早发性卵巢功能不全病因学及发病机制的研究进展_孙璐.pdf

第 49 卷 第 2 期2023年 3 月吉林大学学报（医学版）Journal of Jilin University（Medicine Edition）Vol.49 No.2Mar.2023DOI：10.13481/j.1671587X.20230232早发性卵巢功能不全病因学及发病机制的研究进展Research progress in etiology and pathogenesis of premature ovarian insufficiency孙璐1,郑群2,范晓东1,杨潇潇3,李雯4,朱颖军1（1.天津市中心妇产科医院普通妇科，天津 300100；2.成都市温江区人民医院妇产科，四川 成都 611130；3.合肥工业大学 重大疾病代谢及营养调控安徽普通高校重点实验室，安徽 合肥 230601；4.天津市中心妇产科医院妇产科研究所 天津市人类发育与调控重点实验室，天津 300100）摘要 早发性卵巢功能不全（POI）是女性 40 岁前发生的内分泌疾病，引起的低雌激素症状、不孕及代谢改变严重影响女性健康。目前 POI主要的治疗目的是改善低雌激素症状及促进生育，治疗手段主要有激素替代治疗（HRT）及辅助生殖技术。然而由于病因及发病机制尚未明确限制了 POI治疗研究的进展。POI发病涉及复杂的遗传背景，主要包括 X 染色体异常、X 染色体-常染色体易位、端粒异常、基因缺陷、蛋白及多肽表达改变和表观遗传改变等遗传因素，还涉及免疫因素、医源性因素（化疗、放疗和手术）、环境因素、代谢因素、感染因素和疫苗注射等。POI主要发病机制包括细胞凋亡、自噬过度和氧化应激等，而细胞凋亡、自噬和氧化应激三者相互影响，共同导致 POI的发生。与POI发生有关的信号通路包括磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）/磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路、转化生长因子 （TGF-）信号通路和 Wnt/连环蛋白（Wnt/-catenin）信号通路等。现通过对 POI的病因学和发病机制的相关研究进行简要综述，为 POI的治疗提供思路。关键词 早发性卵巢功能不全；病因学；表观遗传；细胞凋亡；氧化应激中图分类号 R711.59文献标志码 A早 发 性 卵 巢 功 能 不 全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性 40岁前出现卵巢功能衰退，甚至卵巢功能衰竭，表现为月经异常（月经频发、稀发或闭经），促 性 腺 激 素 水 平（卵 泡 刺 激素 25 U L1）的升高及雌激素水平下降1，可并发骨质疏松和心脑血管疾病，严重影响女性患者的 身 心 健 康。既 往 POI 也 被 称 为 卵 巢 早 衰（premature ovarian failure，POF），随着研究的深入，研究者意识到 POF 无法真实反映卵巢功能间歇性恢复的情况。2016 年欧洲人类生殖与胚胎学会将 POF 更 名 为 POI。POI 的 发病率为 1%，在30岁前女性的发病率为 12。随着我国女性生育年龄的增加，与 POI相关的不孕问题越来越凸显，POI 病因复杂，有 50%以上的患者病因不明。近年来，基因测序技术迅猛发展，一系列与发育有关的基因被发现，其中涉及 POI发病的基因包含卵泡细胞 DNA 修复、卵母细胞翻译和颗粒细胞存活等方面，因此 POI被认为是遗传性疾病3。但 POI的发病还涉及免疫因素、环境因素、感染、医源性因素和疫苗注射等很多方面，且目前尚无针对 POI的文章编号 1671587X(2023)02053408收稿日期 20220506基金项目 国家自然科学基金青年科学基金项目（81801456）；天津市科技局自然科学基金项目（20JCQNJC01750）；天津市卫健委科技项目（ZC0093）；天津市人类发育与生殖调控重点实验室开放基金项目（2021XHY01）作者简介 孙 璐（1982），女，天津市人，主治医师，医学硕士，主要从事子宫内膜异位症和早发性卵巢功能不全方面的研究。