中药有效成分、中药制剂和食...P2D6的抑制作用研究进展_王潇.pdf

2023 年 第 6 期 广 东 化 工 第 50 卷 总第 488 期 85 中药有效成分、中药制剂和食物对中药有效成分、中药制剂和食物对 CYP2D6 的抑制作用研究进展的抑制作用研究进展 王潇，杨长青*(中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏 南京 211198)摘 要人细胞色素 P450(CYP)2D6 酶是 CYP450 酶系中一种重要的氧化代谢酶，参与临床中抗心律失常药、抗高血压药、镇痛药、止咳药、抗精神病药等多种药物代谢。近年来，关于中药有效成分、中药制剂和食物对 CYP2D6 抑制作用的研究也日益增多。本文查阅、整理并归纳了近年来国内外文献报道的对人 CYP2D6 有抑制作用的中药有效成分、中药制剂和食物，通过预测潜在的药物相互作用，以避免因中药-药物相互作用和食物-药物相互作用而引发的不良反应，并为临床上中药和经 CYP2D6 代谢药物的联合应用提供参考依据。关键词细胞色素 P4502D6；中药有效成分；中药制剂；食物；中药-药物相互作用；食物-药物相互作用 中图分类号TQ 文献标识码A 文章编号1007-1865(2023)06-0085-04 Review of the Inhibitory Effect of Traditional Chinese Medicine Effective Components and Preparations and Food on CYP2D6 Activity Wang Xiao,Yang Changqing*(School of Basic Medicine and Clinical Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 211198,China)Abstract:Human cytochrome P450(CYP)2D6 enzyme,a vital oxidative metabolism enzyme of CYP450,is involved in clinical metabolism of many drugs such as antiarrhythmic drugs,antihypertensive drugs,analgesics,cough suppressants and antipsychotics.In recent years,researches on the inhibitory effects of traditional Chinese medicine monomers,traditional Chinese medicine preparations and foods on CYP2D6 are increasing.In this paper,the traditional Chinese medicine active ingredients,preparations and foods that inhibit human CYP2D6 reported in recent years have been reviewed and sorted out so as to predict the potential drug interactions.This research provided detailed reference for the reasonable clinical combined administration of traditional Chinese medicines and foods with drugs metabolized by CYP2D6 enzyme to avoid adverse reactions caused by traditional Chinese medicine-drug interactions and food-drug interactions.Keywords:cytochrome P4502D6；active components of Chinese medicine；Chinese medicine preparations；food；herb-drug interaction；food-drug interaction 细胞色素 P450 酶(CYP450)是肝微粒体中参与体内 I 相代谢反应的酶，其中 CYP2D6 是 CYP450 酶系中重要组成部分之一。