音乐电针治疗抑郁症机制的实验研究进展_包宇.pdf

2022 第二十四卷 第十一期 Vol.24 No.11 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 音乐电针治疗抑郁症机制的实验研究进展包宇1，耿少辉2，陈宇坤3，杨丽萍4（1.河南中医药大学第一临床医学院 郑州 450046；2.北京中医药大学生命科学院 北京 100029；3.上海中医药大学附属龙华医院 上海 200032；4.河南中医药大学基础医学院 郑州 450046）摘要：音乐电针疗法将音乐声波转化为脉冲电流，作用于人体的感官和经穴，是音乐疗法与针刺疗法的有形结合，多项临床研究表明对抑郁症治疗效果良好，但目前作用机制尚未明晰。根据抑郁症发病的“单胺类神经递质假说”“兴奋性氨基酸假说”“细胞因子假说”“脑源性神经营养因子假说”“神经内分泌假说”“神经肽 Y 假说”，众多学者分别从上调海马区 5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）、多巴胺（Dopamine，DA）；脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）；下丘脑促甲状腺激素释放激素（Thyrotropin-releasing hormone，TRH）；额叶、海马、下丘脑神经肽Y（Neuropeptide Y，NPY）表达水平；下调海马区白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）及白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）；兴奋性氨基酸谷氨酸（Glutamic acid，Glu）水平等角度揭示音乐电针治疗抑郁症的作用机制。现将音乐电针治疗抑郁症机制的实验研究进展及存在问题进行梳理归纳，以期为未来音乐电针治疗抑郁症的实验研究及临床研究提供一定的启示和思路。关键词：音乐电针 抑郁症 机制 综述doi:10.11842/wst.20211215006 中图分类号:R245.31+9 文献标识码:A抑郁症是一种常见的精神障碍性疾病，以显著而持久的心境低落为主要临床表现，常伴有思维迟钝、兴趣丧失、睡眠障碍、身体疼痛，严重者可出现自杀倾向1-2。目前，全世界约有3.5亿抑郁症患者，每年约有85 万抑郁症患者自杀3。WHO 指出抑郁症将成为2020年继冠心病之后的第二大类疾病，并将其列入医疗负担最重的疾病4-5。对于抑郁症的治疗现代医学以口服抗抑郁药及心理疗法为主，虽可在一定程度上改善患者的临床症状，但大多数抗抑郁药治疗周期长，停药后易反复，长期服用后凸显的不良反应多也使患者依从性差，治疗效果不理想6。因此寻找更为安全有效的，易于患者接受的抗抑郁疗法成为目前亟待解决的关键问题。抑郁症属于中医学“郁病”范畴。历代医家大都认为该病多因所愿不遂、思虑过度、惊恐不安等各类不良情绪刺激，致使心神失养，肝失疏泄，脾失运化，脏腑气血功能失调，阴阳失衡，引发抑郁症。在治疗上除了药物、针石干预之外，更强调对患者怡情移性治疗。音乐疗法是治疗情志病的有效方法，音乐应用于情志疾病的历史悠久，史记 乐书 载：“音乐者，所以动荡血脉，流通精神和正心也”。现代医学也证实，音乐可通过声波从生理、心理、认知等方面全方位地对人体进行调节，从而起到缓解身心痛苦、提高康复水平的作用7-8。音乐电针疗法将音乐振动时释放的音乐声波同步转化为低中频混合脉冲电流、频率和振幅随音乐的旋律、节奏变化而变化，具有刺激经穴和音乐治疗的双重作用9。