注射用亚胺培南西司他丁钠无菌检查法的优化及标准化_欧国栋.pdf
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1、.327.注射用亚胺培南西司他丁钠无菌检查法的优化及标准化欧国栋 肖建光 赖珊 洪建文*(广东省药品检验所,广州 510663)摘要:目的 对注射用亚胺培南西司他丁钠的无菌检查方法进行优化及确认。方法 依据中国药典2020版四部通则1101无菌检查法,对供试液、敏感菌、冲洗量和中和剂等可能的影响因素进行了探讨,并在供试液配制,滤膜,冲洗量及冲洗次数、中和剂及其使用量、阳性对照菌等方面对注射用亚胺培南西司他丁钠的无菌检查方法进行优化。结果 选取4个厂家样品对注射用亚胺培南西司他丁钠的无菌检查方法进行确认,6株阳性试验菌在规定时间内都生长良好。结论 该方法能有效去除注射用亚胺培南西司他丁钠的抑菌性
2、,具有操作简便,高效可靠等优点,适用于注射用亚胺培南西司他丁钠上市抽验样品和批出厂产品的无菌检查。关键词:注射用亚胺培南西司他丁钠;无菌检查法;金属酶;方法适用性试验中图分类号:R978.1 文献标志码:AOptimization and standardization of the sterility test method of imipenem and cilastation sodium for injectionOuGuo-dong,XiaoJian-guang,LaiShan,andHongJian-wen(GuangdongInstituteofDrugControl,Guang
3、zhou510663)Abstract Objective Toimproveandconfirmthesterilitytestmethodofimipenemandcilastationsodiumfor injection.Methods According to the sterility test method in general rule 1101 of Chinese Pharmacopoeia(2020 Edition),Thefactorsthatmightinfluencesuchasthetestsolution,sensitivebacteria,flushingam
4、ountandneutralizer,etcwereexplored,andthesterilitytestmethodofimipenemandcilastationsodiumforinjectionwasoptimizedintheaspectsoftestsolutionpreparation,filtermembrane,flushingamountandflushingtimes,neutralizeranditsuseamount,positivecontrolbacteria,etc.Results Thesamplesoffourmanufacturerswereselect
5、edtoconfirmthe文章编号:1001-8689(2023)03-0327-06收稿日期:2022-11-14作者简介:欧国栋,男,生于1986年,主管药师,主要从事药品、化妆品微生物和洁净区检测,E-mail:*通讯作者,E-mail:第一作者:欧国栋,男,生于1986年,学士,主管药师,主要从事药品、化妆品微生物和洁净区检测,参与广东省医学科研基金项目。通讯作者洪建文,女,博士,主任药师,广东省药品检验所三级调研员,第十一、十二届国家药典委员。主持完成多项国家、省、部级科研项目,药典会专项和药品标准的制修订工作。参与项目或中国药学会科学技术二等奖。获发明专利1项,发表论文50多篇,
6、SCI收载2篇。中国抗生素杂志2023年3月第48卷第3期DOI:10.13461/ki.cja.007485.328.注射用亚胺培南西司他丁钠是由碳青霉烯类抗生素亚胺培南和肾肽酶抑制剂西司他丁钠按1:1比例组成的一种复合制剂1,属于-内酰胺类抗生素的硫霉素类抗生素,具有抗菌谱广和抗菌活性强的特点2-3,对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌均有抑制作用4。1985年在日本上市5,现国内生产企业和进口企业均为5家,市售规格有0.5、1.0和2.0 g,临床上常用于治疗多种病原体所致与需厌氧菌导致的混合感染6。注射用亚胺培南西司他丁钠是2022年国家药品抽验品种,共计抽检80批次,来自22个省级行政区
7、,涉及8家企业和2个规格。在无菌检验过程中发现,8家企业均采用了薄膜过滤法联用中和剂的方法,但采用的无菌检查的方法不尽相同,且存在不一致或需改进的地方,和其它抗生素品种无菌检验中发现的情况相似7,普遍表现在敏感菌选择、供试液配制、冲洗量及中和剂选择和用量等方面8-9,对其无菌检查方法进行统计对比,结果见表1。由表1可见,各厂家无菌检查方法中不仅存在敏sterilitytestmethodofimipenemandcilastationsodiumforinjection,Sixpositivetestbacteriagrewwellwithinthe specified time.Conclu
8、sion Theoptimizedandstandardizedmethodcaneffectivelyeliminatebacteriostasisof mipenem and cilastation sodium for injection,andhastheadvantagesofsimpleoperation,highefficiencyandreliability,itissuitableforthesterilitytestofimipenemandcilastationsodiumforinjectionformarketsamplingandbatchproducts.Key
