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糖尿病肾病实验室检测指标进展

（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）

【摘要】 糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)最常见的慢性微血管并发症,DN的早期诊断和治疗显得极为重要。DN患者早期起病隐匿，常规检查方法难以发现尿蛋白的阳性结果。本文就DN发病机理和近年来DN检测指标的新进展作一简要概述。
【关键词】 糖尿肾病；实验室检测指标；研究进展；综述
　　Abstract：DN is a common chronic microvessel complication of diabetes, the early diagnosis and treatment is very important.Its early attack is very hidden, the routine tests are hard to find the positive urinary protein.The article makes a summary on the new developments on its incidence mechanism and the DN test indexes in recent years.
　　Key words：DN；lab test indexes；research developments；review

　　本文就糖尿病肾病（DN）发病机理和近年来DN检测指标的新进展作一简要概述。
　　1 DN的病因和发病机理

　　一般认为DN的发生、发展是多种因素综合作用的结果，其发生与糖代谢紊乱、肾脏血流动力学改变、多种细胞因子以及遗传因素有着密切的关系,并与DN病程呈正相关,病程愈长,DN发病率愈高,严重程度亦愈高［1］。
　　1.1 糖代谢紊乱
　　1.1.1 DM患者多元醇代谢通路激活,造成细胞内高渗状态,大量细胞外液渗入,引起细胞水肿,导致细胞结构破坏,直接影响肾小球和肾小管的功能。
　　1.1.2 蛋白激酶C(PKC)是细胞内一组重要的蛋白激酶,在高血糖时PKC活化,可使细胞外基质(ECM)合成增加,抑制一氧化氮(NO)合成酶的活性,导致NO生成下降,引起血管收缩功能改变。PKC还具有调节血小板粘附、聚集与分泌功能,增加纤溶酶原活化物抑制剂的含量和活性,促进DM血管内形成高凝、低纤溶、高血黏度病变。
　　1.1.3 糖基化终末产物(AGEs)参与DN肾血管病变和血液动力学改变的过程,AGEs与血管内皮细胞上AGEs受体结合使血管壁通透性增加,减少内皮细胞表面抗凝酶的表达,增加前凝血因子活性,灭活NO,加速DM血管病变的形成。
　　1.1.4 并非所有DM患者在其病程中都出现肾损害,一些长期血糖控制良好的患者同样出现肾损害,研究表明葡萄糖转运蛋白(GLUT)在介导DM组织损伤中起重要作用,DM患者不同个体系膜细胞GLUT1功能表达及调控上的差异可能是部分患者易患肾损害的原因之一。
　　1.2 血流动力学改变 一是全身高血压的影响,另一个是肾内血流动力学改变,而后者直接参与了DN的发生,其中肾小球高滤过率则起关键性作用,尤其是入球小动脉和出球小动脉阻力降低,使单个肾单位血流量和肾小球滤过压增加,出现肾小球高滤过,引起肾脏生理功能和形态学改变。
　　1.2.1 肾小球毛细血管切流压增加,血管内皮长期承受这种压力,内皮细胞合成和释放血管活性因子异常、血管反应性改变。
　　1.2.2 肾小球系膜细胞和内皮细胞损伤,表现为系膜细胞增生、系膜区增宽、肾小球基底膜增厚、ECM产生增加。