在抑郁症等精神类疾病的治疗上，与普通的脉冲电针相比，音乐电针除了能调节中枢相关神经递质浓度10、激活神经元外特定信号通络11、改变海马区神经结构及功能12，因具备音乐疗法 收稿日期：2021-12-15 修回日期：2022-04-13 国家自然科学基金委员会面上项目（81973596）：基于FTO介导胎盘m6A甲基化修饰探讨孕期恐伤肾致胎损的分子机制，负责人：杨丽萍。通讯作者：杨丽萍，博士，教授，硕士研究生导师，学科主任，主要研究方向：中西医结合防治情志病的基础研究。4358 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化经络针灸学研究的独特性，可从物理学、生理学、心理学3个层面发挥作用。在物理学上，当音乐节律与人体固有的自主节律一致时，可与人体内各种性质的震动产生共鸣，调节机体紊乱状态，恢复机体自主节律13；生理学上，音乐通过听觉器官传至中枢，可调节神经兴奋性及脑电信号传递，对神经、运动、感知多系统产生调节作用14；心理学上，音乐可刺激边缘系统中调节情绪行为与体验的复合神经结构、大脑皮层中直接调节和控制情绪情感的功能区，改善不良情绪，引起积极的心理反应15。音乐电针的音频信号频率复杂多变，作用于人体时，始终形成一种新的刺激，机体来不及适应立刻又转入另一个新的脉冲，可以有效克服机体对脉冲电针固定刺激的耐受性16-17。音乐电针集世界性的针灸治疗热和音乐治疗热两大热点，在情志病，尤其是抑郁症治疗中突显了独特的优势和特色。随着音乐电针在临床抑郁症等精神类疾病的广泛应用，其作用机制日益成为国内外相关学者的关注热点。现将音乐电针治疗抑郁症的作用机制进行整理归纳，以期为临床应用音乐电针治疗抑郁症提供更加充分的理论支撑。1 抑郁症发病机制的概述 近年来诸多学者从多角度揭示抑郁症潜在发病机制，但仍没有一个较为统一的标准，抑郁症的发病机制仍停滞在各种假说阶段。如“单胺类神经递质假说”“兴奋性氨基酸假说”“细胞因子假说”“脑源性神经营养因子假说”“神经内分泌假说”“神经肽 Y 假说”。各类假说对抑郁症发病的病理生理机制具体阐述详见表1。表1抑郁症发病的各种假说研究概况单胺类神经递质假说兴奋性氨基酸假说细胞因子假说5-HT、NE、DAGluIL-1、IL-65-HT 神经核团通过释放5-HT 对基底节和边缘系统的投射维持一定的情绪水平，从而起到调节情绪的作用18-19。5-HT、NE、DA 等突触间神经递质功能和含量降低可使情绪调节的神经网络被抑制20-21。正常水平Glu与突触间N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）结合促进神经元重塑，调节机体认知23。过度的Glu与突触外NMDA受体结合，导致线粒体急性坏死引起细胞死亡23。IL-1与IL-1/BDNF/MAPK/ERKBcl-2蛋白结合，产生级联反应，降低海马5-TH浓度，抑制海马神经元再生25。IL-6通过IL-6/STAT3/CREB/BDNF途径减弱神经营养作用，损伤中枢神经胶质细胞，导致HPA轴功能亢进，影响5-HT、NE和DA神经内分泌代谢26。中枢5-HT、NE、DA海马Glu、-氨基丁酸（Aminobutyric acid，GABA）海马IL-1、IL-65-HT 功能低下是抑郁症发病的神经生物学标志22。谷氨酸/谷氨酰胺水平与抑郁症严重程度呈负相关24。IL-1 水平与抑郁症认知功能呈负相关27。IL-6是与重度抑郁症体内升高的最一致的炎症标志物之一28。假说主要参与物质病理生理抑郁症发作时与抑郁症关系下转续表4359 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2022 第二十四卷 第十一期 Vol.24 No.11 脑源性神经营养因子假说神经内分泌假说神经肽Y假说BDNFCRH、ACTH、CORT、TRHNPY通过高亲和性酪氨酸激酶受体B（Tyrosine kinase receptor B，TrkB）从PLA-/PKC途径、MAPK途径、PI3K/AKT途径加强神经发生和突触可塑性，促进神经元生长存活，发挥神经营养作用29；增加突触前神经递质的释放，或增强突触后受体活性，影响学习和认知功能30。