度及以上肝纤维化(S2)的 AUC 为0 758。Feng 等28 的 Mate 分析中也得出类似结论，表明 WFA(+)M2BP 在预测肝硬化、重度肝纤维化(S3)和中度肝纤维化(S2)的 AUC 分别为 0 88、082、079。Mak 等 29 研究发现，高血清 WFA(+)M2BP 水平可使 CHB 患者持续性晚期纤维化或肝硬化风险增加超过两倍。高敏等24 的研究发现，mi 122 与WFA(+)M2BP 联合预测肝纤维化程度的 AUC 09。相关研究均提示，血清 WFA(+)M2BP 在诊断中度(S3)以上肝脏疾病的肝纤维化及肝硬化时均有较高的参考价值。但对于纤维化程度较低(S1 S2)的肝炎诊断，尤其是正常转氨酶水平 HBV 感染者的纤维化程度判定尚需更多的临床资料研究。前文中其与 mi 122 联合模型在纤维化判读中的良好效果可以为提高预测效能的改良提供借鉴。2 4几丁质酶 3 样 1(CH3L 1)CH3L 1 是一种分泌蛋白，可以调节细胞增殖、凋亡、分化，还参与胚胎发育、炎症，近年研究表明 CH3L 1 是肝脏纤维化进展的标志物。Mushtaq 等30 基于 CHB 和慢性丙型肝炎患者的研究显示，CH3L 1 蛋白随着纤维化阶段的进展而逐渐增加，Jiang 团队31 研究的结果同样表明，AIH 患者从肝纤维化发展为肝硬化再到肝癌血清 CHI3L1 水平逐渐升高，在区分轻度纤维化(S1)和646临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023显著肝纤维化(S2)的 AUC 为 0 97，最佳临界值为68 75 ng/mL，其 灵 敏 度、特 异 度 分 别 为 95 2%、89.7%。Huang 等32 基于 ALT 2 ULN 的 CHB 患者的研究结果显示 CH3L 1 水平诊断显著肝纤维化(S2)的 AUC 为 0 94，诊断进展期肝纤维化(S3)的 AUC 为0 96。Yan 等33 在680 例 CHB 患者中基于CH3L 1 构建了模型，该模型在诊断 ALT 2 ULNCHB 患者纤维化方面优于 API、FIB 4、Forns 指数和 Hui 模型。从当前的研究结果来看，CH3L 1 是评估肝纤维化进展程度非常有价值的血清学标志物之一，尤其是前期纤维化进展相关研究中出现的优异诊断效能有可能成为正常转氨酶水平 HBV 感染的抗病毒人群筛选的高效指标。2 5血清人尾肢同源蛋白 2(people end limb homolo-gous protein 2，pygo2)血清 pygo2 是新发现的 Wnt 信号通路片段，可在细胞增殖分化、基因转录及炎症反应中发挥重要作用34。朱传龙等35 在慢性丙型肝炎患者的研究中发现，血清 pygo2 水平与肝纤维化分期呈显著正相关，分别以血清 pygo2 水平69 1 ng/mL、839 ng/mL 和109 60 ng/mL 为诊断显著肝纤维化(S2)、进展期肝纤维化(S3)和肝硬化(S4)的截断值时，其 AUC 值分别为088、090 和088。近期于丽华等36 基于345 例 CHB 患者做了类似研究，表明 pygo2 诊断显著纤维化(S2)的临界值为 78 65 g/L 时，AUC 为 0829，若联合 M2BPGi(临界值为101 g/L)时其灵敏度为90 59%，AUC 为0 908。尽管 pygo2 参与 HBV 感染者肝纤维化进展过程的机制尚不明确，但血清 pygo2 水平判断肝纤维化程度的价值值得关注，特别是联合M2BPGi 时诊断肝纤维化的准确度有非常高的临床应用前景。3肝脏炎症相关标志物3 1程序性死亡分子1(programmed death 1，PD 1)及其配体(programmed death 1 ligand，PD L1)PD 1 是一种重要的免疫抑制分子，与其配体 PD L1 相互作用后，在中枢及外周免疫耐受、移植免疫、肿瘤免疫逃逸、自身免疫性疾病中发挥至关重要的作用，近年 PD 1/PD L1 表达水平在提示肝脏炎症方面的作用也逐步被凸显。众多学者 37 在自身免疫性肝炎患者中发现，血清 PD 1/PD L1 表达水平与肝脏炎症分级密切相关，无论活动期还是缓解期肝炎患者肝组织 PD 1 表达阳性率与血清 TBil(r=0 996，P 0 001)、AST(r=0989，P 0 001)、ALT(r=0 995，P 0 001)均呈正相关。后研究者38 发现 PD 1/PD L1 在 CHB 中也是如此，外周血中PD 1/PD L1 的表达量与 CHB 患者肝损伤程度、炎症反应程度等密切相关。邓敏等39 在 103 例 HBV 感染者中的研究发现，在基于PD 1的预测模型中，PD 1/PD L1 水平预测显著肝脏炎症(G2)的 AUC=0865，95%CI 为 0 784 0.924，临界值为 88 3。研究表明 PD 1 可作为一个潜在反映肝组织损伤、预测肝脏炎症分级的血清学标志物，虽然在 CHB 尤其是正常转氨酶患者中的研究还比较少，但其在肝脏炎症疾病评估中的优异表现提示，其有可能用于缺乏有效的血清学炎症评估指标的正常转氨酶慢性 HBV 感染者的炎症评估和抗病毒决策。3 2血清铁蛋白(serum ferritin，SF)SF 是去铁蛋白和铁核心 Fe3+形成的复合物，除了传统用于判断机体是否缺铁或铁负荷过多，其在提示肝脏炎症方面的作用近年来也逐渐受到关注。