消皮素D在肝脏疾病病理进展中的作用_李飞燕.pdf

综述DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 035消皮素 D 在肝脏疾病病理进展中的作用李飞燕1，2a，王明刚2a，毛德文2b，桂雄斌2b1 广西中医药大学 研究生院，南宁 530200;2 广西中医药大学第一附属医院 a 科研部，b 肝病科，南宁 530023通信作者:桂雄斌，Guixb2008163 com(OCID:0000 0002 6417 497X)摘要:消皮素 D(GSDMD)在免疫炎症反应效能放大及细胞焦亡过程中扮演重要角色。其被 caspase 1 切割活化后，GSDMD N 端快速释放，锚定在细胞膜上并形成孔隙，随即引发细胞焦亡，同时伴随强促炎因子 IL 1 和 IL 18 大量释放。急/慢性肝脏炎症反应、细胞死亡是病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝衰竭及肝细胞癌等肝脏疾病的共有病理特征。本文在概述 GSDMD 基本结构特点后，详细分析了其在多种肝脏疾病病理进展所扮演的重要角色。此外，提出了针对 GSDMD 为潜在治疗靶点的防治策略，可为肝脏疾病临床防治下一步研究的重点方向提供新的思路。关键词:肝疾病;消皮素 D;病理过程;细胞死亡基金项目:国家自然科学基金面上项目(82274434，81774236);国家自然科学基金(81960841);广西自然科学基金(2018GXNSFGA281002)ole of gasdermin D in the pathological progression of liver diseasesLI Feiyan1，2a，WANG Minggang2b，MAO Dewen2b，GUI Xiongbin2b(1 Graduate School，Guangxi University of Chinese Medi-cine，Nanning 530200，China;2 a Department of Scientific esearch，b Department of Hepatology，The First Affiliated Hos-pital of Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530023，China)Corresponding author:GUI Xiongbin，Guixb2008163 com(OCID:0000 0002 6417 497X)Abstract:As a novel star molecule，gasdermin D(GSDMD)plays an important role in the amplification of immune inflamma-tory response and the process of pyroptosis After being cleaved and activated by caspase 1，the N terminal of GSDMD israpidly released，which anchors on the cell membrane and forms pores，thereby leading to pyroptosis，accompanied by the re-lease of a large amount of the strong proinflammatory factors IL 1 and IL 18 Acute/chronic liver inflammatory responseand cell death are the common pathological features of liver diseases such as viral hepatitis，alcoholic liver disease，nonalcohol-ic fatty liver disease，autoimmune liver disease，liver failure，and hepatocellular carcinoma This article summarizes the basicstructural