小容量注射剂一车间生产线设备清洁风险评估报告.doc

编号：STP-PRA-03-002
版本号：00

小容量注射剂一车间生产线设备清洁
风险评估汇报

起草人

日期
年 月 日
会 审
设备动力处：
日期
年 月 日
生产技术处：
日期
年 月 日
质量管理处：
日期
年 月 日
同意人

日期
年 月 日

西安利君制药有限责任企业
1．设备清洁质量风险评估目
设备清洁重要目还是最大程度减少污染、防止污染或混淆，尤其对无菌制剂生产而言，保护产品免受环境危害，包括化学、物理、微生物和内毒素危害，保证设备洁净，以及防止保留时二次污染等防止污染措施，是制药企业设备清洁控制点。
由于设备洁净程度直接影响产品质量、安全性和有效性，并且由于所波及物料、清洁措施选择、检测措施选择、设备清洗维护不妥或防尘管理不妥，往往会变化设备卫生状态，因此全面评估小容量注射剂一车间生产线关键设备清洁清洁效果及清洁法规符合性，是保证后续产品中没有带入超过接受原则污染物，防止产品交叉污染，用药安全保障。
2．可接受原则：符合现实性、可验证性、安全性。
法规原则
1、 设备设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽量减少产生污染、交叉污染、混淆和差错风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行消毒或灭菌。
2、 与药物直接接触生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药物发生化学反应、吸附药物或向药物中释放物质。
3、 清洁措施应当通过验证
4、 应当按照详细规定操作规程清洁生产设备。生产设备清洁操作规程应当规定详细而完整清洁措施、清洁用设备或工具、清洁剂名称和配制措施、清除前一批次标识措施、保护已清洁设备在使用前免受污染措施、已清洁设备最长保留时限、使用前检查设备清洁状况措施，使操作者能以可重现、有效方式对各类设备进行清洁。
5、 已清洁生产设备应当在清洁、干燥条件下寄存。
清洁分析措施验证接受原则
已验证、并有文献支持，取样措施高回收率取样出残留物，分析措施高密度检查出残留物程度
设备清洁验证接受原则
取样操作、清洁操作等SOPS无偏差；在至少三个持续批次产品清洗成果在目设备中化学（如活性物质，清洁剂） 、物理（如颗粒、铝屑）、微生物及内毒素残留程度不超过接受原则。
清洁验证状态维护
平常监控，偏差回忆，变更控制
人员培训接受原则
操作人员通过培训，可以按照规定操作规程清洁或检查
文献管理接受原则
1、建立设备使用、清洁、维护和维修操作规程，保留对应清洁操作记录。
2、已建立与清洁验证有关文献和记录，并有文献和记录证明

