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糖尿病的治疗进展
1 前言
糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种常见的内分泌疾病，是因胰岛素(Insulin)绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起以糖代谢紊乱为主，继发脂肪、蛋白质、水、电解质代谢障碍。持续高血糖是其基本生化特征，也是其并发症发生与发展的主要原因，其临床表现为多饮、多食、多尿、体质量减轻。根据1999年世界卫生组织糖尿病专家委员会制定的分型标准，将糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病主要是由于胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏，常表现为依赖或需要胰岛素的治疗。2型糖尿病的特点是胰岛素分泌减少或胰岛素相对不足及胰岛素缺陷，一般不需要依赖胰岛素的治疗。本文对糖尿病治疗现状及研究进展作一综述。
2 治疗进展
2.1 药物治疗
2.1.1 口服药物治疗
2.1.1.1 磺脲(Sulfonylurea)
1955年发现磺胺类抗菌药氨基磺丁脲(Carbutamide，B255)有降糖作用，但毒性大，此后从构效关系上发现其它药物。此类药物主要作用于胰岛β细胞膜上的磺脲受体(SUR)，后者与ATP依赖性钾通道(KATP)相连并与葡萄糖代谢产生的ATP起作用，促进KATP关闭，抑制内流，从而促进β细胞释放胰岛素，在高糖时这种效应可被放大。磺脲类药物有第一代和第二代之分，第一代药物有甲苯磺丁脲(Tolbutamide，D-860)、氯磺丙脲(Chlorpropamide，D-607)、醋磺己脲(Acetohexamide)、妥拉磺脲(Tolazamide)；第二代药物有格列本脲(G libenclamide)、格列吡嗪(G lipizide)、格列齐特(G liclazide)、格列喹酮(G liquidone)、格列波脲(G libornuride)、格列美脲(G limepiride)。第二代同第一代比，与β细胞选择性结合能力显著增强，使用剂量较小，且引发低血糖、粒细胞减少及心血管不良反应率较低，故逐渐取代第一代。其中以格列美脲最为优秀，它是适用于单药治疗及与胰岛素联合使用的唯一的磺酰脲类药物。格列齐特和格列波脲还能减弱血小板粘附力，刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶活力，并能降低微血管对血管活性胺类的敏感性，这些作用对预防或减轻糖尿病人微血管并发症是有利的。
2.1.1.2 氯茴苯酸(Megliginides)
这类药物作用机制是通过与胰岛β细胞膜上特异性受体结合，关闭ATP依赖性钾通道，抑制外流，使胰岛β细胞去极化，从而使β细胞的内流增加，诱发胰岛素分泌。理想的胰岛素促泌剂要求能够很好地模拟人的胰岛素生理分泌，传统磺脲类胰岛素促泌剂对胰腺KATP通道没有选择作用，对心脏的不良反应也多，且由于作用时间长，易引起低血糖，又无法阻止胰岛β细胞的进一步坏死，最终导致胰岛素依赖。此类药物长期应用有保护胰腺β细胞的功能。临床上应用的有瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide)。那格列奈对β细胞的作用比瑞格列奈更为迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更敏感而易于反应，所以有人也称这类药为血糖依赖型胰岛素促泌。
2.2.1.3 肠促胰岛(Incretin Hormones)