低水平的BDNF，可致脑内海马体萎缩，神经元凋亡，神经突触丢失31。高水平的糖皮质激素与海马内糖皮质激素受体结合，损伤海马，蓝斑33-34。海马的破坏可使下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（Hypothalamic Pituitary adrenal Axis，HPA）对多种应激源的敏感性增强，导致HPA轴功能亢进33-34。海马的破坏与HPA轴功能亢进互为因果。中枢神经系统NPY和NPY受体广泛分布于与情感障碍密切相关的脑区36。急性应激时 NPY 水平的升高，与相应受体结合产生抗抑郁样反应，防止出现过度的抑郁样行为37。NPY表达减少可使下调下丘脑 BDNF 的表达 水 平，并 影 响 HPA 轴 的活动38。中枢BDNF血浆及下丘脑中促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropin Releasing Hormone，CRH）、促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic Hormone，ATCH）、皮质酮（Corticosterone，CORT）、TRH中枢NPYBDNF水平与抑郁程度呈负相关32。重度抑郁症患者的杏仁核中BDNF32。BDNF与抑郁症复发和自杀企图相关32。HPA轴活性可作为判断抑郁程度和类型的一项参考35。NPY的含量与抑郁症的病程长短有关39。NPY可能是 新 发 抑 郁 的 标 记 物之一40。续表假说主要参与物质病理生理抑郁症发作时与抑郁症关系2 音乐电针治疗抑郁症机制的实验研究 音乐电针治疗抑郁症机制的实验研究主要围绕着抑郁症发病的单胺类神经递质学说、兴奋性氨基酸学说、细胞因子学说、脑源性神经营养因子学说、神经内分泌假说、神经肽Y假说展开。目前各项研究认为音乐电针或通过增加海马5-HT等单胺类神经递质含量；或是降低海马Glu水平；或是减少海马IL-1、IL-6表达；或是上调TRH水平；或上调海马BNDF水平；或上调额叶、海马、下丘脑NPY水平，多靶点发挥抗抑郁的治疗作用。音乐电针治疗抑郁症的机制研究现状见表2。2.1基于单胺类神经递质学说的研究经典的“单胺类神经递质学说”认为中枢神经系统5-HT、NE、DA等突触间神经递质的功能和含量下降导致情绪调节的神经网络被抑制，是抑郁症发生的最直接机制之一。下丘脑接受5-HT能、DA能、NE能三系统共同的神经支配。5-HT可以调节人类情绪，DA与人的精神状态有关，NE可以影响人类快乐感觉及应激性反应功能。临床研究也发现抑郁症患者血清中5-HT水平下降，海马组织中的单胺氧化酶（Monoamine oxidase，MAO）含量升高。氟西汀作为选择性的5-HT再摄取抑制剂，在广泛用于临床抑郁症治疗同时，也说4360 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化经络针灸学研究明中枢神经5-HT等单胺类神经递质的缺乏是抑郁症发病的主要原因。李毓珊41、唐银杉等42-43发现与正常对照组相比，抑郁症模型组大鼠海马区5-HT、NE、DA水平明显降低；音乐电针组大鼠海马区5-HT、NE、DA与血清中5-HT的含量明显升高。对比了音乐电针与氟西汀、脉冲电针的治疗效果，发现音乐电针组大鼠海马中5-HT水平提高更为显著。