　　1.2.3 肾小球高压、高滤过使血浆中一些大分子物质通过毛细血管壁并滞留在局部,如滞留在肾小球系膜区及毛细血管壁,则进一步使系膜区增宽和肾小球基底膜增厚。
　　1.2.4 肾脏形态学损伤:包括上皮细胞从基底膜脱落、上皮细胞足突融合、系膜区增宽、基底膜增厚、肾小球固有细胞和近曲小管上皮细胞内可见胞饮的血浆蛋白颗粒等。
　　1.2.5 胰岛素能够促使入球小动脉收缩,而DM患者体内胰岛素分泌不足,导致入球小动脉产生松弛,肾脏血流量增加。另外,生长激素、胰高血糖素、肾素、血管紧张素、前列腺素、心房肽和内皮细胞衍生的舒血管物质等均在其中发挥了重要作用。
　　1.3 细胞因子 根据细胞因子在DN发生发展中各自作用特点大致归纳为:(1)参与肾小球血流动力学改变：胰岛素样生长因子1(IGF1)、血小板来源生长因子(PDGF);(2)参与细胞肥大:转化生长因子β(TGFβ)、IGF1;(3)参与ECM代谢:TGFβ、IGF1、PDGF;(4)参与细胞增殖:PDGF、成纤维细胞生长因子(FGF);(5)影响胰岛素信号传导:肿瘤坏死因子α(TNFα)、IGF1;(6)参与细胞凋亡:TNFα、TGFβ。
　　1.4 遗传因素在DN发病中起重要作用,DM患者中仅有部分发生DN,且表现出家庭聚集现象;在一些有高血压家族史的DM患者中,DN发生率明显高于无高血压家族史患者。
　　2 与糖尿病肾病有关的实验室检测指标
　　2.1 GMP140 是血小板α颗粒膜蛋白,主要位于静止血小板内α颗粒膜及内皮细胞棒状小体上。GMP140在体内有整合型和游离型两种形式,后者仅在血小板活化时瞬间表达于细胞表面,而后释放于血浆中成为可溶性GMP140,为目前发现最具有特征的血小板活化标志物DM微血管病变是一种血栓性疾病,与血小板功能增强有关。DM及DN患者由于血管内皮受损,内皮组织暴露,引起血浆因子VⅢ相关抗原及其血管性假性血友病因子生物学活性改变,血小板受到病理因子刺激发生活化,粘附活性增强,GMP140随α颗粒内容物释放并与质膜融合,持久存在于活化血小板质膜表面,成为血小板活化的特异性标志之一。血清可溶性GMP140水平升高,致使血黏稠度增加,形成微血栓及微循环障碍,引起组织缺氧、微血管病变,肾脏功能损伤［2］。研究发现，DM和DN患者血小板GMP140和血浆GMP140水平均高于正常人。
　　2.2 Ⅳ型胶原 DN发病机理中一个重要环节是胶原,尤其是Ⅳ型胶原代谢障碍。ECM主要由胶原、糖蛋白和蛋白多糖等一类大分子物质构成。肾小球基底膜是特殊的ECM,主要是由Ⅳ型胶原、层粘连蛋白和硫酸肝素组成,这些物质合成增加或聚集是导致肾脏组织纤维化,形成早期肾损害的主要物质基础及早期肾形态改变的一个重要标志。高血糖可刺激ECM蛋白,包括Ⅳ型胶原合成增加,降解减少,肾小球基底膜胶原堆积,致使肾小球基底膜增厚、硬化。2型DN患者血清Ⅳ型胶原水平显著高于正常人,说明Ⅳ型胶原含量变化与肾脏损伤密切相关［3］。
　　2.3 透明质酸(HA) HA是一种大分子氨基多糖,广泛分布于结缔组织中,是ECM的重要成分,在体内由各组织间质细胞合成,参与基质构成。血液中HA含量较少,大部分由肝脏内皮细胞摄取降解,小部分从肾脏排出 ［4］。DM患者血清HA显著升高,尤以DN患者为甚。升高的原因:(1)DN患者肾脏长期病理损伤,刺激间质细胞HA合成增加;(2)肾脏功能衰竭时体内代谢产生的毒性物质可损害肝脏,导致HA降解减低;(3)过量HA沉积在肾小球基底膜,使其内皮细胞合成胶原纤维增加,肾小球硬化,致使排泄功能降低,血中HA含量升高。