CYP2D6 约占肝脏总 P450 含量的 1.5%，临床上约 25%的药物经其代谢，底物主要包括抗心律失常药(普罗帕酮)、抗高血压药(美托洛尔)、镇痛药(曲马多)、止咳药(可待因、右美沙芬)、抗精神病药(氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇)、抗抑郁药(氟西汀、地西帕明)、抗病毒药物(茚地那韦)等1-3。目前中药对CYP450 代谢酶影响的研究方法主要有探针药物法、体外孵育法(肝微粒体及重组 CYP450 酶)、计算机软件模拟筛选法4-5。探针药物法和体外孵育法常用右美沙芬氧去甲基化反应、丁夫洛尔 1-羟基化反应和美托洛尔-羟化反应作为检测 CYP2D6代谢酶活性的探针反应6-7。在中国，中药用于预防、治疗疾病已有数千年的历史，近年来，随着中西医联合治疗疾病的发展，中药及其有效成分作为补充或替代医学疗法在世界范围内得到越来越多的认可。据统计，全世界最普遍被用作补充药物的植物是中药，约 11145种药用植物被全球 20%的人使用8。然而，由于中药化学成分复杂，随着中药与西药联合应用不断增多，关于中药-药物相互作用(herb-drug interaction，HDI)的报道也日益增多。我国国家药品不良反应监测中心的数据显示约有 17.3%的药物不良反应病例是由中药引起，其中 HDI 是导致不良反应的主要原因9。CYP2D6 酶活性被中药有效成分或中药制剂诱导或抑制是引起 HDI 的主要原因，CYP2D6 酶活性改变直接影响其代谢药物的药动学过程，从而影响药物的药效学。目前研究中药有效成分和中药制剂对 CYP2D6 代谢性酶活性的影响主要体现在抑制作用。此外，食物和膳食补充剂中的某些成分也会对CYP2D6 产生抑制作用。因此，食物-药物相互作用和补充剂-药物相互作用也不容忽视。本文就近年来国内外相关中药有效成分、中药制剂和食物对 CYP2D6 代谢酶抑制作用的研究文献进行综述，以期为日后的研究和合理用药提供参考依据。1 中药有效成分对中药有效成分对 CYP2D6 的抑制作用的抑制作用 中药主要包括植物药、动物药、矿物药及部分化学、生物制品类药物，常以中药饮片或中药提取物的形式入药。中药成分复杂，对CYP2D6有抑制作用的中药有效成分大致可以分为：生物碱类、黄酮类、苯丙素类、萜类和其他类(见表110-42)。Yong-Long Han10发现黄莲提取物对CYP2D6的IC50为5.8 g/mL，其中单体成分黄连碱和表小檗碱对 CYP2D6 有的较强抑制作用，IC50值分别为 4.4 mol/L 和 7.7 mol/L，提示临床中经 CYP2D6 代谢的药物联合使用含有黄连为主的方剂(如黄连汤)或中成药(如双黄连片)时，可能需要调整用药剂量，防止发生药物相互作用。金丝桃苷是水芹中分离的一种黄酮化合物，具有缓解疼痛和改善心血管功能的作用，Min Song24等利用人肝微粒体研究金丝桃苷对 9 种 CYP450 酶亚型的抑制作用时，发现预温孵0 min 和 15 min 时，金丝桃苷能选择性抑制 CYP2D6 酶催化右美沙芬氧去甲基化，IC50值分别为 1.2 mol/L 和 0.81 mol/L。郑姣43等人研究发现 0.1 mmol/L 葛根素能将 CYP2D6 的活性降低 33%，并且抑制作用随着葛根素浓度增高而增强，同时人体内静脉滴注临床剂量的葛根素(400 mg/天，10 天)，受试者 0-8 h 尿液中-OH-美托洛尔与美托洛尔的比值从-0.00550.1887 降到-0.17540.2411(P=0.005)，提示葛根素能显著抑制 CYP2D6 的活性，应警惕以葛根素为主要成分的药物与经 CYP2D6 代谢的药物合用的安全性。收稿日期 2022-10-05 作者简介 王潇(1995-)，男，四川宜宾人，硕士研究生，主要研究方向为临床药学与药物代谢动力学。*为通讯作者。