9、words Imipenemandcilastationsodiumforinjection;Sterilitytest;Metalloenzyme;Methodapplicabilitytest表1 不同样品(规格:1.0 g)无菌检查方法的对比Tab.1 Contrasts of sterility testmethod for different samples(specification:1.0 g)样品取样量/瓶稀释液样品量/膜冲洗液中和剂滤筒型号阳性对照名称用量/mL名称用量/mL次数名称用量/万单位A1544的0.1%7503g44的0.1%3003金属酶200/大肠埃希菌B15
10、0.9%7505g0.1%约333100 mL/次,冲3次,约33 mL/次,冲1次金属酶60/金葡菌C15灭菌水15001.5g0.1%8008青霉素酶最后100mL冲洗液加入600/筒,振荡5minNKF330金葡菌D200.1%7505g0.1%4004金属酶400NS01-3金葡菌E15pH7.015005gpH7.05005青霉素酶600/金葡菌F150.9%15005g0.9%5005金属酶25KDGB330D金葡菌G150.1%15003g0.1%5005青霉素酶300NKF330金葡菌H15含0.1%吐温80的0.1%7505g含0.1%温80的0.1%5005青霉素酶1200
11、/金葡菌0.1%为0.1%无菌蛋白胨水溶液;0.9%为0.9%无菌氯化钠溶液;pH7.0为pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液;“/”表示滤筒型号不详注射用亚胺培南西司他丁钠无菌检查法的优化及标准化 欧国栋等感菌选择不一致和冲洗量过大的问题,而且在供试液配制方面还存在稀释液使用量不够和操作繁琐的问题,这既不利于样品的充分溶解,也限制了在无菌检查用隔离系统中检查(如水浴);在中和剂使用方面还有一半厂家选择青霉素酶作为中和剂,而选择金属酶的个别厂家直接以最低标示酶活性使用,未能按实际酶活性并根据需要配制成相应浓度,使用量大易造成浪费,不利于降低检验成本。为了提升无菌检查的可靠性、准确性和效率,节约资
12、源,本文采用薄膜过滤法,通过合理选择中和剂,优化并统一了注射用亚胺培南西司他丁钠的无菌检查方法。1 仪器与材料1.1 设备和耗材GF88DA立式自动压力蒸汽灭菌器(致微(厦门)仪器有限公司);1379生物安全柜(赛默飞世尔(苏州)仪器有限公司);BRE240生化培养箱(Froilabo公司);HTY-602集菌仪(杭州泰林生物技术设备有限公司);NS01-75D1T薄膜过滤器(北京牛牛基因技术有限公.329.司);KDGB220D、KDGB330D集菌培养器(浙江泰林生命科学有限公司)。1.2 培养基和试剂沙 氏 葡 萄 糖 液 体 培 养 基(S D B,批 号:1091021),硫乙醇酸盐
13、流体培养基(FTM,批号:1100095),胰酪大豆胨液体培养基(TSB,批号:1111461),以上培养基购自广东环凯微生物科技有限公司;哥伦比亚琼脂培养基(批号:210224),胰酪大豆胨琼脂培养基(TSA,批号:220412),沙氏葡萄糖琼脂培养基(SDA,批号:220223),以上培养基购自北京三药科技开发公司。培养基的无菌性检查和灵敏度检查均符合规定。0.9%无菌氯化钠溶液(广州化学试剂厂,批号:20210902 19),0.1%无菌蛋白胨水溶液(广东环凯微生物科技有限公司,批号:1100901),金属-内酰胺酶(金属酶,杭州北望生物技术有限公司,批号:6022248D,规格:200
14、万单位/支,酶活性为216.38万单位/支);青霉素酶(杭州北望生物技术有限公司,批号:6012190D,规格:1000万单位/支,酶活性为1606.51万单位/支)。1.3 试药注射用亚胺培南西司他丁钠,规格:1.0 g(亚胺培南0.5 g和西司他丁0.5 g),来自国产企业3家和进口企业1家,分别以代码表示为 A(批号:220320809、211120803、211120801、210920801、220320802),B(批号:21088211、21105811、21038711),C(批号:2112038、2112035、2106022),D(批号:U035730、U028209、U0
15、27236)。1.4 菌种大肠埃希菌 CMCC(B)44102、金黄色葡萄球菌CMCC(B)26003、生孢梭菌 CMCC(B)64941、枯草芽胞杆菌CMCC(B)63501、白念珠菌CMCC(F)98001、黑曲霉 CMCC(F)98003 10,均购自中国食品药品检定研究院,工作用菌株为第三代。2 方法2.1 菌液制备大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、生孢梭菌、枯草芽胞杆菌、白念珠菌和黑曲霉,按照中国药典2020年版四部通则1101的要求,制备成不大于l00 cfu/mL的菌悬液或者孢子悬液11。2.2 供试液制备取样品规格:1.0 g(亚胺培南0.5 g和西司他丁0.5 g)5支,用0.9%
16、无菌氯化钠溶液溶解并稀释至 500 mL,制成含亚胺培南5 mg/mL的供试品溶液。2.3 预试验2.3.1 敏感菌的选择12 取菌悬液或孢子悬液各1 mL,分别加入不同无菌平皿中,再各加入“2.2”项下溶液0.1 mL,金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽胞杆菌立即倾注TSA1520 mL;白念珠菌、黑曲霉立即倾注SDA1520 mL,每一试验菌株平行制备两个平皿,作为试验组;同上法操作,分别制作菌液组和稀释剂对照组。取“2.2”项下溶液1mL按薄膜过滤法过滤,用300 mL 0.1%无菌蛋白胨水溶液进行冲洗,在最后一次分别加入金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽胞杆菌菌悬液各1 mL,取出滤膜
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