实验结果提示音乐电针可通过升高海马组织5-HT、NE、DA水平，改善抑郁症大鼠模型行为活动，发挥抗抑郁症作用。2.2基于兴奋性氨基酸学说的研究谷氨酸作为哺乳动物中枢神经系统极为重要的兴奋性神经递质，主要由谷氨酰胺在谷氨酰胺酶脱氨生成，经神经元和神经角质细胞兴奋性氨基酸转运体（Excitatory amino acid transporters，EAAT）再摄取清除和灭活。研究表明在机体应激时可使脑中谷氨酸升高200%以上54。当谷氨酸浓度和作用时限超出生理范围，则会与突触外的NMDA受体结合，导致线粒体急性坏死引起神经元死亡，产生兴奋性神经毒性55。“兴奋性氨基酸毒性学说”认为过度应激状态下海马区兴奋性神经递谷氨酸的生成过多，灭活减少，对中枢神经细胞产生兴奋毒性，导致抑郁症的发生。纪倩44-45等研究发现抑郁症模型大鼠海马区EAAT1、EAAT2、角 质 纤 维 酸 性 蛋 白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）mRNA表达量明显减少，神经元细胞和神经胶质细胞排列松散、缺失；音乐电针组、脉冲电针组大鼠海马区EAAT1、EAAT2、GFAP的mRNA表达量明显增加，神经元细胞和神经角质细胞排列整齐、致密，且在改善海马区GFAP表达量，促进神经角质细胞增殖方面，音乐电针优于脉冲电针。南怡安46的研究也发现抑郁症模型组大鼠海马区EAAT3表达明显下降；音乐电针组海马区EAAT3表达水平明显增高。两者的实验结果提示音乐电针可通过上调抑郁症模型大鼠海马区EAAT表达水平，使神经末梢去极化释放出的谷氨酸被及时摄取和再循环，防止神经元细胞及神经角质细胞受过量谷氨酸毒性损害，从而发挥抗抑郁作用。2.3基于细胞因子学说的研究细胞因子是由免疫细胞所分泌的具有重要生物学活性的小分子蛋白质，除了介导免疫细胞互相传递信息，也是神经-免疫-内分泌调节网络中的重要调节因子。不良情志应激可使IL-1、IL-6过度激活，进而使HPA轴活跃，释放高水平的皮质类固醇激素，与海马内糖皮质激素受体结合，损伤海马、蓝斑，并形成恶性循环抑制，导致抑郁症发生。Mases等56认为单核细胞分泌的IL-6增加，使HPA轴活动过度和5-HT代谢障碍从而导致抑郁症状的出现。Owen等57发现抑郁症发生时外周和中枢IL-1均增加，并认为IL-1是抑郁症的特异性指标。莫雨平等47、邓晓丰48研究发表2音乐电针治疗抑郁症作用机制的实验研究情况假说单胺类神经递质学说41-43兴奋性氨基酸学说44-46细胞因子学说47-48脑源性神经营养因子学说49-50神经内分泌假说51-52神经肽 Y 假说53造模方法21天慢性应激/21天慢性应激结合孤养21 天慢性应激结合孤养/21 天慢性不可预见性轻度应激21 天 慢 性 应 激 结 合孤养21 天慢性不可预见性应激刺激/21 天慢性应激结合孤养21 天慢性不可预见性应激刺激结合孤养21 天慢性不可预见性应激刺激结合孤养造模后水平穿越格数；后肢直立次数；糖水消耗量；悬尾不动次数水平穿越格数；后肢直立次数；糖水消耗量水平穿越格数；后肢直立次数；糖水消耗量水平穿越格数；后肢直立次数糖水消耗量悬尾不动次数水平穿越格数；后肢直立次数水平穿越格数；后肢直立次数模型组相关物质变化中 枢 5-HT、NE 、DA海马 Glu、GABA血浆及海马IL-1 IL-6中 枢 BDNF下丘脑 TRHNPY音乐电针干预直接或间接增加海 马 5-HT、NE、DA含量上调海马EAAT 1、EAAT2、GFAP、EAAT3 mRNA下调血浆及海马IL-1、IL-6增加海马BDNF数量，改 善 神 经 元形态上调 TRH mRNA、TRH表达水平上调额叶、海马、下丘脑NPYmRNA相关物质变化海马5-HT、NE、DA海 马 Glu 