通信作者 朱颖军，教授，硕士研究生导师（E-mail：）534孙璐，等.早发性卵巢功能不全病因学及发病机制的研究进展有效治疗手段，其治疗方式也仅停留在改善症状方面，亟需明确 POI的发病机制及病因，拓宽治疗思路。国内外对 POI发生的遗传因素、发病机制（细胞凋亡、自噬及多种信号通路）及治疗进行了大量的研究，但相关综述报道较少且不全面，现综合近年来国内外 POI相关的研究进展，深入探讨 POI发生的病因及发病机制，旨在为 POI的治疗提供理论依据。1 POI病因 1.1遗传因素遗传因素1.1.1染色体因素X 染色体异常：约 13%的POI患者存在 X 染色体数量和结构的改变。常见的有 X 单体型（Turner 综合征）（45，X）、三体型（47，XXX）、X 染色体长臂部分缺失、倒位和平衡易位等4。Turner综合征女性的生殖障碍由 X 染色体全部或部分缺失引起。单体 X染色体的基因不足以满足卵母细胞发育，导致胎儿 12 周后卵母细胞凋亡及出生后 10 年内卵母细胞耗竭。X 染色体-常染色体易位：该平衡易位多与 Xq21 区域有关。易位衍生染色体的不正确配对会影响卵母细胞减数分裂，引发凋亡。染色体重排可致拓扑相关域破坏和三维结构紊乱，改变调控元件及其靶基因之间的相互作用干扰基因表达。基因贫乏区域的染色体断裂或缺失，可能会干扰远离断点区域的基因表达，引起卵巢功能衰退5。端粒异常：端粒是一种特殊的非编码双链重复 DNA 蛋白复合物，在真核染色体末端形成保护帽，通过激活 DNA 损伤反应或形成端到端融合来维持基因组完整性。端粒酶是依赖 RNA 的 DNA 聚合酶，通过延长富含鸟嘌呤的端粒单链维持端粒长度，使 DNA 聚合酶合成相反链，避免 DNA 在每个复制周期中逐渐丢失。随着年龄增长白细胞端粒长度缩短，活性降低6。研究7显示：POI患者颗粒细胞端粒长度缩短，端粒酶活性降低，且 POI患者伴有白细胞端粒长度的降低。1.1.2 基 因 缺 陷 脆 性 X 智 力 低 下 基 因 1（fragile X mental retardation 1，FMR1）：FMR1 基因突变多见于脆性 X 综合征，其 5末端出现 200个以 上 的 CGG 三 核 苷 酸 重 复 序 列，引 起 细 胞 内mRNA 浓度升高，致使 RNA 不能与 CGG 结合蛋白有效结合导致转录失败引发 POI。脆性 X 综合征和 FMR1 基因突变的患者中 13%15%会发展为POI，其发病风险与 CGG 三核苷酸的重复次数有关。FMR1基因突变及 FMR2微缺失均与卵巢功能衰退有关8，但 FMR2微缺失在 POI患者中检出率为 1.5%，在普通女性人群中检出率仅为 0.04%，推测 FMR2 微缺失影响 FMR2 或相邻基因的转录，从而导致 POI 的发生。叉头盒 L2（forkhead box L2，FOXL2）基因：FOXL2 基因在卵巢分化早期、维持卵巢功能和卵巢胆固醇代谢中起重要作用，其突变可导致小睑裂综合征，型小睑裂综合征患者多存在 FOXL2 基因突变，其女性患者同时并 发 POI9。核 受 体 亚 家 族 5A1（nuclear receptor subfamily 5 group A，member 1，NR5A1）基因：NR5A1 基因是性腺功能的关键基因，其变异与性发育障碍表型谱相关。JAILLARD 等10 首次发现 NR5A1 基因突变在卵巢功能障碍患者中发生率为 2.8%。Klotho 基因：Klotho 基因与下丘脑-垂体-卵巢轴密切相关，其突变可导致 HPO 轴调节异常、Wnt信号失调、氧化应激累积和自噬抑制，最终影响卵泡的发生、发育和卵泡排出11。范 可 尼 贫 血 互 补 组 A（fanconi anemia complementation group A，FANCA）基 因：FANCA 基因参与促性腺激素受体和糖蛋白激素的表达，是促性腺激素释放激素的信号转导分子，在DNA 的损伤和修复中发挥重要作用，其突变可导致染色体断裂而无法修复，影响生殖细胞有丝分裂12。FANCA 基因多态性研究13显示：FANCA基因突变与 POI发生有关，FANCA 发生纯合子突变 可 引 起 家 族 性 POI。