characteristics of GSDMD and elaborates on its important role in the pathological progression of various liver diseasesIn addition，it is proposed that prevention and treatment strategies with GSDMD as a potential therapeutic target can providenew ideas for further studies on the clinical prevention and treatment of liver diseasesKey words:Liver Diseases;Gasdermin D;Pathologic Processes;Cell Deathesearch funding:National Natural Science Foundation of China(82274434，81774236);National Natural Science Founda-tion of China(81960841);Guangxi Natural Science Foundation(2018GXNSFGA281002)707李飞燕，等 消皮素 D 在肝脏疾病病理进展中的作用病毒性肝炎、酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病(AILD)、肝衰竭及肝细胞癌(HCC)是我国常见的肝脏疾病。在这些疾病发生发展过程中，急/慢性肝脏炎症反应和肝细胞死亡基本伴随了从肝脏疾病形成到恶性进展，最终形成终末期肝脏疾病的全周期过程。病理改变直观表现为:肝实质内炎性反应、肝细胞变性死亡、胆汁淤滞、间质纤维组织增生、肝占位性病变、肝血管系统损害等。最早，学术界认为肝脏急/慢性炎症反应和肝细胞死亡是2 个独立的病理学事件，随着研究的逐步深入，学者们开始发现肝脏急/慢性炎症反应的同时伴随大量肝细胞死亡。随即，掀起了细胞死亡模式的研究热潮，目前已发现的细胞死亡模型有:细胞凋亡、细胞坏死性凋亡、细胞铁死亡、细胞焦亡等 1。新近研究发现消皮素 D(gasdermin D，GSDMD)在炎症反应效能放大及细胞焦亡过程中扮演重要角色，这与肝脏疾病慢性进展的主要病理特点高度吻合。GSDM 蛋白家族是一种约 50 kD 的细胞溶质前蛋白，它具有 N 末端效应器和 C 末端调节结构域，C 末端结构域和约 30 kD 的 N 末端效应器结合以自抑制构象维持 GSDM 前体2。家族蛋白在先天免疫及细胞死亡反应中起着调节因子作用。GSDMD 介导最具特征的致炎性裂解细胞死亡模式是细胞焦亡2。细胞焦亡是裂解细胞死亡的形式，它允许释放潜在的免疫刺激分子，当细胞死亡被激活，这些细胞死亡会产生强烈的炎症反应3。细胞焦亡依赖于炎症小体介导的 caspase 1 激活，水解成两个片段，形成二聚体成为成熟的裂解 caspase 14。一方面，caspase 1 切割 GSDMD 并导致 GSDMD 插入形成质膜孔，导致细胞内蛋白质释放、离子失代偿、水内流和细胞肿胀 5。当通过蛋白水解释放时，gasdermin N 结构域与酸性磷脂结合，形成寡聚致死孔3，导致炎性分子释放和细胞焦亡。另一方面，caspase 1 还将IL 1和 IL 18 的前体裂解成为成熟的 IL 1 和IL 18，它们通过 GSDMD 形成的孔释放出来，导致细胞焦亡。GSDMD 被激活后形成细胞膜孔，释放促炎细胞因子和报警蛋白，破坏细胞膜的完整性。GSDMD 可介导自身免疫性疾病、炎症性疾病及癌症等疾病。本文总结归纳 GSDMD 分别在病毒性肝炎、ALD、非酒精性脂肪性肝病、AILD、肝衰竭及 HCC 中的作用，详细分析了其在多种肝脏疾病病理进展所扮演重要角色，以期将GSDMD 作为潜在的治疗靶点以阻断慢性肝病恶性进展，提供研究的重点方向和新的思路方向。1GSDMD 的特性及基本特点GSDMD 属于 gasdermin 家族，该家族还包括 GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDME 和 DFNB596。