、GABA血 浆 及 海 马IL-1、IL-6海马BDNF下丘脑TRH额叶、海马、下丘脑NPY行为学改变水平穿越格数；后肢直立次数；糖水消耗量；悬尾不动次数水平穿越格数；后肢直立次数；糖水消耗量水平穿越格数；后肢直立次数；糖水消耗量水平穿越格数；后肢直立次数；糖水消耗量；悬尾不动次数水平穿越格数；后肢直立次数水平穿越格数；后肢直立次数4361 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2022 第二十四卷 第十一期 Vol.24 No.11 现抑郁症模型大鼠海马区和血清中IL-1、IL-6均明显增高，而音乐电针可明显降低抑郁症模型大鼠海马区和血清中IL-1、IL-6的水平，并改善抑郁症模型大鼠异常的行为学活动，研究还发现与脉冲电针相比，音乐电针组海马和血清中IL-1、IL-6表达水平降低更明显，提示与脉冲电针相比，音乐电针的治疗效果可能会更好。2.4基于脑源性神经营养因子学说研究BDNF由脑组织合成，是神经营养因子家族的重要组成部分，通过特异性受体作用参与中枢神经系统神经元的合成、应激性神经损伤的修复，并通过影响5-HT信号转导，增加脑组织中5-HT水平，防止5-HT神经元退化。Guilloux等58检测到重度抑郁症患者杏仁核BDNF功能降低；Lee等59也发现有抑郁情绪、抑郁症复发和自杀企图的患者血浆BDNF水平降低。有研究报道将BDNF直接输注到抑郁小鼠的中脑区域，可拮抗小鼠的抑郁样行为，直接证明了增加BDNF的量可以发挥抗抑郁作用60。“脑源性神经营养因子学说”认为情志应激抑制海马BDNF的mRNA的表达使海马 BDNF 生成减少，进而影响皮质神经元形态、功能，使 5-HT 水平异常，从而参与抑郁症的发生与发展。林小姬49、纪倩50通过免疫组化、Nissle染色也观察到抑郁症模型大鼠海马区别BNDF分布散在、胞体萎缩、着色浅、数量明显减少，有的呈空泡状改变，而音乐电针可显著逆转这种变化。音乐电针组大鼠海马组织 CA1 区 BDNF 蛋白平均光密度显著高于模型组、脉冲电针组。提示音乐电针可能通过逆转慢性应激刺激所造成海马组织中BDNF的下降趋势，改善神经元的形态和功能从而发挥抗抑郁作用，且音乐电针的治疗效果优于脉冲电针和西药氟西汀。2.5基于神经内分泌假说研究TRH是一种广泛分布于下丘脑的神经肽，其重要生理功能是促垂体分泌促甲状腺激素。当机体接受外界各种刺激，可通过皮肤、眼睛、鼻、耳等感受器官将应激信息经体感神经或感觉神经传至大脑中枢，促使下丘脑分泌大量 TRH，通过下丘脑-垂体-甲状腺（Hypothalamus pituitary thyroid，HPT），刺激甲状腺素分泌，致使患者对特殊刺激产生过度反应，形成和恶化慢性应激抑郁。短时间应激可使下丘脑TRH增加41%61；重复应激刺激可减少甲状腺激素的分泌，但下丘脑TRH的分泌未见明显改变62。这可能与下丘脑TRH由原位合成，表达受下丘脑以外的神经控制63，抑郁症患者随着病情进展多伴有情绪低落，对外界事物的淡漠等情感障碍，从而导致对外界刺激反应低下有一定的关系。临床研究发现，人工静脉持续注入高剂量TRH，可改善抑郁症患者意识清醒程度、情感表达能力、主观注意力64。马瑞等51、莫雨平等52发现抑郁症大鼠下丘脑中TRHmRNA、TRH明显降低。而音乐电针组、脉冲电针组、氟西汀组可显著升高下丘脑TRHmRNA、TRH表达水平。提示音乐电针及脉冲电针能够上调下丘脑TRHmRNA、TRH表达水平，直接加快TRH合成后分泌，从而发挥抗抑郁功能，且音乐电针与药物及脉冲电针治疗作用相当。2.6基于神经肽Y假说研究神经肽Y是生物体内重要神经递质，广泛存在于哺乳动物中枢神经系统的大脑皮质、海马、下丘脑及脑干等处，对饮食行为、情绪、血生物节律及大脑皮层的兴奋性、下丘脑-垂体间的信号联系都有一定的调节作用。