3. 评估小组组员及职责
姓名
职务
所在部门
职责范围
吴亚录
组长
质量管理部
对质量风险程度进行决策，负责协调其组织机构中质量风险管理活动，保证质量风险界定、开展及审核，并保证提供足够资源。
师兵莲
副组长
生产技术部
保证设备按照清洁规程规定进行验证活动，在引入新设备时负责评估其对于清洁验证影响，保证在符合法规前提下对系统进行验证和使用，保证系统终端顾客/操作人员接受过对应培训；参与评估设备清洁验证影响。
王勃
组员
生产技术部
负责实行验证活动，按照规定清洁规程规定进行清洁操作，评估对其清洁验证影响；参与评估设备清洁验证影响。
王洋洋
组员
生产技术部
负责实行验证活动，按照规定清洁规程规定进行清洁操作；参与评估对其清洁验证影响。
王亚平
组员
质量管理部
保证与清洁验证有关设备清洗规程开发和同意、分析措施验证、活性成分计算和选择等所有方案已经同意，以及监督清洁过程实行过程所有按照事先同意计划进行；参与评估设备清洁验证影响。
宫俊瑞
组员
质量管理部
验证项目和有关验证准备和监督验证活动，按照验证计划中行为，对有关验证文献进行审核；参与评估设备清洁验证影响。
朱丽娜
组员
质量管理部
准备有关分析方案验证草案和汇报，保证按照有关规程进行分析措施验证。
4、参照文献
《药物生产质量管理规范》(修订)、《中国药典》、《无菌药物GMP指南（）》、ICH：Q9、《药物质量风险管理》。
5.术语：
（1） 接受原则：可估计设备清洁原则可接受或拒收原则。
（2）关键限值：也叫关键程度，是辨别可以接受和不可以接受原则值，是保证消除、控制产品安全危害或将其减少到一种可以接受水平，分生物关键限值（微生物、无菌、内毒素）、化学关键限值（活性物质）、物理关键限值（肉眼可见物质）。
（3）关键操作限值：是为了保证操作过程中防止偏离原有操作原则，以防止偏离关键限值，以保证产品安全性。
（4）风险分析：研究风险发生也许性及其所产生后果和损失，是危险概率与严重性两个原因组合。
6、风险分析工具
（1）危害分析和关键控制点（HACCP）：是一种可识别和管理有关物理、化学和生物危害（包括微生物污染）有关风险工具，可保证产品质量、可靠性和安全性。有助于增进对生产工艺要点监控。
（2）危害操作性分析（HAZOP）：是分析设计和操作偏差趋势会导致风险事件发生。
（3）失效模式、影响和危害性分析（FMECA），是用来确定潜在也许失败模式及对成果或产品性能也许影响，并将其后果严重程度，概率及可探测性结合用于识别微弱环节、操作。
（4）因果图：用来表达质量波动特性与其潜在原因关系，一般由人、机、料、法、环、检测六个原因分析，进行逐项研究找出影响原因。
7. 危害操作性分析（HAZOP）及失效（FMECA）等级划分
7.1风险原因原则评估
7.1.1严重性（S）：重要针对患者使用失去风险保护产品后来最严重影响。
严重评估等级表
严重性(S)
严重等级
严重程度
劫难性
4
直接影响产品安全性，此风险对消费者使用有不可接受风险，甚至死亡。
危险性
3
直接影响产品安全性，此风险也许对消费者导致身心健康危险，可导致产品召回或退回；
临界
2
靠近接受原则，也许会影响到产品使用安全性，但不会对顾客导致太大危害。
安全
1
对产品质量影响在接受原则之内，不影响到用药安全性。
7.1.2危险出现频率（O）：测定风险产生也许性
频率（O）
概率等级
发生也许性状况
常常
4
持续/常常发生＞1/400，根据确定数据或是明显性偏差测定，几乎可以肯定会失败
偶尔
3
有时发生＜1/400，偶尔失败，可确定偏离原因，且有支持文献阐明
很少
2
也许发生＜1/800，失败比例低，但没有支持文献阐明
没有
1
可以假设不发生＜1/1000，失败比例低，并且有支持文献阐明
7.1.3可测性（D）：在潜在风险导致危害前，检测发现也许性或者被监测到：
可测性（D）
检查等级
检测成果
检测状况
极低
4
不能检测到错误
几乎确定不能失败或在合适地方没有控制
低
3
偶尔或者回忆时检测到错误
不能发现失败：＜50%
中
2
采用其他控制措施或分析可检测到错误
也许发现失败：＞80%
高
1
肉眼观测到失败，同意措施可检测错误。
几乎确定能发现或者发现失败极高也许性：＞99.9%