ujeerapaiboon 等40 研究发现 SF 与 CHB 活动度显著相关，齐宁霞等41 研究表明，肝脏炎症程度越严重，SF 水平升高越显著。国内学者研究结果显示，SF 评估患者肝脏显著炎症(G2)的 AUC 为 0 853，后进一步在 110 例转氨酶正常或轻度异常(ALT 2 ULN)患者中的研究表明，当CHB 患者血清铁蛋白含量为 158 g/L 时，评估 CHB患者肝脏显著炎症(G2)的 AUC 为0.810，特异度和灵敏度分别为 81 72%、75 84%。闫圆等42 采用包含 SF 在内的联合检测因子模型预测乙型肝炎肝硬化患者并发原发性肝癌的 AUC 为 0.859，其灵敏度为80 07%、特异度为 86 02%。以上研究表明，SF 水平可以反映肝脏炎症活动状态，虽然在临床研究中评估炎症活动度的效能和灵敏度仍有待提高，但作为一项已常规开展的临床检测项目，具有值得关注的应用前景。复合模型的引入有可能成为解决这一问题的新思路，但仍需要更多的临床研究验证。4问题与展望综上所述，相关研究表明，包括 HBcAb、mi 122、WFA(+)M2BP 在内的新型血清学指标都能够一定程度的反映正常转氨酶水平慢性 HBV 感染者肝脏炎症和/或纤维化程度，可以作为此类患者抗病毒决策的参考指标。但也从相关研究中发现，这些新型血746王源，等 新型血清学指标在评估转氨酶正常的慢性 HBV 感染者肝病进展中的作用清学指标除了存在试剂推广的困难外，大多数指标单独用于正常转氨酶水平慢性 HBV 感染者的抗病毒决策效能都还非常有限。结合前期 CHB 肝纤维化的无创诊断模型的研究经验，引入新型血清学指标的组合式模型的研发可能更具有现实意义43。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明:王源负责文献检索及文章撰写;丁洁、王晴晴、王爱丽、孙慧、曹惠负责文献的查找与总结;刘怀鄂负责文章修改及审定。参考文献:1 Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese MedicalAssociation，Chinese Society of Hepatology，ChineseMedical AssociationGuidelines for the prevention andtreatment of chronic hepatitis B(version 2019)J J ClinHepatol，2019，35(12):2648 2669 DOI:10 3969/jissn1001 5256201912007中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会 CHB 防治指南(2019 年版)J 临床肝胆病杂志，2019，35(12):2648 2669 DOI:103969/j issn1001 5256201912007 2 TEAULT NA，LOK A，MCMAHON BJ，et al Update onprevention，diagnosis，and treatment of chronic HepatitisB:AASLD 2018 hepatitis B guidanceJ Clin Liver Dis(Hoboken)，2018，12(1):33 34 DOI:10 1002/cld728 3 European Association for the Study of the Liver EASL2017 Clinical Practice Guidelines on the management ofhepatitis B virus infectionJ J Hepatol，2017，67(2):370 398 DOI:101016/j jhep201703021 4 CHEN JD，ZHAI，LIU C，et al Study on the correlationbetween serum HBV core antibody and Alanine transami-nase and HBV DNA copy number in patients with chronichepatitis B cirrhosisJ Clin J Med Offic，2021，49(8):906 907 DOI:1016680/j1671 382620210818陈家东，翟荣荣，刘灿，等 慢性乙肝肝硬化患者血清乙肝病毒核心抗体定量与谷丙转氨酶、乙肝病毒核酸拷贝数相关性研究J 临床军医杂志，2021，49(8):906 907DOI:1016680/j1671 382620210818 5 WANG J，YAN X，CHEN Y，et al Characteristics of hepa-titis B core antibody level in the natural history of chronichepatitis B J Discov Med，2018，26(143):119 125 6 ZHOU J，SONG L，ZHAO H，et al Serum hepatitis B coreantibody