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由肠道内壁细胞产生的目前已知作用最强的肠道促胰岛素分泌肽。当人进食后致高血糖和营养素的作用促使肠GLP-1分泌，此激素刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，同时还可抑制食欲，延缓胃排空。更重要的是研究发现GLP-1可以延缓胰岛细胞的损害，从而使其寿命延长。但是GLP-1在肾脏中降解和清除相当快。不便于临床。诺和诺德公司对其进行改造得到一长效衍生物Liraglutide。其在血液中存留的时间和作用持续时间较GLP-1长。Exendin-4是另外一种与GLP-1相似的激素，其源于美国西南一种叫Gila毒蜥蜴的唾液。同样也可以刺激胰岛分泌胰岛素。人们已从Exendin-4中人工提取合成出了一种名为Exenatide的药物，作用和GLP-1一样，但在人体内降解速度要比GLP-1慢多了。
2.1.1.4 噻唑烷二酮(Thiazolidinedione，TZD)类
这类药物是近年来开发的很有前途的一类药物，是PPAR特异性高亲和力配体，通过提高骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖吸收和降低肝糖的输出来提高细胞对胰岛素的敏感性，改善胰岛素的抵抗状态。TZD类药物对脂肪细胞的影响包括促进脂肪细胞的分化、减少脂肪细胞中游离脂肪酸、肿瘤坏死因子(TNF-α)和抵抗素(Resistin)的生成，而这三种物质已被证明是导致胰岛素拮抗的重要原因。主要药物有曲格列酮(Troglitazone)(因肝毒性等不良反应停止生产)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)。但此类药物存在严重的不良反应，首先可能加重心力衰竭患者的病情，导致体重增加、水肿，同时还有少量肝毒性的报道。所以寻找具有提高胰岛素敏感性和降血脂双重作用的药物成为开发方向。
2.1.1.5 α-糖苷酶抑制(α-glucosidase Inhibitor)
此类药物主要是抑制小肠刷状缘葡萄糖苷酶活性，抑制多糖、双糖转化为单糖，使食物中的糖不易吸收，故可降低餐后血糖。目前主要药物有阿卡波糖(Acarbosee)、伏格列波糖(Voglibose)、乙格列酯(Emiglitate)和米格列醇(Miglitol)。
2.1.1.6 双胍(Biguanide)
此类药物作用机理未完全明了，目前大多数人认为主要是抑制肠壁细胞吸收葡萄糖、抑制糖原异生，促进周围组织分解糖，对正常人不降低血糖，增加靶细胞对胰岛素的敏感性，并不刺激β细胞分泌胰岛素。临床上应用的主要有丁福明(Buformin)、苯乙双胍(Phenformin)和二甲双胍(Metformin)。二甲双胍临床应用最为广泛，降糖作用比SU类的差，但无低血糖反应，是肥胖型糖尿病患者首选药。
2.1.1.7 糖异生抑制剂(G luconeogenesis Inhibitor)
未控制的糖尿病脂肪分解和长链脂肪酸氧化(LCFAO)明显增强，在LCFAO过程提供能源下，糖异生反应增强，葡萄糖生成增多。该类药物主要有：①肉碱脂酰转移酶I(CPT I)抑制剂，可特异性抑制长链脂肪酸氧化，抑制糖异生，增加葡萄糖利用，能明显降低血糖，同时具有一定的降血脂和抗酮血症作用，目前有Emeriamine，Emoxir等，现临床上用的是Etomoxir(依托莫司)。②肉碱脂酰转移酶Ⅱ(CPTⅡ)抑制剂，通过减少线粒体辅酶A的产生，间接抑制CPTⅡ活性，抑制糖异生。药物有SDZ-FOX-988。③酰苷A受体激动剂，如SDZ-WAG-914等。酰苷A受体主要分布在肾脏、脑和脂肪组织，与Gi蛋白结合后可降低细胞浆内cAMP水平，从而抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸释放。
2.1.2 胰岛素治疗
2.1.2.1 口服胰岛素
传统的胰岛素为皮下注射，胰岛素在外周血管滞留较长，不能模拟生理性胰岛素分泌，且具有创伤性，其吸收也因注射部位、深浅、皮温、运动甚至烟酒等因素而受影响，病人依从性较差。口服胰岛素模仿生理性胰岛素分泌，用药方便且几乎无不良反应，成为一个较有发展前途的药物。口服胰岛素在小肠及升结肠段被吸收，吸收率：回肠>结肠>空肠。现已明确证实口服胰岛素有降低血糖、C肽，升高血浆胰岛素的作用。有研究认为，口服胰岛素可常规给予那些有20%～50%可能在5年内发展为1型糖尿病的患者。口服胰岛素：胰岛素经胃肠道给药会遇到两个问题：1)在胃内会象其它蛋白质一样被分解、消化，失去活性。2）胰岛素是大分子物质，一般情况下不能通过消化道粘膜进入血循环发挥作用。故其剂型应有相应特点：①有保护层或保护酶抑制剂避免被消化、分解。②有吸收促进剂或粘膜表面活化剂使其通过消化道壁并增加吸收率，有关研究还在进行中，还未广泛应用于临床。