7.2风险级别评判原则
7.2.1风险优先系数(RPN)计算公式：RPN=SPD=严重性(S)×频率(O)×探测性(D)。
7.2.2 风险评价原则：
风险优先系数
RPN
风险水平
描述
RPN＞16或
严重程度=4
高风险水平
此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及减少风险产生也许性来减少最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。
由严重程度为4导致高风险水平，必须将其减少至RPN最大等于8。
8≤RPN≤16
中等风险水平
此风险规定采用控制措施，通过提高可检测性及(或)减少风险产生也许性来减少最终风险水平。所采用措施可以是规程或技术措施，但均应通过验证。
RPN≤7
低风险水平
此风险水平为可接受，无需采用额外控制措施。
8、设备清洁风险评估范围（验证前开发）
设备清洗风险评估内容：法规、清洁措施开发和设计（包括清洁规程）、清洁分析措施，清洁验证评估。
8.1设备清洁与法规符合性风险评估
评估项目
风险识别点
也许失败模式
影响
S
O
D
RPN
验证活动
法规
设备设计、选型、安装、改造和维护
URS不对，DQ未确认，维护未到位，改造违规
不便于操作、清洁、消毒、灭菌，不能减少污染、交叉污染、混淆和差错风险
5
1
1
5（高）
设备表面观测
清洁分析措施
措施错误
不能对如实分析残留
5
3
1
15（高）
取样措施开发。
清洁措施
清洁措施未开发
不合适清洁，残留保留
5
3
1
15（高）
验证
清洁规程
清洁SOP不完善
残留保留
5
5
5
125（高）
制定完善清洁SOP
人员培训
未培训
操作不对，清洁效果不佳
5
3
1
15（高）
培训到位
记录
记录管理失败，未记录
不能证明验证行为，不能追溯或回忆
4
4
1
16（高）
记录整个验证活动
8.2小容量注射剂一车间生产线设备评估
8.2.1设备部位及接触面积描述
设备/系统
名称
直接与药物接触
卫生状况与药物影响
所处级别
可拆卸部分
清洁措施
管道盲管L/D＜2.0
物料配制除菌过滤系统
配液罐储液罐
接触
直接影响
C级
罐体不可拆；过滤器可扎拆；部分管路不可拆
CIP/SIP
过滤器离线手动清洗/脉动灭菌
不不小于
过滤器
管道
灌
封
系
统
过滤器
接触
直接影响
B+A级
可拆卸
碱液浸泡、手动清洗、组装后脉动灭菌
不不小于
管道
接触
直接影响
B+A级
快接管路可拆卸
离线清洗，组装后脉动灭菌
不不小于
灌装零部件
接触
直接影响
O-RABS
可拆卸
手动清洗
脉动灭菌
无
备注：设备清洁验证只针对卫生状况直接影响到产品质量设备清洁验证活动。
8.2.2设备评估风险核查表
结合8.2.1设备评估，评估设备对清洁风险级别。
评估项目
风险识别点
也许失败模式
影响
S
O
D
RPN
验证活动
设备
评估
专属性
设备未辨别
产品交叉污染
5
1
5
25（高）
此设备为专属本类产品生产
材料
URS规定不对
与法规不符
5
2
2
20（高）
肉眼观测表面光滑度、清洁度及异常。
关键组件拆卸状况
设计不符
残留保留
5
3
1
15（高）
辨别不可拆卸及可拆卸清洁
难洗部位
未选择难洗部位
残留保留
5
3
1
15（高）
合适清洗方式，选择最难洗位置取样
直接与药物接触设备表面积
未测量，计算有误
程度原则制定过低
1
5
2
10（中）
尽量对表面积，制定合适程度
程度原则制定过高，同意清洁SOP，交叉污染
5
3
1
15（高）
自动系统
指令失败、设置、控制失败
灭菌失败，微生物滋生
5
2
2
20（高）
按照设备验证控制，时间、温度、压力等
清洗辅助设备
清洗不洁净
微生物滋生、内毒素保留
5
2
2
20（高）
提议设计在线CIP/SIP；或者有压力控制喷水枪。

