小容量注射剂一车间生产线设备清洁风险评估报告.doc
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1、编号:STP-PRA-03-002 版本号:00小容量注射剂一车间生产线设备清洁风险评估汇报 起草人日期年 月 日会 审设备动力处:日期年 月 日生产技术处:日期年 月 日质量管理处:日期年 月 日同意人日期年 月 日西安利君制药有限责任企业1设备清洁质量风险评估目设备清洁重要目还是最大程度减少污染、防止污染或混淆,尤其对无菌制剂生产而言,保护产品免受环境危害,包括化学、物理、微生物和内毒素危害,保证设备洁净,以及防止保留时二次污染等防止污染措施,是制药企业设备清洁控制点。由于设备洁净程度直接影响产品质量、安全性和有效性,并且由于所波及物料、清洁措施选择、检测措施选择、设备清洗维护不妥或防尘管
2、理不妥,往往会变化设备卫生状态,因此全面评估小容量注射剂一车间生产线关键设备清洁清洁效果及清洁法规符合性,是保证后续产品中没有带入超过接受原则污染物,防止产品交叉污染,用药安全保障。2可接受原则:符合现实性、可验证性、安全性。法规原则1、 设备设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途,应当尽量减少产生污染、交叉污染、混淆和差错风险,便于操作、清洁、维护,以及必要时进行消毒或灭菌。2、 与药物直接接触生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀,不得与药物发生化学反应、吸附药物或向药物中释放物质。3、 清洁措施应当通过验证4、 应当按照详细规定操作规程清洁生产设备。生产设备清洁操作规程应
3、当规定详细而完整清洁措施、清洁用设备或工具、清洁剂名称和配制措施、清除前一批次标识措施、保护已清洁设备在使用前免受污染措施、已清洁设备最长保留时限、使用前检查设备清洁状况措施,使操作者能以可重现、有效方式对各类设备进行清洁。5、 已清洁生产设备应当在清洁、干燥条件下寄存。清洁分析措施验证接受原则已验证、并有文献支持,取样措施高回收率取样出残留物,分析措施高密度检查出残留物程度设备清洁验证接受原则取样操作、清洁操作等SOPS无偏差;在至少三个持续批次产品清洗成果在目设备中化学(如活性物质,清洁剂) 、物理(如颗粒、铝屑)、微生物及内毒素残留程度不超过接受原则。清洁验证状态维护平常监控,偏差回忆,
4、变更控制人员培训接受原则操作人员通过培训,可以按照规定操作规程清洁或检查文献管理接受原则1、建立设备使用、清洁、维护和维修操作规程,保留对应清洁操作记录。2、已建立与清洁验证有关文献和记录,并有文献和记录证明3. 评估小组组员及职责姓名职务所在部门职责范围吴亚录组长质量管理部对质量风险程度进行决策,负责协调其组织机构中质量风险管理活动,保证质量风险界定、开展及审核,并保证提供足够资源。师兵莲副组长生产技术部保证设备按照清洁规程规定进行验证活动,在引入新设备时负责评估其对于清洁验证影响,保证在符合法规前提下对系统进行验证和使用,保证系统终端顾客/操作人员接受过对应培训;参与评估设备清洁验证影响。
5、王勃组员生产技术部负责实行验证活动,按照规定清洁规程规定进行清洁操作,评估对其清洁验证影响;参与评估设备清洁验证影响。王洋洋组员生产技术部负责实行验证活动,按照规定清洁规程规定进行清洁操作;参与评估对其清洁验证影响。王亚平组员质量管理部保证与清洁验证有关设备清洗规程开发和同意、分析措施验证、活性成分计算和选择等所有方案已经同意,以及监督清洁过程实行过程所有按照事先同意计划进行;参与评估设备清洁验证影响。宫俊瑞组员质量管理部验证项目和有关验证准备和监督验证活动,按照验证计划中行为,对有关验证文献进行审核;参与评估设备清洁验证影响。朱丽娜组员质量管理部准备有关分析方案验证草案和汇报,保证按照有关规
6、程进行分析措施验证。4、参照文献药物生产质量管理规范(修订)、中国药典、无菌药物GMP指南()、ICH:Q9、药物质量风险管理。5.术语:(1) 接受原则:可估计设备清洁原则可接受或拒收原则。(2)关键限值:也叫关键程度,是辨别可以接受和不可以接受原则值,是保证消除、控制产品安全危害或将其减少到一种可以接受水平,分生物关键限值(微生物、无菌、内毒素)、化学关键限值(活性物质)、物理关键限值(肉眼可见物质)。(3)关键操作限值:是为了保证操作过程中防止偏离原有操作原则,以防止偏离关键限值,以保证产品安全性。(4)风险分析:研究风险发生也许性及其所产生后果和损失,是危险概率与严重性两个原因组合。6
