23甲状腺和抗甲状腺药.pptx

甲状腺激素甲状腺激素及抗甲状腺药及抗甲状腺药目的与要求1掌握硫脲类抗甲状腺药的药理作用及作用机制、临床应用及应用注意事项。2熟悉甲状腺激素的作用和用途；大剂量碘抗甲状腺作用的机制、应用、不良反应和注意事项。3了解放射性碘与受体阻断药的抗甲状腺作用和用途。重点、难点重点、难点重点：硫脲类抗甲状腺药的药理作用、重点：硫脲类抗甲状腺药的药理作用、作用机制、临床应用。作用机制、临床应用。难点：甲状腺激素的合成及各类抗甲难点：甲状腺激素的合成及各类抗甲状腺药的作用环节。状腺药的作用环节。q The two major thyroid hormones are thriiodothyronine(T3)and thyroxine(T4).They are essential for normal growth and development and play an important role in energy metabolism.q The predominant actions of thyroid hormones are mediated by binding to nuclear thyroid hormone receptors and modulating transcription of specific genes.q Antithyroid drugs consist of thioureas,iodide,radioiodine(131I)and-adrenoceptor antagonist.q Thioureas inhibit the synthesis of thyroid hormones.Propythiouracil can also block the conversion of T4 to T3 in peripheral tissues.Key ConceptsqHigh concentrations of iodide appear to influence almost all important aspects of iodide metabolism by the thyroid gland,especially including an inhibition of the release of thyroid hormones.q131I exerts a destruction of thyroid gland by beta particles.qThe major indications for the therapeutic use of thyroid hormones are for hormone replacement therapy in patients with hypothyroidism or cretinism,and antithyroid drugs are for the treatment of hyperthyroid individual.Key Concepts甲状腺激素 维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素1891年Murray用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性水肿（myxedema,甲减）甲状腺激素包括甲状腺素T4Thyroxine三碘甲状腺原氨酸T3triiodothyroxine甲状腺功能亢进(hyperthyroidism,甲亢)多种原因所致的以甲状腺激素分泌过多引发代谢紊乱为特征的综合症Graves病毒性弥漫性甲状腺肿最常见第一节 甲状腺激素甲状腺甲状腺腺泡腺泡含碘的甲状含碘的甲状腺球蛋白腺球蛋白T4T3水解水解T3作用强而快作用强而快T4量较量较T3多，多，作用弱而持久作用弱而持久一.甲状腺激素类的化学结构二.甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节 （一）合成碘的摄取：甲状腺腺泡细胞主动摄碘，浓集碘（碘泵）甲状腺中碘化物浓度为血中25倍，甲亢时为血中的250倍碘的活化和酪氨酸碘化：碘化物经过氧化酶的作用活性碘与甲状腺球蛋白酪氨酸残基结合生成MIT，DIT缩合（耦联）：2DITT4；DIT+MITT3（过氧化酶）（二）释放：（二）释放：胞饮作用，将胞饮作用，将TG吞入细胞内，经蛋白水解酶水解后释吞入细胞内，经蛋白水解酶水解后释放放 （三）调节：（三）调节：下丘脑分泌下丘脑分泌TRH 垂体前叶分泌垂体前叶分泌TSH T3、T4 合合成，甲状腺增生成，甲状腺增生Follicle epithelial cellThyroid follicleThyroid follicleThyroid follicleEC Space Follicle LumenanteriorpituitaryparaventricularnucleusHypothalamusAnterior PituitaryThyroid glandTRH+TSHThyroid-T4,T3-SRIF三.