8.3产品清洁剂（消毒剂、内毒素清除溶液、灭菌设备）选择评估
8.3.1多种产品性质
产品名称
活性成分
在水中溶解度
稳定性
备注
氯化钾注射液
氯化钾
易溶
稳定
均为一般小容量注射剂一车间制剂；共用设备。
氯化钠注射液
氯化钠
易溶
稳定
曲克芦丁注射液
曲克芦丁
易溶
稳定
胞磷胆碱钠注射液
胞磷胆碱钠
易溶
稳定
故小容量注射剂一车间车间生产线设备清洁剂选择纯化水，及注射用水，故无浓度规定，不做清洁剂资质审计。
8.3.2清洁剂对设备清洁风险评估表
评估项目
风险识别点
也许失败模式
影响
S
O
D
RPN
验证活动
清洁剂
资质
无
无
1
1
1
1（低）
本厂提供水源
质量
未检查
引入杂质，干扰检测
5
3
3
45（高）
水质检测，空白对照
温度
设置错误或无规定
不能溶解残留物
5
5
1
25（高）
控制清洁剂温度
浓度（溶液量）
计算错误
残留保留
5
5
1
25（高）
控制清洗溶液量（压力、流速、时间、次数）
8.3.3消毒剂（或内毒素清除溶液）对设备清洁风险评估表
评估项目
风险识别点
也许失败模式
影响
S
O
D
RPN
验证活动
消毒剂（或内毒素清除溶液）
资质
未审计
质量不合格
5
1
1
5（高）
厂家资质
质量
未提议，无出厂汇报
引入杂质，干扰检测
5
3
3
45（高）
出厂汇报，及自厂检查汇报
配制措施
配制SOP不完善
不能发挥消毒作用
5
5
1
25（高）
完善配制措施并符合
浓度
浓度规定错误
不能充足杀死微生物
5
5
1
25（高）
控制浓度
用量
计算有误
生物指标超标
5
5
1
25（高）
控制消毒/浸泡溶液量（压力、流速、时间、次数）
有效期
保留过久，未处理
生物指标超标
5
2
1
10（高）
观测有效期。
污染防护
措施错误或无措施
生物指标超标
5
3
1
15（高）
观测过滤器完整性、过滤孔径；清洗（浸泡）、消毒保留时间
8.3.4灭菌控制对设备清洁风险评估
评估
项目
风险识别点
也许失败模式
影响
S
O
D
RPN
验证活动
灭菌工具
设备
确认不合格或未确认
灭菌工艺失败
5
1
1
5（高）
已做设备确认
灭菌零部件选择
部分部件未灭菌
无菌
5
2
1
10（高）
可拆卸部分灭菌
灭菌方式
选择设备或者方式错误
不能充足灭菌或清除内毒素
5
1
1
5（高）
脉动灭菌
干燥方式
方式选择不对
滋生微生物
5
1
1
5（高）
脉动灭菌柜选择合适干燥程序
温度
设置错误
不能充足杀死微生物
5
1
1
5（高）
控制温度
时间
设置错误
不能充足杀死微生物
5
1
1
5（高）
控制时间
保护措施
没采用措施
污染
5
5
5
125（高）
密闭保留、A级保护
8.4 清洁分析措施对设备清洁风险评估
8.4.1措施验证对设备清洁风险评估
评估项目
风险识别点
也许失败模式
影响
S
O
D
RPN
验证活动
清洁分析措施
取样措施
未验证，选择方式错误，
回收率不高，不能真实反应取样残留量
5
1
1
5（高）
提议验证
取样点
选择错误
不能反应设备最难洗位置残留状况
5
2
1
10（高）
选择最难洗位置取样
分析措施
仪器未确认
不能保证验证系统
5
1
1
5（高）
提议做仪器确认
分析内容及检测内容不全面或错误
程度制定不符
5
1
1
5（高）
提议参照药物质量分析指导原则
溶液稳定性不对
性质变化
5
2
5
50（高）
在保留内进行测定
人员操作失败
分析成果不可靠
5
1
1
5（高）
建立完善操作规程
记录
验证活动未记录
不能提供指导，追溯
5
1
1
5（高）
保留记录
8.4.2取样操作对设备清洁风险评估表
评估项目
风险识别点
也许失败模式
影响
S
O
D
RPN
验证活动
取样措施
取样工具
没灭菌，不洁净
微生物，残留增长
5
2
1
10（高）
灭菌
取样溶剂
选择错误
不能溶解残留物，腐蚀设备
5
2
1
10（高）
选择合适溶剂
取样操作
操作错误
不能充足取样，目未充足取样
5
2
1
10（高）
建立取样SOP
取样转移
转移方式错误、无转移保护
污染、破坏残留物性质
5
2
1
10（高）
控制取样送检时间，转移操作、设施
取样量
计算错误
不能对计算取样面积或取样容积，生物监测不够
5
2
1
10（高）
原则取样卡取样，计算取样量
8.5危害分析和关键控制点（HACCP）评价设备清洁控制点
8.5.1小容量注射剂一车间生产线设备清洁控制点
设备名称
清洁关键程度
关键控制点
关键操作限值
控制点对产品质量影响
物料配制、除菌过滤系统
配液罐储液罐
微生物程度、内毒素、感观
消毒剂、清洁、消毒、灭菌、干燥
水压、灭菌压力、流速、温度、时间、水质、频次、擦拭力
直接影响
过滤器
管道
过滤器
无菌、内毒素、感观
浸泡液、清洁、消毒、灭菌、干燥、保留、使用次数
水压、灭菌压力、流速、温度、时间、水质、频次
直接影响
灌装系统
灌装零部件
无菌、内毒素、感观
消毒剂、清洁、消毒、灭菌、干燥、保留、转移、装配
水压、灭菌压力、流速、温度、时间、水质、频次、擦拭力
直接影响
过滤器
管道