除 DFNB59外，所有 gasdermin 都是具有 N 端和 C 端双结构域结构6。gasdermin 家族成员是一类孔隙蛋白，他们与感染性疾病、恶性肿瘤、炎症相关疾病的发生发展密切相关，GSDMD 存在于胃肠道上皮细胞和免疫系统的前哨细胞、巨噬细胞和树突细胞中。GSDMD 是先天免疫和细胞焦亡反应的调节因子，是 caspase 底物蛋白2。GSDMD 在活细胞和体外发挥作用。在活细胞中，caspase 1 切割 GSDMD 的 N 端部片段迅速靶向巨噬细胞的膜部分，并诱导形成质膜孔，促进 IL 1和 IL 18 释放，并诱导溶解性促炎细胞焦亡。IL 1主要通过激活免疫细胞的活性而起到促炎作用，而IL 18是通过产生 IFN 促进炎症7。体外，caspase1 裁剪后重组 GSDMD N 端片段和脂质体结合紧密并形成较大渗透孔。如果没有适当的激活，炎性caspase 1 处于催化非活性前体形式，使 GSDMD 处于非活性形式。C 端的过度表达会抑制膜中孔隙的形成。GSDMD C 对 GSDMD N 有抑制作用，并且不需要连接区来抑制 GSDMD N。没有 GSDMD 的激活，孔形成活性和形成细胞焦亡会被抑制。如果不将前 IL 1 或前 IL 18 切割，炎症反应会受到限制。整个的细胞焦亡其实就是包括前 IL 1、前 IL 18和 GSDMD 切割，能够对局部组织产生显著的损伤。在内皮细胞中，GSDMD 可以通过在 LPS 处理后释放线粒体 DNA 来激活 CGA，有趣的是，当有细菌感染诱导的 DNA 损伤触发时，刺痛也可以激活 GSDMD。2GSDMD 在肝脏疾病中的作用2 1GSDMD 与病毒性肝炎病毒性肝炎分为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型 5 种，其中超过 80%的病毒性肝炎来自于乙型及丙型病毒感染8 9。肝炎病毒感染对人类生命健康产生严重不良影响，与此相关的急/慢性肝脏疾病呈现出高发病率和高死亡率的流行病学特点10。对于病毒性肝炎的临床治疗目前主要有:疫苗接种预防、抗病毒治疗、调节免疫等手段11，但控制肝脏慢性持续性炎症反应仍是临床最为棘手的难题。在炎症反应过程中，炎症小体激活后释放大量 IL 1，以应对某些病毒感染。此外，IL 1水平与肝脏炎症严重程度有紧密关系，NLP3 激活后诱导IL 1 释放介导病毒性肝炎恶性进展。HCV 病毒血807临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023症血浆诱导 PBMC 分泌炎性体细胞因子 IL 1 和IL 18。在 PBMC 成分中，单核细胞是 IL 18 的主要来源。感染前，T 淋巴细胞、B 淋巴细胞和树突细胞不分泌任何明显的 IL 18。值得注意的是，在受到病毒感染后，单核细胞衍生的巨噬细胞也分泌 IL 18。HCV 诱导的肝 巨噬 细 胞产 生 IL 1，患 者 血 清IL 1水平升高。Kupffer 细胞作为 IL 1 的主要细胞来源，Kupffer 细胞产生的 IL 1 与炎症反应增强有明显的正向关系8。NLP3 介导的单核细胞中IL 18释放可刺激 IFN 产生，进而提高肝炎病毒的耐药性。研究12 表明，NLP3 作为肝细胞中的一种炎性体传感器，肝炎病毒感染激活 NLP3 炎性小体，促使caspase 1 切割 GSDMD，导致 GSDMD N 端释放，在细胞膜上形成孔隙，引发肝细胞焦亡，并促进炎症因子IL 1和IL 18释放。以上结果表明，适度抑制GSDMD激活可为病毒性肝炎的临床治疗提供新思路和新方向。2 2GSDMD 与 ALDALD 是全球最常见的慢性肝病类型，引起了社会的广泛关注13。ALD 从酒精性脂肪肝发展为酒精性脂肪性肝炎，其特点是慢性肝脏炎症的形成与缓慢进展，并出现肝功能损害的临床表现14。ALD 病因主要跟饮酒有关。数据15 显示，在我国，ALD 发病率已占总人口的 2 3%6 1%。小鼠在食用酒精后，在酒精诱导下，肝脏 NLP3 炎性体被激活，触发 Kupffer 细胞衍生 IL 1 并招募和激活自然杀伤 T(iNKT)细胞，肝脏脂肪变性伴随着 iNKT 细胞数量和激活显著增加，促进肝脏炎症和中性粒细胞浸润，并诱导酒精性肝损伤，进而发展为 ALD 16。