基 质 抗 原 3（stromal antigen 3，STAG3）基因：STAG3 基因与减数分裂有关，其位于 7 号染色体 q22 区，参与调节染色体的连接、排列及纺锤体的正确装配，如敲除该基因 可 导 致 小 鼠 模 型 的 卵 母 细 胞 减 数 分 裂 停 滞。STAG3基因突变呈隐性遗传模式，STAG3基因突变 家系 的女 性有 原发 性闭 经和 性腺 发育 不良 表现14。碱性核蛋白 1（basonuclin1，BCN1）基因：POI 患者存在染色体 15q25.2 近端微缺失15，在其涉及的基因中 BCN1基因与生殖有关，其缺失可引起单倍体不足，从而导致 POI。染色体微小维 持 体（minichromosome maintenance，MCM）8基因和 MCM9 基因：MCM8 和 MCM9 基因负责DNA 双链断裂修复，在 DNA 的损伤和修复中起重要作用，属于 DNA 解旋酶。在 POI 家族中可检测到 MCM8 和 MCM9 基因突变，表现为 DNA 损伤处募集和染色体断裂修复缺陷，该基因突变患者表现为性腺功能减退及闭经16。535第 49 卷 第 2 期 2023 年 3 月吉林大学学报（医学版）1.1.3蛋白及多肽哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target protein of rapamycin，mTOR）：mTOR 是细胞生长和增殖的重要调节因子，为细胞自噬通路的核心蛋白。在环磷酰胺制备的 POF小鼠模型中 mTOR 表达水平升高，提示 mTOR 信号途径调控与细胞增殖有密切关联17。核糖体蛋白 26（ribosomal protein S26，RPS26）：核糖体是细胞内蛋白质的合成场所，核糖体蛋白在细胞增殖、细 胞 周 期 进 程 和 RNA 转 录 中 起 重 要 作 用。RPS26基因是一种核糖体蛋白编码基因，在卵巢中高度表达。小鼠卵母细胞特异性敲除 RPS26 基因会导致窦前卵泡向窦性卵泡的发育迟缓，卵母细胞染色质结构从非包围核仁型向包围核仁型过渡受阻，最终使卵母细胞在小鼠出生后 84 d凋亡，导致POI18。脑 源 性 神 经 生 长 因 子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）：BDNF 是神经营养素的一种，神经营养素通过神经营养素酪氨酸受体激 酶（neurotrophic tyrosine receptor，NTRK）发挥作用。卵巢中 BDNF-NTRK2 通路与卵巢发育、卵泡募集、卵泡生长和卵母细胞成熟过程有关19。淀粉样 前体蛋白结合家族 A 成员 3（amyloid beta precursor protein binding protein A3，APBA3）：全基因组关联分析研究20结果显示APBA3 与 POI 有关。缺氧诱导因子 1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）通过调节细胞增殖因子和促卵泡激素介导的自噬，促进颗粒细胞增殖。APBA3 蛋白可通过结合缺氧诱导因子 1（hypoxia inducible factor-1，HIF 1）抑 制 因 子（factor inhibiting HIF-1，FIH-1），抑制 HIF-1 的作用而诱发 POI。与 POI相关的蛋白还包括铜蓝蛋白、补体 C3、纤维蛋白原 和纤维蛋白原 等。1.1.4表观遗传修饰mRNA 修饰：N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）是普遍存在于哺乳动物 mRNA 分子上的修饰，具有表观遗传调控的作用，其水平波动可影响 mRNA 转运，干扰细胞减数分裂和凋亡。m6A 可被脂肪质量与肥胖相关（fat mass and obesity-associated，FTO）蛋白去甲基化而代谢。在 POI患者和 POI小鼠模型中均检测到 m6A 水平升高，在 POI患者中检测到 FTO蛋白水平降低，推断由于 POI 患者体内 FTO 蛋白水平下降引起 m6A 水平升高，诱发 POI21。