2.1.2.2 注射用胰岛素
按起效作用快慢和维持作用时间，胰岛素制剂可分为速（短）效、中效和长（慢）效三类。该制剂应在一般治疗和饮食治疗的基础上进行，并按患者反映情况和治疗需要作适当调整。胰岛素泵能模拟正常胰岛素分泌模式，治疗时胰岛素“输注”方式较为符合生理状况，吸收更有预测性，可减少发生严重低血糖的危险，患者能保持良好的血糖控制，提高生存质量。胰岛素泵不失为一种新的强化治疗手段。胰岛素的主要副作用是低血糖反应，与剂量过大和（或）饮食失调有关，多见于1型糖尿病患者，尤其是接受强化胰岛素治疗者。
2.2 其它治疗方法
2.2.1 胰腺移植和胰岛细胞移植：
治疗对象大多为2型糖尿病患者，单独胰腺移植（节段或全胰腺）可解除对胰岛素的依赖，改善生活质量。排斥反应是目前阻碍胰腺移植成功的主要因素。另外，胰腺移植手术的致残率和致死率也不容忽视，在技术操作和局部缺血情况下易发生胰腺炎和血栓形成。
2.2.2 胃转流手术
胃转流手术治疗糖尿病目前已广泛应用于临床。在美国，2009年1月，世界糖尿病治疗的权威机构美国糖尿病协会(ADA)正式将胃转流手术(GBP)列入《糖尿病防治指南》，将其确定为糖尿病的常规疗法。国内于2004年由武警总医院引进并展开课题研究，经过几年的临床研究及实践，GBP手术得到逐步完善与推广。
2.2.3 宣传教育
糖尿病教育有利于糖尿病的控制，接受过该病教育的患者，其病情得到控制的时间明显缩短，控制的水平优于未经教育者。美国糖尿病控制与并发症的临床实验（DCCT）也证明搞好糖尿病教育，取得病人主动合作是达到良好控制的前提。而且，对糖尿病患者的健康教育应侧重于未出现并发症的患者和高危人群，应建立全程糖尿病健康教育模式，减低血糖控制不良的危害性。
2.2.4 饮食疗法
饮食治疗是糖尿病治疗中至关重要的基本疗法。目前治疗糖尿病普遍采用饮食控制与药物治疗相结合。饮食治疗是糖尿病的基础治疗。进行高纤维饮食治疗，轻型患者可以免去药物的使用或减少药物提高的剂量，而中重型患者，可减少用药，减轻或预防并发症，既减少了病人痛苦又减轻了患者的经济负担。
2.2.5 运动疗法
对2型糖尿病病人，运动疗法可使血糖降低的有效率达94.6%,，且无低血糖反应发生，可改善血中脂蛋白代谢的各个环节，使胆固醇水平下降，HDL水平升高，在减少动脉粥样硬化方面有重要的临床意义。运动疗法可增强胰岛分泌功能，通过改善糖代谢紊乱及胰岛素抵抗使血压降低，对延缓糖尿病、肾病的发生具有积极意义。运动还能改善心功能和血粘度，增加肾血流量，最终改善肾功能。有报道，空气净化能有效降低空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白水平，改善胰岛素的敏感性，其疗效与运动疗法相似。
2.2.6 基因治疗
基因治疗是通过基因水平的改变来治疗疾病的方法。它是指将正常的功能基因或新基因以一定的基因转移方式导入患者体内，表达出患者体内缺失或表达异常的蛋白质，重新赋予其正常的或新的生理功能。目前，基因治疗主要采用4种方法：1)基因矫正：将致病基因的异常碱基进行纠正，而正常部分予以保留；2)基因置换：用正常基因替换病变细胞内的致病基因；3)基因增补：不去除异常基因，将目的基因导入病变细胞或其他细胞，使其表达产物补偿缺陷基因的功能，或使原有的功能得到加强；4)基因失活：在翻译和转录水平阻断某些基因的异常表达。糖尿病不是单一病因所致，其发生与多种基因和环境因素有关。而1型糖尿病则更多地与遗传、免疫等自身因素有关，因此，用基因疗法根治1型糖尿病的希望更大。虽然目前基因治疗1型糖尿病仍处于实验研究阶段，但研究比以往更加开阔，也不仅仅局限于β细胞替代治疗的研究。相信随着更多优秀病毒载体的出现以及非病毒载体技术的不断成熟，基因治疗将有可能成为临床上治疗糖尿病的可靠方法或者重要辅助手段。
3 结语
综上所述，糖尿病的降糖治疗领域近年来取得了很大的进展，预计在未来的几十年中将会有更多的新制剂和新工具，如何合理的使用各种药物和工具，更理性的治疗每一位糖尿病患者，将是在临床在更严峻的挑战。
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