广 东 化 工 2023 年 第 6 期 86 第 50 卷 总第 488 期 表表 1 中药有效成分对中药有效成分对 CYP2D6 的抑制作用的抑制作用 Tab.1 Inhibitory effect of traditional Chinese medicine effective components on CYP2D6 类别 抑制剂 体外模型 IC50 Ki 探针底物 抑制类型 参考文献 生物碱类 药根碱 HLM 45.5 mol/L-右美沙芬-10 黄连碱 HLM 4.4 mol/L-右美沙芬-10 表小檗碱 HLM 7.7 mol/L-右美沙芬-10 掌叶防己碱 HLM 92.6 mol/L-右美沙芬-10 荷叶碱 HLM 3.78 mol/L 1.88 mol/L 右美沙芬 竞争性 11 氮去甲荷叶碱 HLM 3.76 mol/L 2.34 mol/L 右美沙芬 竞争性 11 2-羟基-1-甲氧基阿扑啡 HLM 3.15 mol/L 1.56 mol/L 右美沙芬 竞争性 11 HLM 1.60.3 mol/L 2.680.26 mol/L 右美沙芬-12 小檗碱 rCYP2D6 7.40.36 mol/L 3.17 mol/L 右美沙芬 混合型 13 甲基莲心碱 rCYP2D6 73.416.8 mol/L 86.37 mol/L 右美沙芬 非竞争-反竞争性 13 rCYP2D6 3.040.26 mol/L 1.17 mol/L 右美沙芬 竞争性 13 延胡索乙素 HLM-6.40.38 mol/L 右美沙芬 非竞争性 14 左旋延胡索乙素 HLM 2.40 mol/L 0.69 mol/L 右美沙芬 MBI 15 盐酸益母草碱 HLM 15.13 mol/L 7.805 mol/L 右美沙芬 竞争性 16 Ajmalicine HLM 0.0023 mol/L-右美沙芬-17 Serpentine HLM 3.51 mol/L 0.148 mol/L 右美沙芬 MBI 17 黄酮类 罗波斯塔双黄酮 HLM 2.2 mol/L-右美沙芬-18 柏木双黄酮 HLM 2.7 mol/L-右美沙芬-18 台湾黄酮 HLM 3.2 mol/L-右美沙芬-18 穗花杉双黄酮 HLM 2.6 mol/L-右美沙芬-18 杨梅树皮素 HLM 30.2 mol/L-右美沙芬-19 甘草查耳酮 A HLM 25.00 mol/L-丁夫洛尔-20 水飞蓟宾 HLM 44 mol/L 8.2 mol/L 丁呋洛尔-21 去氢水飞蓟宾 HLM 31 mol/L 8.4 mol/L 丁呋洛尔-21 水飞蓟宁 HLM 40 mol/L 8.1 mol/L 丁呋洛尔-21 水飞蓟亭 HLM 35 mol/L 8.8 mol/L 丁呋洛尔-21 Eupatilin HLM 79.17.5 mol/L 94.65.8 mol/L 丁夫洛尔 竞争性 22 Jaceosidin HLM 82.32.4 mol/L 57.83.6 mol/L 丁夫洛尔 竞争性 22 (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯 HLM 68.5 mol/L 18.6 mol/L 右美沙芬 非竞争性 23 金丝桃苷 HLM 0.81 mol/L 2.01 mol/L 右美沙芬 竞争性 24 芒柄花素 HLM 24.83 mol/L-右美沙芬-25 黄杞苷 HLM 2.87 mol/L 1.64 mol/L 右美沙芬 竞争性 26 丹参新酮 HLM 30.2 mol/L 24.25 mol/L 右美沙芬 混合型 27 苯丙素类 佛手柑素 HLM 0.190.028 mol/L-右美沙芬-28 丹酚酸 B HLM 45.47 mol/L-右美沙芬-29 丹酚酸 A HLM 33.79 mol/L-右美沙芬-29 迷迭香酸 HLM 120.8 mol/L-右美沙芬-29 丹参素 HLM 151.20 mol/L-右美沙芬-29 萜类 积雪草酸 rCYP2D6 67.9 g/mL 84.4 g/ml 右美沙芬 混合性 30 羟基积雪草酸 rCYP2D6 30.7 g/mL 25.1 g/ml 右美沙芬 非竞争性 30 灵芝酸 A HLM 21.83 mol/L 10.07 mol/L 右美沙芬 竞争性 31 