微小 RNA（microRNA，miRNA）：miRNA 属于非编码 RNA，主要负责转录后调控，与卵巢衰老有密切关联，其在不同周龄小鼠中表达水平存在差异，可能与 FOX0 和 mTOR 信号通路有关。在 POI 患者可观察到 miR-23A 和 miR-27A 水平升高，两者分别通过增加含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，caspase-3）裂解及激活 Fas 配 体 介 导 颗 粒 细 胞 凋 亡22-23。DNA 甲基化和组蛋白乙酰化修饰：DNA 甲基化水平与衰老有关，年龄越大 DNA 甲基化水平越低。在卵巢组织中同样存在与年龄有关的 DNA 甲基化修饰。研究24表明：4245 周龄小鼠较 56 周龄小鼠 DNA 甲基化和组蛋白乙酰化水平低，卵子DNA 甲基化水平降低可能与混合系白血病基因 2（mixed lineage leukemia 2，MLL2）基因突变有关。1.2免疫因素免疫因素免疫系统在卵巢生理学中起着至关重要的作用，4%30%POI 患者均存在免疫系统异常。自身免疫主要攻击排卵前卵泡及黄体中类固醇细胞，但也可观察到卵泡的闭锁和纤维化25。卵巢特异性抗原或调节因子引起的自身炎性免疫可导致 POI的 发 生。抗 卵 巢 抗 体（anti-ovarian antibodies，AOAs）和淋巴细胞性卵巢炎的发现证实免疫因素是 POI的发病原因之一。针对卵巢的特异性抗体还包括抗黄体抗体和促性腺激素受体抗体等。与 POI有关的常见的免疫性疾病包括甲状腺功能减退、自身免疫性肾上腺功能不全和自身免疫性多腺体综合征及自身免疫性 Addison s病等。卵巢子宫内膜异位症被称为“自身免疫综合征”，也与 POI发病有关，40%60%子宫内膜异位症患者出现自身抗体滴度升高，如 AOAs、抗核自身抗体和抗磷脂抗体等26。1.3医源性因素医源性因素1.3.1化疗因素化疗相关性卵巢功能衰竭是指因暴露于化疗药物而导致卵巢内分泌和生殖功能紊乱。化疗诱导 POI的可能机制：加速卵泡成熟。化疗药物可诱导成熟卵泡凋亡，雌激素和抗苗勒氏管激素降低引起垂体促性腺激素的负反馈，加速未成熟卵泡的成熟，导致卵泡耗竭。这个过程可能与磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/磷酸酶张力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）/蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）信号通路介导有关。损伤静止卵泡。细胞周期非特异性化疗药物，如烷化剂、顺铂和阿霉素可诱导休536孙璐，等.早发性卵巢功能不全病因学及发病机制的研究进展眠卵母细胞 DNA 交联形成，激活促细胞内凋亡途径。卵巢血管破裂。化疗可损害卵巢血管系统，使血管痉挛和卵巢皮质纤维化。如造血干细胞移植使用的三联药物组合（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）均具有生殖毒性。癌症治疗后 POI发生率与年龄有关，年轻患者浸润性癌治疗后 POI发生率是非浸润性癌患者的 23倍27-28。1.3.2放疗因素放疗产生的电离辐射使原子或分子电离，打断化学键，破坏细胞染色体，使细胞停止生长。放疗可导致卵母细胞损伤，其损伤程度与患者年龄、照射范围、照射类型和照射时间有关。一次大剂量照射较分次照射对卵母细胞的破坏性更大，盆腔和腹部照射发生 POI的风险最高，即使卵巢不在辐射范围内的散射辐射也会对卵巢造成实质性损害。6例中位年龄为 13.2岁的女性患者在接受 14.4 Gy 剂量的全身照射后诊断为卵巢早衰，据此推算，2 Gy 剂量的全身照射可以摧毁 50%的原始卵泡29。1.3.3手术因素卵巢肿瘤和卵巢相关手术与POI的发生密切相关。卵巢的部分切除或卵巢肿物剔除可能损伤卵巢组织，卵巢供血的损伤也会引起POI的发生。子宫切除并保留卵巢的患者发生卵巢衰竭的风险是未切除子宫患者的 2 倍。