研究发现抑郁症患者的脑脊液中NPY水平降低，自杀者脑组织中 NPY 的水平也降低65。Heilig等66也发现与正常人群相比，难治性抑郁症患者NPY水平降低了30%。免疫组化发现，出生后与母亲分开引起的抑郁样行为，可使下丘脑NPY表达明显减少，经针灸治疗后NPY的表达增加。动物实验也研究证实53抑郁症模型大鼠海马、额叶、下丘脑NPYmRNA表达水平显著降低。脉冲电针、音乐电针、氟西汀可上调大鼠海马、额叶、下丘脑脑NPYmRNA表达水平，且三者作用效果相当。说明电针疗法不亚于经典抗抑郁药物，值得临床推广应用。3 问题与展望 综上所述，围绕着抑郁症发病的诸多学说探究音乐电针治疗抑郁症作用机制发现：音乐电针对抑郁症大鼠的抑郁样行为有肯定性的治疗作用，并能通过调节外周及中枢神经系统抑郁症相关神经递质变化，多靶点、多途径发挥抗抑郁的治疗作用。音乐电针与脉冲电针在治疗抑郁症的作用机制上存在诸多相似之处。二者的不同主要体现在改善抑郁症相关神经递质的表达量及神经元细胞形态上有差异。抑郁症发生时，对于不同神经递质和神经元细胞形态的变化，音乐电针或表现出与脉冲电针相似甚至更强更有利的改善作用。总体来说，音乐电针在改善抑郁症大鼠4362 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化经络针灸学研究行为学、相关神经递质水平及神经元形态方面优于脉冲电针。由于抑郁症本身发病的复杂性，临床表现的多样性，使目前音乐电针治疗抑郁症的机制研究仍存在一定的不足之处：对于音乐电针治疗抑郁症作用机制的研究多从抑郁症发病的某一学说入手论证，存在研究分割现象，每次只研究音乐电针对抑郁症单一学说的影响，忽视了诸多学说存在的相关关系，这与抑郁症复杂的发病机制不相符。抑郁症发病机制的研究离不开抑郁症动物模型制备，但目前抑郁症模型造模方法略显单一，不符合抑郁症多病因发病的临床特点，更不利于音乐电针治疗抑郁症作用机制更加精准研究的开展。目前研究多停留在音乐电针对大脑神经递质变化的观测，不能很好地将大脑神经元形态学变化和神经递质的改变有机结合，互相印证。更缺乏从基因、分子水平更深层面地探讨音乐电针的治疗作用。鉴于抑郁症发病机制的复杂性，音乐电针治疗抑郁症作用机制的多样性，在今后的研究中应当注意以下问题：善于观察总结抑郁症发病的常见病因及诱因、抑郁症病人的典型临床表现，从中制备出更加多样、更加符合抑郁症多病因发病机制的动物模型。应用现代医学的基因组学、蛋白组学、代谢组学技术，多系统、多方位地研究音乐电针治疗抑郁症的作用机制。在全面深刻掌握抑郁症发病机制的基础上，结合现代医学的微透析技术、事件相关电位等研究方法与仪器，在动物活体自然生存状态下检测脑部生理生化指标的变化规律，建立多系统多方位的机制研究方案，进一步揭示音乐电针对抑郁症的作用机制。参考文献 21Yuan Y Y,Min H S,Lapane K L,et al.Depression symptoms and cognitive impairment in older nursing home residents in the USA:A latent class analysis.Int J Geriatr Psychiatry y,2020,35(7):769-778.2王静,孔令茵,雷炳业,等.抑郁症的脑复杂网络研究进展.中国医学物理学杂志,2020,37(6):780-785.3Aleman A,Denys D.Mental health:A road map for suicide research and 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