GSDMD 在caspase11/4 激活的下游诱导肝细胞焦亡，酒精性肝炎(AH)GSDMD也会以同样的路径被激活并诱导肝细胞焦亡，进而加重 AH 严重程度17。肝细胞特异性表达GSDMD 会加重肝细胞溶解性死亡和多形核白细胞(polymorphonulear cells，PMN)浸润。有证据14 表明，在急性 ALD 动物模型及患者的肝活检样本中可以检测到促炎细胞因子 TNF 和 IL 6 明显增高，主要由TL4 介导 NF B 激活后诱导其大量释放，加重 AH患者病情。研究17 表明，在 AH 小鼠肝巨噬细胞和肝细胞中检测到 pro GSDMD 水平均明显升高，并在肝巨噬细胞检测到 GSDMD 切割形态和活化形式。由此可知，GSDMD激活促进ALD 向 AH 进展，避免GSDMD高表达或者抑制 GSDMD 活化可以减弱肝脏脂肪变性、减轻肝脏炎症反应及肝损伤，以减缓 ALD 的发展进程。23GSDMD 与非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激肝损伤。它包括一系列的病理状况，比如:单纯性脂肪变性(NAFL)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、纤维化、肝硬化等，可进一步发展为肝癌及肝衰竭18。甘油三酯在肝细胞胞质中异常积聚是非酒精性脂肪性肝病的重要病理特征19。目前，全球大约有四分之一的人口患有非酒精性脂肪性肝病，预计今后 10 年非酒精性脂肪性肝病的患病率将增加到 56%20。与非酒精性脂肪性肝病相关联的因素是饮食习惯、活动和社会经济，肥胖和饮酒是造成非酒精性脂肪性肝病的主要原因21。根据病因，目前对于非酒精性脂肪性肝病的治疗以减肥及改变生活方式为主19。从 NAFL 转变为 NASH 炎症反应起着关键作用18。促炎细胞因子 IL 1 和 IL 18 高表达，可加速 NASH 炎症进展及细胞死亡22。在非酒精性脂肪性肝病肝组织中发现，NLP3、GSDMD 及 IL 1 表达水平显著升高，炎性小体 NLP3 高度活化，同时伴随肝组织纤维化进展23。研究24 发现，GSDMD 及其介导的细胞焦亡片段GSDMD N 在非酒精性脂肪性肝病/NASH 肝组织中表达上调，在 NASH 患者中肝脏 GSDMD N 蛋白水平显著升高，明确了 GSDMD 通过控制细胞因子分泌，NF B 激活以及脂肪生成，在 NASH 发病中起关键作用。另一项研究7 表明，GSDMD 在控制和释放促炎细胞因子方面发挥重要作用，GSDMD 参与非酒精性脂肪性肝病的发展及进展为 NASH 的过程。再者，在非酒精性脂肪性肝病进展中，肝巨噬细胞中GSDMD表达显著上调;GSDMD 轴通过调节肝巨噬细胞相关免疫，进而影响非酒精性脂肪性肝病疾病进展25。通过抑制 caspase 8 GSDMD 信号通路，可降低肝甘油三酯含量，从而起到缓解非酒精性脂肪性肝病病理进展作用。研究26 显示，GSDMD 基因敲除的非酒精性脂肪性肝病小鼠肝纤维化进展缓慢、炎症因子释放减少，过表达 GSDMD 这种抑制的效果被反转，出现大量切割 活 化 的 GSDMD N 和 焦 亡 肝 细 胞。因 此，GSDMD在非酒精性脂肪性肝病病理进展过程中承担着重要的角色，为了能使非酒精性脂肪性肝病的治疗全面化及多元化，GSDMD 可为其治疗提供新的思路。2 4GSDMD 与 AILDAILD 是一种特殊类型的慢性肝病。AILD 的三种形式分别是:自身免疫性肝炎(AIH)，原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎。这三种形式均为较复杂的病理表现形式，由于它们多为遗传因素与环境因素共同作用的产物。大部分 AIH 患者有明显转氨酶升高的临床表现，这是门静907李飞燕，等 消皮素 D 在肝脏疾病病理进展中的作用脉炎症波及到肝细胞并出现肝损害的典型标志27。据不完全估计，AIH 的发病率大约为十万分之一28。AILD 主要是通过免疫抑制剂来治疗。尽管使用了免疫抑制剂，慢性肝炎仍可发展为肝硬化28。且有部分患者最终发展成为需要肝移植治疗的终末期肝病。患者肝移植术后极易出现严重的免疫排异反应。研究29 表明，AIH 肝脏内，NLP3 炎性体被活化，caspase1 被裂解，IL 1 含量显著增加。