8.5.2可操作性对设备清洁风险评估
评估项目
风险识别点
也许失败模式
影响
S
O
D
RPN
提议
关键清洁时间
生产后清洁前时间
设备未能在设计时间内进行清洁
交叉污染，微生物滋生
5
4
1
20（高）
建立设备待清洁最长时间
关键消毒/灭菌时间
清洁后消毒前/灭菌前保留时间
设备未能在设计时间前进行消毒/灭菌
未干燥，微生物滋生
5
4
1
20（高）
提议已清洁设备清洁有效期
关键使用时间
消毒/灭菌后使用前保留时间
设备未在设计时间内使用
消毒/灭菌失效，微生物滋生
5
3
1
15（高）
提议已消毒/灭菌设备最长保留
关键浸泡液
浸泡时间
过滤器未在设计时间内处理
内毒素残留
5
3
1
15（高）
提议选择合格浸泡液、建立作用时间、及清洗方式
配制（性质、浓度、用量、措施）
清除内毒素不充足
清洗
清洗局限性
浸泡液进入下工序，残留引入
过滤器
使用次数
过滤器使用次数多
微生物滋生、内毒素增长、残留增长
5
5
1
25（高）
验证过滤器使用次数。
完好性
清洗、浸泡、灭菌后破坏过滤器
微生物进入下个工序
5
1
1
5（高）
完整性试验、过滤器验证
干燥
干燥方式及保留标识
设备未干燥，干燥后混淆
微生物滋生，二次污染
5
2
1
10（高）
提议制定设备清洁后干燥方式及干燥后保留措施，标识。
/
使用前清洁
设备未在使用前进行防止性清洗
污染
5
3
1
15（高）
提议制定使用前设备清洁规程。
关键清洁操作
水压/擦拭力
不能充足清除残留目
产品残留于设备，交叉污染
5
2
1
10（高）
建立清洁规程，规定清洁压力、水温、频次、时间，培训到位，清洁措施可以清洁整个内表面
水温
流速
频次
时间
清洗覆盖面
人员操作
消毒剂配制
浓度、用量、配制措施不对，选择过期消毒剂
未杀死微生物，污染
5
4
1
20（高）
建立消毒剂配制SOP，培训到位，配制过程双人复核
消毒作用时间
消毒不维持一定期间
微生物没杀死
5
3
1
15（高）
将消毒作用时间纳入清洁规程
无菌操作及意识
二次污染已清洁设备
二次污染
5
3
3
45（高）
无菌操作培训
灭菌操作
方式
选择不对
不能清除内毒素
5
2
11
10（高）
规定灭菌方式、时间、温度
时间
时间设置不对
灭菌时间不够不能杀死微生物
温度
温度设置不对
保护
灭菌后保护措施
保留方式不对
二次污染
5
2
11
10（高）
提议规定密闭容器/零件
寄存位置没保护
层流保护
转移时保护
未保护
二次污染
5
2
11
10（高）
无菌转移或层流保护
装配时保护
设备零部件未受保护
二次污染
5
2
11
10（高）
无菌操作，层流保护