体内过程 生物利用度：T3为50%-75%，T4为90%-95%,血浆蛋白结合率高达99%以上T3与蛋白质的亲和力低于T4，其游离量为T4的10倍口服易吸收，T3吸收快，作用强而快，消除慢；T4作用慢而弱，维持时间长t1/2:T3为2天，T4为5天主要在肝、肾线粒体脱碘，与葡糖醛酸或硫酸结合而排泄可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意四.药理作用 维持正常生长发育维持正常生长发育 甲状腺功能低下：小儿甲状腺功能低下：小儿 呆小病呆小病 成人成人 黏液性水肿。黏液性水肿。促进代谢促进代谢 提高基础代谢率，使产热增多。提高基础代谢率，使产热增多。提高机体交感提高机体交感肾上腺系统的感受性肾上腺系统的感受性 甲亢病人出现神经过敏、多言好动等症状，严甲亢病人出现神经过敏、多言好动等症状，严重者可发生甲亢性心脏病。重者可发生甲亢性心脏病。五.作用机制 T3与甲状腺受体结合调控该受体所中介的基因表达，发挥作用。甲状腺激素受体分布于垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠组织，胞膜、线粒体及核内均有分布。甲状腺激素受体为可结合DNA的非组蛋白，分子量52kD，可能为原癌基因的产物。饥饿、营养不良、肥胖、糖尿病时受体数目减少对T3的亲和力比T4大10倍与胞核染色质上的受体结合，使RNA多聚酶活性增加，启动、调控转录，增加mRNA及蛋白质合成。六.临床应用呆小病呆小病功能减退始于胎儿或新生儿，若尽早诊治，功能减退始于胎儿或新生儿，若尽早诊治，则发则发 育仍可正常。育仍可正常。黏液性水肿黏液性水肿 一般服用甲状腺片，从小量开始，一般服用甲状腺片，从小量开始，逐渐增大至足量。逐渐增大至足量。垂体功能低下的患者宜先用皮质垂体功能低下的患者宜先用皮质激素再给予甲状腺激素激素再给予甲状腺激素。单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿以含碘食盐、食物预防为主，以含碘食盐、食物预防为主，亦可用甲亦可用甲 状腺片作补充治疗状腺片作补充治疗。T3T3抑制试验抑制试验 对摄碘率高的患者作鉴别诊断用。对摄碘率高的患者作鉴别诊断用。甲状腺激素甲状腺激素不良反应不良反应q 过量可引起甲状腺功能亢进的临床表过量可引起甲状腺功能亢进的临床表现，在老人和心脏病患者中，可发生心现，在老人和心脏病患者中，可发生心绞痛和心肌梗塞，宜用绞痛和心肌梗塞，宜用受体阻断药对受体阻断药对抗，并应停用甲状腺激素。抗，并应停用甲状腺激素。q糖尿病、冠心病、快速型心律失常患者糖尿病、冠心病、快速型心律失常患者禁用。禁用。第二节 抗甲状腺药抗甲状腺药抗甲状腺药 硫脲类硫脲类 碘化物碘化物 复方碘口服液复方碘口服液 放射性碘放射性碘 125I -肾上腺肾上腺素素受体阻断剂受体阻断剂 阿替洛尔阿替洛尔 美托洛尔美托洛尔 硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶咪唑类：甲巯咪唑，卡比马唑咪唑类：甲巯咪唑，卡比马唑 一、硫脲类 硫氧嘧啶类(thiouracils)甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶咪唑类(imidazoles)甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平）(一)药理作用1.1.抗甲状腺作用抗甲状腺作用 对已合成的甲状腺激素无效，故起效缓慢。一般用药对已合成的甲状腺激素无效，故起效缓慢。一般用药2 23 3周；周；甲亢症状开始减轻，甲亢症状开始减轻，1 13 3个月基础代谢率才恢复正常个月基础代谢率才恢复正常;能抑制外周组织的能抑制外周组织的T T4 4转化为转化为T T3 3，能迅速控制血清中，能迅速控制血清中T T3 3水平；水平；长期应用后，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈长期应用后，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈性增加性增加TSHTSH分泌而引起腺体代偿性增生。分泌而引起腺体代偿性增生。2.2.免疫抑制作用免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白生成轻度抑制免疫球蛋白生成血液中碘化物血液中碘化物碘泵主动摄取碘泵主动摄取进入甲状腺细胞进入甲状腺细胞与与TGTG上的酪上的酪aaaa残基结合残基结合 TSHTSH过氧化物酶过氧化物酶 2MIT2MITMIT+DITMIT+DIT活性碘或氧化碘活性碘或氧化碘中间产物（中间产物（I+I+）过氧化物酶过氧化物酶 T T4 4 T T3 3硫脲类硫脲类 抑抑制制【作用机制作用机制】(二)体内过程硫氧嘧啶类药物硫氧嘧啶类药物 口服吸收迅速，口服吸收迅速，202030 min30 min起起效，效，2 h2 h血药浓度达峰值，吸收率为血药浓度达峰值，吸收率为80%80%。血浆蛋。血浆蛋白结合率约白结合率约75%75%，分布于全身各组织，以甲状腺，分布于全身各组织，以甲状腺浓集较多，能通过胎盘，易进入乳汁，主要经肝浓集较多，能通过胎盘，易进入乳汁，主要经肝代谢灭活，代谢灭活，t t1/21/2约约2 h2 h。甲巯咪唑甲巯咪唑 作用较慢而持久，血浆作用较慢而持久，血浆t t1/21/2为为4 49 h9 h；卡比马唑卡比马唑在体内转化成在体内转化成甲巯咪唑甲巯咪唑才生效，作用缓才生效，作用缓慢，不宜用于甲亢危象。