对于出现细胞焦亡的 AIH 小鼠，可以通过敲除 NLP3 来控制。研究30 发现，细胞焦亡执行蛋白 GSDMD 可以被富马酸二甲酯琥珀酰化，从而防止其被切割及被 caspase 1激活。此外，它还可以通过抑制 NLP3 炎症小体激活来保护肝脏免受炎症损伤。NLP3 炎症小体激活后，进一步由 caspase 1/GSDMD 轴来介导溶解性细胞死亡，通过抑制 NLP3 及 caspase 1 活化均可阻断 AIH的发展进程。由此可见，GSDMD 与 AILD 之间紧密相关，深入研究两者之间的关系可为 AILD 的治疗提供新的突破口。25GSDMD 与肝衰竭肝衰竭是各种肝脏疾病不断发展或突然恶化的最终结局，病理本质上是肝细胞大范围死亡所引起肝脏合成、代谢和解毒功能的完全丧失。肝衰竭肝细胞快速、大量死亡过程伴随强烈的免疫亢进及炎症应激损伤31。肝衰竭患者 28 天病死率达419%，90 天病死率在 56.1%32。肝移植可有效降低病患病死率，但供肝不足与需求庞大的矛盾难以调和33。肝衰竭仍是各种肝脏疾病终末期的主要表现形式和致死原因。“瀑布式”的炎症冲击与大面积肝细胞死亡是肝衰竭的重要病理特征。GSDMD 可以迅速导致细胞死亡并吸引大量免疫细胞，是炎症反应的重要开关之一。研究34 发现，在急性肝衰竭患者肝脏中 caspase 1/4、GSDMD FL 和 GSDMD N 的蛋白表达水平增加，血清中 IL 1、IL 18、TNF 和IFN 的水平升高。GSDMD 介导的细胞焦亡与免疫细胞的细胞焦亡不同，免疫细胞的细胞焦亡是通过释放IL 1 和 IL 18 扩大炎症反应，肝细胞的细胞焦亡是通过招募免疫细胞通过上调 MCP1/CC2，进一步扩大级联炎症反应。抑制 GSDMD 可通过下调 MCP1/CC2 减轻炎性细胞因子风暴，从而改善急性肝衰竭，减少肝细胞焦亡。而敲除 GSDMD，减少肝细胞的细胞焦亡可以显著抑制 MCP1/CC2 的表达，减轻肝损伤34。研究35 发现，在急性肝衰竭小鼠中，血清中 IL1、IL 18 明显升高，当受到 GSDMD 抑制剂干扰后，由于抑制了细胞焦亡通路，血清中的IL 1、IL 18 出现明显降低，同时衰竭的肝脏中证实到出现了明显抑制 IL 1 的活化，减轻了肝脏的损伤。上述说明，GSDMD 介导的肝细胞焦亡在急性肝衰竭的发病机制中起着重要作用。GSDMD被激活可扩大炎症反应，诱导细胞焦亡，进而加快肝衰竭的发生发展。通过抑制 GSDMD，可减少炎症反应，抑制细胞焦亡通路，减轻肝脏损伤。2 6GSDMD 与 HCC肝癌在世界范围内被列为癌症致死前三位疾病36。据世界卫生组织测算，2030年前全世界死于肝癌的人数约超过 100 万37。HCC治疗方式有:分子靶向治疗、免疫治疗及代谢治疗等38。GSDMD 介导的细胞焦亡有经典和非经典两种公认途径。经典途径的关键基因有 CASP1、GSDMD、IL 1 和 IL 18，而非经典途径的关键基因有caspase 4、caspase 5 和GSDMD。在经典途径的细胞焦亡中，启动 NF B，诱导炎性体多种前体蛋白表达。炎性体通常含有细胞质模式识别受体、衔接蛋白和前 caspase 1。基于炎症 癌症转化和慢性炎症诱导细胞癌变相关理论，炎症反应可形成一个与肿瘤细胞相适应的微环境以有利于肿瘤的恶性进展。细胞焦亡作为一种促炎性细胞死亡模式，GSDMD 介导的细胞焦亡可以起激活抗肿瘤效能及抑制肿瘤生长的相关作用。研究39 显示，与非癌组织相比，肝癌组织中 caspase 1 及其下游分子 IL 1 和 IL 18 在表达量明显减少，经采用药物干预能显著提高 NLP3、caspase 1、IL 1、IL 18表达，激活 caspase 1，促进 IL 1 及 IL 18 成熟，进而激发肝癌细胞出现焦亡性死亡。研究40 发现，小于 15%的肿瘤细胞发生细胞焦亡就已经足以抑制小鼠整个移植肿瘤的增殖与生长。上述研究证据提示:GSDMD 所介导的细胞焦亡，可以起到激活抗肿瘤免疫来抑制 HCC 的作用。活化后的 GSDMD 诱导肝肿瘤细胞焦亡可作为抑制HCC 发展潜在的一种治疗策略。但 GSDMD 在影响HCC 病理进展过程中潜在的作用机制尚未完全明确，深层次地研究分析 GSDMD 在 HCC 病程中的作用机制，可有助于 GSDMD 在 HCC 治疗领域提供有效的解决方案。