8.6设备清洁风险评估汇总
8.6.1从人、机、物、法、环、测六原因分析小容量注射剂一车间生产线设备清洁影响原因
消毒剂原因
有盲管
程度原则不对
B+A级洁净度不够
配制不对

配制超有效期
取样措施
验证
不对
质量不合格
设备洁净度不合格
CIP、SIP波及存在缺陷
技能局限性
材料不光滑、平整、耐磨、易清洁不符合法规
培训不到位
人为原因
设备设计原因
SOP、原则原因
环境原因
清洁失败
（关键程度）超标

浓度不对
检测原因
非清洁区
取样不对
操作规程不完善
清洁分析方式
开发不符
设备验证不合格
操作程度控制不
过滤器使用次数过多
过滤器完毕性破坏

8.6.2设备清洁风险评估项目汇总
总结以上8.1至8.7.1各个部分风险评估表，确定本企业小容量注射剂一车间生产设备清洁在验证明施前重要风险点及提议汇总于下表：
验证明施前设备清洁风险原因总汇
风险点
风险级别
提议验证活动
法规
高
观测与药物直接接触设备表面变化
设备
高
选择合适拆卸方式、装配方式、选择难洗部位
清洁分析措施
高
取样措施验证
清洁规程
高
建立完善清洁SOP，规定多种关键时间控制，多种关键操作规定，多种保护措施规定，及清洁偏差规定
人员操作
高
培训到位，反复清洁操作
文献管理
高
验证控制，记录一切验证活动
清洁验证维护
高
建立清洁验证回忆周期，平常监控，变更控制规定

9、设备清洁验证风险评估表
9.1采用措施后，小容量注射剂一车间生产线设备清洁风险评估核查表（验证后）
编号
评估内容
风险点识别
目前管理
减少风险评估
风险接受原则
与否需要重新评估
负责人及计划
S
P
D
RPN
1
法规
软硬件符合性
设备已确认、验证活动已做记录，有规范SOPS
2
2
1
4（低）
接受
保持
GMP办主任
2
设备
接触产品面积；难清洗位置；
自动系统
配制系统CIP/SIP；
小容量注射剂一车间机系统CIP/SIP；
灌装机系统接触药物零部件部件拆卸清洗，脉动灭菌干燥后，密闭保留于层流，密闭转移，层流保护装配；
过滤器离线手动清洗/脉动灭菌。
2
2
1
4（低）
接受
NO
/
3
清洁分析措施
取样措施
取样措施及取样点确认
棉签及淋洗法部位确定，取样面积确定。回收率已确定，取样点已确定
2
2
1
4（低）
接受
NO
/
取样操作
建立取样操作规程。
监控程度指标
确定感观、内毒素检查、微生物程度检测、无菌检查指标。
清洗措施
擦拭法及淋洗法、浸泡法选择
不可拆卸部分手动擦拭；
可拆卸部分淋洗法；
过滤器浸泡后淋洗法清洗
2
2
1
4（低）
接受
NO
/
4
清洁验证
清洁规程
已制定完善清洁规程，规定清洁、消毒、灭菌歌操作规定，及时间控制，清洗、消毒、灭菌后保护措施，规定过滤器清除内毒素规定，使用次数。
2
2
1
4（低）
接受
NO
/
5
人员操作
培训
已培训
2
4
1
8（中）
接受
后来新到岗人员需培训到位并，反复出现效果方可上岗
车间工艺员；上岗前完毕，上岗后定期考察
清洁效果反复性
每人模拟1次，经三次清洁验证操作，并回忆考察
6
文献管理
SOPs
多种SOPs已经确认并同意，培训记录及验证记录均已管理。
1
1
1
1（低）
接受
NO
/
7
清洁验证维护
维护周期及维护管理
定期回忆清洁效果，QA平常监控各项操作，设定清洁状态变化时需进行变更控制
5
3
1
15（高）
再评估
YES，操作员严格执行SOP， QA监控任何偏离行为，清洁规程及设备变化或影响其清洁效果原因出现时，需执行变更控制，重新评估
车间主任/QA主管；每年一次回忆，使用前完毕变更程序