　　2.4 内皮素(ET) ET是具有多种生物学功能的多肽,由血管内皮细胞产生和分泌,具有强烈的缩血管作用,有ET1、ET2、ET3三种异构体,以ET1生物活性最强［5］。ET可使肾小球入球、出球小动脉及系膜细胞收缩,减少肾小球滤过率,从而更加促进肾脏系膜细胞增殖及肾小管间质细胞增生肥大,导致肾小球硬化,出现尿蛋白,以至肾功能衰竭。研究证明,各种原因所致的肾脏损伤,可能主要通过两种途径促使肾内ET1合成:一是残余的正常肾小球血流重新分布,微血管内皮细胞切变应力改变(如毛细血管内高压)可刺激前内皮素原基因表达,使ET1合成和释放增加［6］;另一方面肾小球局部的血管活性物质TGFβ、血管紧张素Ⅱ、血栓素A2等增加,刺激肾内ET1合成增加。有学者认为糖尿病患者血浆ET1水平升高是血管内皮细胞损伤的标志，而血管内皮细胞损伤是糖尿病微血管病变发生的主要原因［7］，糖尿病患者血中ET1水平升高可能导致糖尿病肾病的发生和发展。
　　2.5 肿瘤坏死因子α(TNFα) TNFα是由单核巨噬细胞产生的一种具有广泛生物活性的细胞因子,在抗肿瘤免疫和炎症反应中起重要作用。实验表明,高浓度葡萄糖可诱导单核巨噬细胞合成TNFα增多;外源性TNFα可使动物产生胰岛素抵抗,而中和TNFα可以提高胰岛素的敏感性［8］。目前发现TNFα通过其P55受体影响胰岛素信号传导过程,导致胰岛素抵抗,而胰岛素生物活性低下,是DN发生的一个重要因素之一。DM患者外周血TNFα的水平变化国内外已有较多报道,但结果尚不一致,国内有文献报告血清TNFα在DM患者中明显升高［9］。
　　2.6 一氧化氮(NO) NO是由内皮细胞合成的具有舒张血管、松弛血管平滑肌和抑制内皮细胞增殖的物质,作为一种抗血栓形成因子,NO具有抑制血小板聚集粘附及抗细胞增生作用,通过缓解入球小动脉和系膜细胞张力,参与肾小球微循环的调节。研究表明,DM早期肾小球高滤过状态是发生DN的始动因素,DN早期肾脏NO生成增加,参与了肾小球高滤过机制。由于NO只控制入球小动脉的阻力超滤系数,而出球小动脉对NO不甚敏感,因此局部大量产生的NO强力舒张入球小动脉而出球小动脉舒张较弱,致肾小球内压力升高,肾小球高滤过状态形成;同时肾脏局部收缩血管的物质如ET1合成增加,肾脏内皮细胞通过反馈机制刺激NO生成,以对抗ET1的作用。DN晚期则NO合成下降,显示NO变化与DN病程呈负相关。NO含量减少促进了肾小球基底膜增厚、系膜基质增生,致使肾小球血管壁结构和功能紊乱,最终导致微血管损伤及肾小球硬化［10］。
　　2.7 抗心磷脂抗体(ACA) 抗磷脂抗体是一族自身免疫性抗体,ACA属于其中之一,共有三种类型:IgA、IgG、IgM。目前ACA致病机理尚不清楚,可能与血栓形成、内皮细胞损伤、自身免疫功能异常有关。因ACA的靶抗原位于内皮细胞和血小板膜上的心磷脂,而肾脏是富含毛细血管的器官,极易受到攻击损伤。
　　2.8 血管紧张素转换酶(ACE) 基因多态性:DN的发病机制尚未完全阐明,其中遗传易感性为发病机制的一个重要方面,许多学者发现DN发病与ACE基因插入-缺失多态性有关［12］。采用PCR技术研究发现［13］肾脏组织损伤在某种程度上受ACE基因ID多态性影响,在患者病程、年龄、血糖控制相似情况下,DD型频率:肾功能不全期(46%)显著高于微量白蛋白尿期(17%)和肾功能正常组(20%);Ⅱ型频率:肾功能不全期(8%)显著低于微量白蛋白尿期(33%)和肾功能正常组(32%)。随肾病程度加重DD型频率增加,Ⅱ型频率减少,提示DD型是DN患者肾功能恶化的促发因素,Ⅱ型则具有保护作用。

　　综上所述,DN的发生发展是多种因素综合作用的结果,上述实验室指标从不同侧面反映了DN发病机理的复杂性,动态观察其水平变化对于DN患者早期发现与治疗具有重要意义。
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