7、、风险分析工具(1)危害分析和关键控制点(HACCP):是一种可识别和管理有关物理、化学和生物危害(包括微生物污染)有关风险工具,可保证产品质量、可靠性和安全性。有助于增进对生产工艺要点监控。(2)危害操作性分析(HAZOP):是分析设计和操作偏差趋势会导致风险事件发生。(3)失效模式、影响和危害性分析(FMECA),是用来确定潜在也许失败模式及对成果或产品性能也许影响,并将其后果严重程度,概率及可探测性结合用于识别微弱环节、操作。(4)因果图:用来表达质量波动特性与其潜在原因关系,一般由人、机、料、法、环、检测六个原因分析,进行逐项研究找出影响原因。7. 危害操作性分析(HAZOP)及失效(
8、FMECA)等级划分7.1风险原因原则评估7.1.1严重性(S):重要针对患者使用失去风险保护产品后来最严重影响。严重评估等级表严重性(S)严重等级严重程度劫难性4直接影响产品安全性,此风险对消费者使用有不可接受风险,甚至死亡。危险性3直接影响产品安全性,此风险也许对消费者导致身心健康危险,可导致产品召回或退回;临界2靠近接受原则,也许会影响到产品使用安全性,但不会对顾客导致太大危害。安全1对产品质量影响在接受原则之内,不影响到用药安全性。7.1.2危险出现频率(O):测定风险产生也许性频率(O)概率等级发生也许性状况常常4持续/常常发生1/400,根据确定数据或是明显性偏差测定,几乎可以肯定
9、会失败偶尔3有时发生1/400,偶尔失败,可确定偏离原因,且有支持文献阐明很少2也许发生1/800,失败比例低,但没有支持文献阐明没有1可以假设不发生1/1000,失败比例低,并且有支持文献阐明7.1.3可测性(D):在潜在风险导致危害前,检测发现也许性或者被监测到:可测性(D)检查等级检测成果检测状况极低4不能检测到错误几乎确定不能失败或在合适地方没有控制低3偶尔或者回忆时检测到错误不能发现失败:50%中2采用其他控制措施或分析可检测到错误也许发现失败:80%高1肉眼观测到失败,同意措施可检测错误。几乎确定能发现或者发现失败极高也许性:99.9%7.2风险级别评判原则7.2.1风险优先系数(
10、RPN)计算公式:RPN=SPD=严重性(S)频率(O)探测性(D)。7.2.2 风险评价原则: 风险优先系数RPN风险水平描述RPN16或严重程度=4高风险水平此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施,通过提高可检测性及减少风险产生也许性来减少最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。由严重程度为4导致高风险水平,必须将其减少至RPN最大等于8。8RPN16中等风险水平此风险规定采用控制措施,通过提高可检测性及(或)减少风险产生也许性来减少最终风险水平。所采用措施可以是规程或技术措施,但均应通过验证。RPN7低风险水平此风险水平为可接受,无需采用额外控制措施。8、设备清洁风险评
11、估范围(验证前开发) 设备清洗风险评估内容:法规、清洁措施开发和设计(包括清洁规程)、清洁分析措施,清洁验证评估。8.1设备清洁与法规符合性风险评估评估项目风险识别点也许失败模式影响SODRPN验证活动法规设备设计、选型、安装、改造和维护URS不对,DQ未确认,维护未到位,改造违规不便于操作、清洁、消毒、灭菌,不能减少污染、交叉污染、混淆和差错风险5115(高)设备表面观测清洁分析措施措施错误不能对如实分析残留53115(高)取样措施开发。清洁措施清洁措施未开发不合适清洁,残留保留53115(高)验证清洁规程清洁SOP不完善残留保留555125(高)制定完善清洁SOP人员培训未培训操作不对,清
12、洁效果不佳53115(高)培训到位记录记录管理失败,未记录不能证明验证行为,不能追溯或回忆44116(高)记录整个验证活动8.2小容量注射剂一车间生产线设备评估8.2.1设备部位及接触面积描述设备/系统名称直接与药物接触卫生状况与药物影响所处级别可拆卸部分清洁措施管道盲管L/D2.0物料配制除菌过滤系统配液罐储液罐接触直接影响C级罐体不可拆;过滤器可扎拆;部分管路不可拆CIP/SIP过滤器离线手动清洗/脉动灭菌不不小于过滤器管道灌封系统过滤器接触直接影响B+A级可拆卸碱液浸泡、手动清洗、组装后脉动灭菌不不小于管道接触直接影响B+A级快接管路可拆卸离线清洗,组装后脉动灭菌不不小于灌装零部件接触直
13、接影响O-RABS可拆卸手动清洗脉动灭菌无备注:设备清洁验证只针对卫生状况直接影响到产品质量设备清洁验证活动。8.2.2设备评估风险核查表结合8.2.1设备评估,评估设备对清洁风险级别。评估项目风险识别点也许失败模式影响SODRPN验证活动设备评估专属性设备未辨别产品交叉污染51525(高)此设备为专属本类产品生产材料URS规定不对与法规不符52220(高)肉眼观测表面光滑度、清洁度及异常。关键组件拆卸状况设计不符残留保留53115(高)辨别不可拆卸及可拆卸清洁难洗部位未选择难洗部位残留保留53115(高)合适清洗方式,选择最难洗位置取样直接与药物接触设备表面积未测量,计算有误程度原则制定过低
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