鞠宏姝30对 75 例中青年子宫切除患者进行回顾性分析，结果表明：子宫切除术中同时行输卵管切除是术后POI发生的危险因素。1.4环境因素环境因素家庭和工作环境中释放的生殖毒性化合物，如杀虫剂、异种雌激素和塑化剂均可造成卵巢功能损伤。烟草中含有的芳香烃和尼古丁等均会导致成熟卵泡数量下降、卵母细胞凋亡及雌孕激素波动。邻苯二甲酸盐是广泛应用的增塑剂，邻苯二甲酸单异丁酯是邻苯二甲酸盐的代谢产物。研究31表明：邻苯二甲酸单异丁酯浓度升高与 POI发生率增加有关联。塑料衍生物双酚 A、间苯二甲酸二丁酯、化妆品、防腐剂，食物中的氧化脂质醛类、过渡金属、镍 和 铜 衍 生 的 纳 米 颗 粒 也 有 较 高 的 生 殖毒性32。1.5代代 谢谢半乳糖血症是一种罕见的代谢性疾病，是由半乳 糖-1-磷 酸 尿 苷 转 移 酶（galactose-1-P uridylyltransferase，GALT）缺乏引起。GALT 缺乏会引起肝脏、肾脏、卵巢和心肌组织中半乳糖堆积，导致卵母细胞半乳糖中毒，诱导卵母细胞或卵巢基质细胞凋亡，导致青春期前 POI33。半乳糖血症是遗传性疾病，应在发育不良、牛乳喂养不耐受并存在半乳糖血症家族史的新生儿中进行筛查。营养不良也是 POI发生的危险因素之一，低碳水化合物和低膳食纤维摄入可引发代谢异常，影响下丘脑促性腺激素释放激素的生成，导致 POI34。1.6感染和疫苗感染和疫苗POI 的发生与腮腺炎和盆腔结核感染35及人类获得性免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染有关。HIV 病毒感染或抗 HIV 药物治疗是可能的致病原因，但其具体机制仍不清楚。人 类 乳 头 瘤 病 毒（human papillomavirus，HPV）疫苗的接种可能与 POI的发生相关，HPV4价疫苗接种可使部分患者产生闭经和促卵泡生成素升高等表现，而 HPV9价疫苗接种未发生月经相关改变36，但回顾性研究未发现 HPV 疫苗与 POI之间的直接关联。2 POI发病机制 2.1细胞凋亡与自噬细胞凋亡与自噬 细胞凋亡是基因控制下细胞发生自主的有序的死亡，对维持内环境稳定具有重要作用。卵母细胞和颗粒细胞的凋亡都会导致 POI发生。颗粒细胞凋亡与 B 细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达及 Fas 相关死亡结构域蛋白（fas-associated death domain protein，Fas/FADD）信 号 通 路 有关。Bcl-2通过作用于促凋亡蛋白 Bcl-2基因相关蛋白 X 在线粒体外膜形成圆形孔道，使线粒体膜透性改变导致颗粒细胞凋亡37。Fas联合激活的受体与FADD结合形成死亡受体复合物，激活含半胱氨酸的 天 冬 氨 酸 蛋 白 水 解 酶 8（cysteinyl aspartate specific proteinase-8，caspase-8）和 Bcl-2 的级联表达，引发线粒体崩解。卵巢组织中非编码 RNA 表达降低也会导致细胞凋亡增加，如 HOX 转录物反义 基 因 间RNA（HOX transcript antisense intergenic RNA，HOTAIR）和 富 含 核 转 录 物 1（nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1）。HOTAIR 在卵巢癌细胞中高表达，对肿瘤细胞生成及侵袭起重要作用，而 NEAT1 与细胞凋亡有关。在 POI 患者中可观察到 HOTAIR 表达水平降低，细 胞 实 验 研 究38-39结 果 显 示：HOTAIR 和NEAT1分别通过上调 Notch-1蛋白表达及抑制 P53蛋白表达，减少卵巢细胞凋亡，改善卵巢功能。537第 49 卷 第 2 期 2023 年 3 月吉林大学学报（医学版）自噬是细胞通过溶酶体酶降解细胞内受损的大分子物质及蛋白质以保持细胞内环境稳定和细胞完整性的重要机制。自噬与生殖系统疾病（多囊卵巢综合征和 POI）有关。