as a biomarker of hepatic inflammation in chronichepatitis B patients with normal alanine aminotransferase J Sci ep，2017，7(1):2747 DOI:10 1038/s41598 017 03102 3 7 WU Z，DONG X，WANG G，et al Clinical noninvasivemarkers for antiviral therapy decision in chronic hepatitis Bwith alanine aminotransferase less than two times upperlimit of normalJ J Viral Hepat，2019，26(2):287 296 DOI:101111/jvh13030 8 CHEN LY，QI CX，AN WN，et al Levels and predictivevalue of HBcrAg in CHB patients with HBeAg positive intreatment with entecavirJ/CD Chin J Liver Dis(Elec-tronic Version)，2022，14(2):50 56 DOI:10 3969/jissn1674 7380202202008陈来印，齐聪幸，安伟娜，等 HBeAg 阳性 CHB 患者恩替卡韦治疗中 HBcrAg 水平变化及其对疗效预测价值J/CD 中国肝脏病杂志(电子版)，2022，14(2):50 56DOI:103969/j issn1674 7380202202008 9 WONG DK，TANAKA Y，LAI CL，et al Hepatitis B viruscore related antigens as markers for monitoring chronichepatitis B infectionJ J Clin Microbiol，2007，45(12):3942 3947 DOI:101128/JCM00366 07 10 ZHANG ZQ，SHI BS，LU W，et al Quantitative HBcrAgand HBcAb versus HBsAg and HBV DNA in predicting liv-er fibrosis levels of chronic hepatitis B patientsJ Gas-troenterol Hepatol，2020，43(9):526 536 DOI:101016/j gastrohep202003017 11 ZHANG ZQ，LU W，WANG YB，et al Measurement of thehepatitis B core related antigen is valuable for predictingthe pathological status of liver tissues in chronic hepatitis BpatientsJ J Virol Methods，2016，235:92 98 DOI:101016/j jviromet201605016 12 TADA T，KUMADA T，TOYODA H，et al Hepatitis B viruscore related antigen levels predict progression to livercirrhosis in hepatitis B carriersJ J Gastroenterol Hepa-tol，2018，33(4):918 925 DOI:101111/jgh13989 13 CHEN EQ，TANG H A promising new HBV serum mark-erHBcrAgJ J Clin Hepatol，2019，35(10):2159 2162 DOI:103969/j issn1001 5256201910006陈恩强，唐红 一种有前途的新型 HBV 血清标志物 HB-crAg J 临床肝胆病杂志，2019，35(10):2159 2162DOI:10 3969/j issn 1001 5256 2019 10 006 14 WANG J，YU Y，LI G，et al elationship between serumHBV NA levels and intrahepatic viral as well as histolog-ic activity markers in entecavir treated patientsJ JHepatol，2017 DOI:101016/j jhep201708021 On-846临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023line ahead of print 15 HUANG CL，QI X，XU W，et al Diagnostic value of serumhepatitis B virus NA for significant inflammation in pa-tients with chronic hepatitis