3 小结及展望GSDMD 可控制程序性坏死，参与炎症反应，并控制强促炎因子 IL 1 释放。在过去十多年里，从GSDMD被发现、到结构解析和初步功能确定已取得了有意义的研究进展。近年来，GSDMD 在免疫炎症反017临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023应及细胞死亡调控相关研究中大放异彩，深入探索GSDMD在各类肝脏疾病发展过程中扮演的角色，为推动靶向干预 GSDMD 以防治肝脏疾病的临床应用提供可能性和可行性:(1)寻找有效的干预靶点或药物来抑制 GSDMD 可能是有效治疗病毒性肝炎、ALD、AILD和肝衰竭的潜在途径。(2)GSDMD 是先天免疫和细胞焦亡反应的调节因子，GSDMD 的过度激活会诱导细胞焦亡，对于部分疾病来说可加快病理的发展进程，但 GSDMD 在病毒性肝炎、ALD、非酒精性脂肪性肝病、AILD、肝衰竭及 HCC 的病理进展过程中的作用机制仍未完全明确，需要进一步探析它们之间的关联，可为 GSDMD 到疾病之间的作用通路提供有效的解决方案。(3)GSDMD 介导的细胞焦亡在参与抗肿瘤和抑制肿瘤中有着重要作用，深入分析其中的分子机制，利用这一过程可能是治疗 HCC 的有效方法。(4)caspase1 1 GSDMD 通路在 AH 中的独特作用，证实了该通路在临床 AH 中的激活，提示了该途径中的成分可能成为 AH 的新治疗靶点。(5)虽然GSDMD在不同背景下都诱导了细胞焦亡，但实际上它在炎症和癌症中发挥了多少重叠作用，目前尚未可知。(6)caspase 1 通过切割 GSDMD 形成膜孔来诱导细胞焦亡，或许膜孔的形成是一个有潜力的药物靶点。(7)GSDMD 膜 孔 可 诱 导 细 胞 焦 亡，但 并 非 所 有 激 活GSDMD都会诱导细胞焦亡，那么，GSDMD 膜孔到诱导细胞焦亡的过程中是否受到范围控制，目前未可知。如果受到范围控制，那么研究阐释 GSDMD 膜孔到诱导细胞焦亡的控制范围将有利于临床精准施治。(8)应该将 GSDMD 介导的细胞焦亡控制在什么程度及范围才有利于抗 HCC 的同时而不对其他系统产生影响?利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明:桂雄斌、王明刚负责对研究思路的设计，李飞燕负责查阅相关文献，资料归纳、分析，撰写论文;毛德文负责指导修改论文及最后定稿。参考文献:1 FICKE M，TOLKOVSKY AM，BOUTAITE V，et al Neuro-nal cell death J Physiol ev，2018，98(2):813 880 DOI:101152/physrev000112017 2 KAMAKA M，MINNS M，GEENBEG EN，et al N GSDMD trafficking to neutrophil organelles facilitates IL 1 release independently of plasma membrane pores andpyroptosis J Nat Commun，2020，11(1):2212 DOI:101038/s41467 020 16043 9 3 FANK D，VINCE JE Pyroptosis versus necroptosis:simi-larities，differences，and crosstalkJ Cell Death Differ，2019，26(1):99 114 DOI:10 1038/s41418 018 0212 6 4 YU P，ZHANG X，LIU N，et al Pyroptosis:mechanismsand diseases J Signal Transduct Target Ther，2021，6(1):128 DOI:101038/s41392 021 00507 5 5 GAUL S，LESZCZYNSKA A，ALEGE F，et al Hepato-cyte pyroptosis and release of inflammasome particles in-duce stellate cell 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