慢，不宜用于甲亢危象。(三)临床应用 甲亢内科药物治疗甲亢内科药物治疗 适用于轻症和不宜手术或适用于轻症和不宜手术或131131I I 治疗者，开始治疗者，开始治疗给大剂量以对甲状腺激素合成产生最大抑制治疗给大剂量以对甲状腺激素合成产生最大抑制作用。当基础代谢率接近正常时，药量即可递减，作用。当基础代谢率接近正常时，药量即可递减，直至维持量，疗程直至维持量，疗程1 12 2年。年。手术前准备手术前准备 手术前服用硫脲类药物，使甲状手术前服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常。并于术前腺功能恢复或接近正常。并于术前2w2w加服碘剂，加服碘剂，以利手术进行及减少出血。以利手术进行及减少出血。甲状腺危象的辅助治疗甲状腺危象的辅助治疗 剂量硫脲类可作为剂量硫脲类可作为辅助治疗，辅助治疗，以阻断甲状腺激素合成以阻断甲状腺激素合成 。(四)不良反应发生率为发生率为3%3%12%12%，以甲硫氧嘧啶发生率较高。，以甲硫氧嘧啶发生率较高。1.1.一一般般反反应应 多多为为胃胃肠肠道道反反应应，还还有有头头痛痛、关关节痛等。节痛等。2.2.过过敏敏反反应应 皮皮疹疹、发发热热、荨荨麻麻疹疹、剥剥脱脱性性皮皮炎等。炎等。3.3.粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症 为最严重反应。为最严重反应。4.4.甲状腺肿和甲状腺功能减退甲状腺肿和甲状腺功能减退 5.5.甲状腺癌、结节性甲状腺肿等患者禁用甲状腺癌、结节性甲状腺肿等患者禁用二.碘和碘化物(KI,NaI及复方碘溶液)常用复方碘溶液，又称卢戈氏液，含碘5%，碘化钾10%。也有单用碘化钾或碘化钠的，神农本草经记载用海带治“瘿瘤”，是最早用含碘食物治疗甲状腺病的文献。药理作用 小剂量补碘，治疗单纯性甲状腺肿大剂量抑制T3、T4释放抑制甲状腺蛋白水解酶影响过氧化物酶，抑制甲状腺素的合成(Wolff-Chaikoff效应)拮抗TSH促进腺体增生的作用，使腺体缩小，血管增生减轻临床应用 单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿 在单纯性甲状腺肿流行地区，在食盐中在单纯性甲状腺肿流行地区，在食盐中 按按 1/101/105 51/101/104 4的比例加入碘化钾或碘化钠可防止发病。的比例加入碘化钾或碘化钠可防止发病。甲亢手术前准备甲亢手术前准备 术前二周加用术前二周加用liguor iodine Coliguor iodine Co，以纠正，以纠正硫脲类引起的腺体增生、充血，以利于手术进行并减少出血。硫脲类引起的腺体增生、充血，以利于手术进行并减少出血。甲甲状状腺腺危危象象 大大剂剂量量的的碘碘剂剂可可阻阻止止甲甲状状腺腺激激素素的的释释放放，一一般般24h24h即可充分发挥作用，需同时配合服用硫脲类。即可充分发挥作用，需同时配合服用硫脲类。不良反应 过过敏敏反反应应 用用药药后后立立即即或或几几小小时时后后发发生生，主主要要表表现现为为血血管管神神经经性性水水肿肿，上上呼呼吸吸道道水水肿肿及及严严重重喉喉头水肿。头水肿。慢性碘中毒慢性碘中毒 表现为口腔及咽喉烧灼感、唾液表现为口腔及咽喉烧灼感、唾液分泌增多，眼刺激症状等。分泌增多，眼刺激症状等。诱发甲状腺功能紊乱诱发甲状腺功能紊乱 长期服用碘化物可诱发长期服用碘化物可诱发甲亢。碘还可进入乳汁并通过胎盘引起新生儿甲甲亢。碘还可进入乳汁并通过胎盘引起新生儿甲状腺肿，孕妇及乳母慎用状腺肿，孕妇及乳母慎用 。三.放射性碘 药理作用机制 辐射（射线等）损伤甲状腺实质 临床应用 甲状腺摄碘功能测定：甲亢时摄碘率高，摄碘高峰时间前移 甲减时摄碘率低，摄碘高峰时间移后 甲状腺功能亢进治疗临床应用放射性碘是临床应用放射性碘是131131I I，t t1/21/2为为8.1d 8.1d 四.肾上腺素受体阻断药 作用机制作用机制 主主要要通通过过阻阻断断受受体体，减减轻轻甲甲亢亢患患者者交交感感肾肾上上腺腺系系统统兴兴奋奋症症状状，此此外外，还还可可抑抑制制甲甲状状腺腺激激素素分分泌泌及及外外周周组组织织T T4 4 脱脱碘碘成成为为T T3 3。临床应用临床应用 用用于于控控制制甲甲亢亢症症状状、甲甲亢亢术术前前准准备备及及甲甲状状腺腺危危象象的的辅辅助助治治疗疗。若若与与硫硫脲脲类类合合用用则疗效更佳。则疗效更佳。教材和参考书教材和参考书教材：实用药理基础张虹主编，化学工业出版社。参考书：1The basic and clinical pharmacology，9th edition，edited by Katzung，2001。2The pharmacological basis of therapeutics，10th edition，edited by Goodman&Gilman，2001。3Pharmacology，4th edition，edited by Rang and Dale，1999。4药理学七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。思考题1试述治疗甲状腺功能亢进(甲亢)的药物分类与作用环节。2甲状腺素的主要药理作用和适应症是什么？Thanks