人参皂苷 Rd rCYP2D6 76 mol/L-右美沙芬-32 人参皂苷 Rb1 HLM 86.7 mol/L-右美沙芬-33 三七皂苷 R1 HLM 70.8 mol/L-右美沙芬-33 白术内酯 I HLM 58.53 mol/L 84.52 mol/L 右美沙芬 非竞争性 34 白术内酯-II HLM 190.1 mol/L 66.8 mol/L 右美沙芬 混合型 35 醌类 金丝桃蒽酮 rCYP2D6 8.5 mol/L 2.60.9 mol/L 丁夫洛尔 竞争性 36 其他 贯叶金丝桃素 rCYP2D6 1.6 mol/L 1.50.9 mol/L 丁夫洛尔 非竞争性 36 白藜芦醇 rCYP2D6 50 mol/L-丁夫洛尔-37 羌活醇 HLM-10.8 mol/L 右美沙芬 竞争性 38 仙鹤草素 HLM 9.35 mol/L-右美沙芬-39 关附甲素 HLM-1.20.33 mol/L 右美沙芬 非竞争性 40 琥珀酸 HLM-7.40 mol/L 右美沙芬 竞争性 41 雷公藤红素 HLM 6.27 mol/L 4.21 mol/L 右美沙芬 竞争性 42 HLM：人肝微粒体；rCYP2D6：重组人 CYP2D6；“-”：未报到；MBI：机制性抑制 2023 年 第 6 期 广 东 化 工 第 50 卷 总第 488 期 87 2 中药制剂对中药制剂对 CYP2D6 的抑制作用的抑制作用 中药制剂常根据药物性质将中药加工制成所需的剂型，用于预防和治疗疾病。由于中药制剂不能明确有效成分的百分含量，对 CYP2D6 的抑制作用多为综合作用的结果。研究中药制剂抑制 CYP2D6 代谢酶的数据多集中在中药注射剂，并且中药注射剂为静脉给药，生物利用度优于其他剂型，更应注意临床中发生 DDI 的可能性。目前常将中药注射剂在血液中的体积分数换算成临床剂量，考察临床剂量下注射液对 CYP450的抑制作用。姜波44在体外系统性评价 79 种中药注射剂对 9种人细胞色素 P450 酶的抑制作用时发现中药注射液终浓度体积分数为 5%时，有 41 种中药注射剂对 CYP2D6 呈现 50%的抑制率或更强的抑制作用，其中丹红注射液对 CYP2D6 表现出强烈的抑制作用，IC50值为 0.42%，这与张帆45研究丹红注射液对 CYP2D6 的抑制率 0.86%相近。此外醒脑静注射液、丹参酮注射液、灯盏细辛注射液、脉络宁注射液等对 CYP2D6也有较强的抑制作用，表明上述中药注射剂与心血管系统药物如 受体阻断剂等联合使用时可能会发生 HDI。艾可清胶囊是治疗艾滋病的中药复方，卢元媛46利用人肝微粒体体外研究发现其对 CYP2D6 和 CYP3A4 有较强的抑制作用，IC50值分别为 0.0077 mg/mL 和 0.0185 mg/mL，同时动物实验通过 Western blot 检测给药艾可清组大鼠肝脏的CYP2D和CYP3A4蛋白表达与对照组相比显著降低(P=0.033，P=0.04)，提示临床上艾可清与 HIV 蛋白酶抑制剂联用时，可通过抑制 CYP2D6 和 CYP3A4 代谢酶，避免 HIV 蛋白酶抑制剂代谢失效，改善后者的生物利用度。尚芳红48证实加味扶手散胶囊能显著抑制 SD 大鼠肝微粒体中 CYP2D 酶的活性，同时在人肝微粒体实验中进一步验证了其能抑制 CYP2D6 代谢酶，IC50 值为 123.9 mg/L，提示加味扶手散胶囊引起 HDI的可能性较高。常见的对 CYP2D6 有抑制作用的中药制剂见表 244-56。表表 2 中药制剂对中药制剂对 CYP2D6 的抑制作用的抑制作用 Tab.2 Inhibitory effect of traditional Chinese medicine preparations on CYP2D6 抑制剂 体外模型 IC50 探针底物 参考文献 磺胺丹参酮钠注射液 HLM 0.03%右美沙芬 44 脉络宁注射液 HLM 0.79%右美沙芬 44 清开灵注射液 HLM 1.9%右美沙芬 44 丹红注射液 HLM 0.86%右美沙芬 45 艾可清 HLM 0.0077 mg/mL 右美沙芬 46 复方活素养胃口服液 HLM 0.3148 mg/mL 右美沙芬 47 加味扶手散胶囊 HLM 123.9 mg/L 右美沙芬 48 