B with normal or slightly elevat-ed alanine aminotransferase J Chin J Infect，2020，38(9):569 574DOI:10 3760/cma j cn311365 20191217 00515黄晨璐，戚勋，许伟，等 血清乙型肝炎病毒 NA 对丙氨酸转氨酶正常或轻度升高的 CHB 患者显著性炎症的诊断价值J 中华传染病杂志，2020，38(9):569 574 DOI:103760/cma j cn311365 20191217 00515 16 LU FM，ZHANG Y Application of serum Golgi glycopro-tein 73 in the diagnosis of liver cirrhosis and its relatedmechanism J J Clin Hepatol，2018，26(5):321 324DOI:103969/j issn1001 5256鲁凤民，张芸 血清高尔基体糖蛋白 73 在肝硬化诊断中的应用及其相关机制J 中华肝脏病杂志，2018，26(5):321 324 DOI:103969/j issn1001 5256 17 CAO Z，LI Z，WANG Y，et al Assessment of serum Golgiprotein 73 as a biomarker for the diagnosis of significant fi-brosis in patients with chronic HBV infectionJ J ViralHepat，2017，24(Suppl 1):57 65 DOI:101111/jvh12786 18 GATSELIS NK，TONAI T，SHUMS Z，et al Golgi protein 73:A biomarker for assessing cirrhosis and prognosis of liverdisease patients J World J Gastroenterol，2020，26(34):5130 5145 DOI:103748/wjgv26i345130 19 WEI M，XU Z，PAN X，et al Serum GP73 an additionalbiochemical marker for liver inflammation in chronic HBVinfected patients with normal or slightly raised ALT J Sciep，2019，9(1):1170 DOI:10 1038/s41598 018 36480 3 20 YAO M，WANG L，YOU H，et al Serum GP73 combinedAST and GGT reflects moderate to severe liver inflamma-tion in chronic hepatitis BJ Clin Chim Acta，2019，493:92 97 DOI:101016/j cca201902019 21 MIYAAKI H，ICHIKAWA T，KAMO Y，et al Significance ofserum and hepatic microNA 122 levels in patients withnon alcoholic fatty liver diseaseJ Liver Int，2014，34(7):e302 e307 DOI:101111/liv12429 22 FANG Q，CHEN W，JIAN Y，et al Serum expression levelof MicroNA 122 and its significance in patients withhepatitis B virus infection J J Healthc Eng，2022，2022:8430276 DOI:101155/2022/8430276 23 CHENG JL，ZHAO H，YANG SG，et al Plasma miNA 122 5p and miNA 151a 3p identified as potential bi-omarkers for liver injury among CHB patients with PNALT J Hepatol Int，2018，12(3):277 287 DOI:101007/s12072 018 9871 0 24 GAO M，LIU，ZHANG Q The predictive value of serummirna 122 and Wisteria multiflora lectin positive Mac 2binding protein on the degree of liver fibrosis in patientswith chronic viral hepatitisJ J Clin Hepatol，2018，34(4):764 769 DOI:10 3969/J issn 1001 5256，201804014高敏，刘蓉，张庆 血清 miNA 122 和紫藤多花凝集素阳性 Mac 2 结合蛋白对慢性病毒性肝