黄连解毒汤 HLM 3.54 g/mL 右美沙芬 49 灯盏细辛注射液 HLM 1.17%右美沙芬 50 舒血宁注射液 HLM 4.15%右美沙芬 50 疏血通注射液 HLM 2.69%右美沙芬 50 红花注射液 HLM 16.79%右美沙芬 50 双黄连注射粉针剂 HLM 0.445 mg/mL 右美沙芬 50 丹参注射液 HLM 0.1113%右美沙芬 50 左金丸 HLM 11.6 g/mL 右美沙芬 51 康艾注射液 HLM 1.72%右美沙芬 52 消癌平注射液 HLM 2.58%右美沙芬 52 醒脑静注射液 HLM 7.37 右美沙芬 53 艾迪注射液 HLM 9.069%右美沙芬 54 生脉注射液 HLM 12.26%右美沙芬 55 心可舒片 HLM 93.42 mg/mL 右美沙芬 56 心达康片 HLM 53.89 mg/mL 右美沙芬 56 HLM：人肝微粒体 3 食物对食物对 CYP2D6 的抑制作用的抑制作用 研究发现一些有益于健康的水果、饮料等含有的成分也可能导致食物-药物相互作用(food-drug interactions，FDI)。Shingen Misaka23发现绿茶提取物对CYP2D6的IC50值为25.1 g/mL，证实绿茶提取物对CYP2D6有抑制作用。Tassaneeyakul等28发现葡萄柚和其他柑橘类水果的生物活性成分佛手柑素在体外对人肝微粒体CYP2D6表现出强抑制作用，其IC50值为0.19 mol/L，临床上患者服用经 CYP2D6 代谢药物时最好避免食用葡萄柚或葡萄柚汁，以防产生“葡萄柚效应”的相互作用。Langhammer57体外研究表明蔓越莓、茴香和Black elderberry对CYP2D6有抑制作用，IC50值分别为113272 g/mL、232 g/mL和4323356 g/mL，这些食物常用于孕妇并且它们的日推荐剂量分别为400 mg/次(一天4次)、355 mg/次(一天3次)、200 mg/次(一天两次)，提示出现 CYP2D6 酶抑制的可能性较大。因此，长期大量食用上述食物和饮料可能会使机体内 CYP2D6 代谢酶活性受到抑制，同时服用一些经 CYP2D6 代谢的治疗窗窄的药物时，应警惕发生 FDI 的风险。4 总结和展望总结和展望 根据IC50分级评价药物对P450酶的体外抑制作用，单体物质IC501 mol/L属于强抑制剂，1 mol/LIC5010 mol/L 属于中等强度抑制剂，IC5010 mol/L 属于弱抑制剂11。本研究发现大多数中药有效成分、中药制剂对 CYP2D6 表现为中等强度或弱抑制作用，而极少数属于 CYP2D6 代谢酶的强抑制剂。随着中药饮片和中成药等联合西药广泛用于治疗一些慢性疾病(如糖尿病、高血压)。中药有效成分对肝脏中 CYP450代谢酶活性产生的抑制作用会直接影响该代谢酶底物的药动学和药效学，因此当上述中药与西药联合应用时值得我们注意发生 HDI 的可能性。CYP2D6 作为肝脏中 CYP450 酶系的重要组成部分，近年来关于中药有效成分、中药制剂和食物对 CYP2D6 抑制作用的研究仍在增多，但仍存在一些不足之处：(1)研究主要局限于体外研究，缺乏中药有效成分、中药制剂的临床研究，同时利用动物实验进行体内研究也可能因为种属差异出现假阳性或假阴性结果。(2)中药成分复杂，目前的实验技术和实验条件难以对其进行定性和定量分析，并且根据目前的研究方法也未能从分子结构层面上解释 HDI 发生的机制。因此，还需发展先进的研究技术和方法，结合人体内实验深入探究中药有效成分与 CYP2D6 代谢酶的作用机制，从而减少由中药与CYP2D6 代谢酶相互作用引起的不良反应，对促进西药、中药饮片或中成药合理应用、推动中药和膳食补充剂的发展具有重要的意义。广 东 化 工 2023 年 第 6 期 88 第 50 卷 总第 488 期 参考文献参考文献 1Linnenbaum M，Busker M，Kraehling JR，et al Heme oxygenase isoforms differ in their subcellular trafficking during hypoxia 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