自噬相关的信号通路包括Akt信号通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、腺苷 5-单 磷 酸 激 活 蛋 白 激 酶（adenosine 5-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信号通路和 P53蛋白信号通路，上述信号通路通过自噬关键蛋白 mTOR 发挥作用。研究40显示：血红素加氧酶（heme oxygenase 1，HO-1）通过调节c-Jun 氨 基 末 端 激 酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/Bcl-2 信号通路干扰颗粒细胞自噬，从而影响卵巢功能。10-11易位甲基胞嘧啶双加氧酶（ten-eleven translocation methyl cytosine dioxygenase，Tet1）与去甲基化有关。在 Tet1 敲除鼠中观察到卵巢储备功能下降以及生育能力的衰竭，其机制可能与 Tet1 缺失引起的细胞器分裂和泛素化缺陷有关41。细胞自噬和凋亡被认为是细胞死亡的 2 种机制，两者相互促进，互为补充，细胞死亡由自噬开始以凋亡结束。caspase-3是细胞凋亡途径的重要蛋白，而 caspase-3 作用于自噬调控蛋白 Bcl-1。孙晓峰等42研究表明：在环磷酰胺活性物质磷酰胺氮芥诱导的颗粒细胞损伤模型中，可同时观察到溶酶体降解途径和细胞凋亡途径的激活，说明 2种细胞死亡途径可能在颗粒细胞中存在交互作用。2.2氧化应激氧化应激（oxidative stress，OS）OS 是一种以活性氧和氮等促氧化分子与抗氧化防御系统失衡为特征的状态，与男性和女性生育能力低下有关。正常细胞代谢需要一定量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），过量的 ROS 会增加机体自然的抗氧化防御系统负担引起生殖系统疾病（POI、子宫内膜异位症和 PCOS 及不明原因的不孕）的发生。应激可诱导产生超出生理范围的ROS，导致卵母细胞的细胞周期阻滞和凋亡。环境变化、生活方式改变、病理状况或药物治疗（抗肿瘤药物或外源性促性腺激素等）均可诱导 ROS 的积聚43。OS 可导致端粒缩短、染色体分离障碍、卵母细胞分裂和受精失败，引起与年龄相关的生育能力下降。体内铁储备量增加，锌、铜和硒微量元素的降低及超促排卵都可以增加 OS。内质网或线粒体产生的 ROS可激活 Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白 1（kelch-1ike ECH-associated protein l，Keap1）/核因子 E2 相关因子 2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）抗氧化通路，发挥抗氧化作用。正常情况下 Keap1与 Nrf2在细胞质中处于未激活状态，未激活的 Nrf2 会被泛素化，进而被降解。当受到外界刺激时，Keap1-Nrf2的结合失稳，Nrf2 释放进入细胞核，并与 ARE 结合，激活下游基因的转录44。在 POF 动物模型中可观察到 Nrf2水平降低和氧化应激水平升高45。2.3信号通路信号通路 PTEN-PI3K-Akt-mTOR 信号通路：PTEN-PI3K-Akt-mTOR 信号通路对维持小鼠生殖寿命非常重要。PTEN 是卵泡激活的负向调控蛋白，激活PTEN-PI3K-Akt-mTOR 信 号 通 路 可 抑 制 卵 泡 激活，增加原始卵泡闭锁，导致 POI。mTOR与雷帕霉素结合形成的 mTOR 复合物 1是 PI3K 的靶蛋白，雷帕霉素的特异性阻断会导致小鼠卵泡闭锁加速，卵 泡 流 失46。体 外 受 精（in vitro fertilization，IVF）胚胎移植治疗中可以利用 PTEN 对卵巢原始卵泡激活的负向调控作用，抑制 PTEN 活性，促进卵 泡 激 活47。血 管 内 皮 生 长 因 子（vascular endothlial growth factor，VEGF）信号通路：原始卵泡向初级卵泡过渡时 VEGF 基因和白细胞介素1b 表 达 明 显 上 调。卵 巢 中 VEGF/VEGF 受 体 2（VEGF receptor 2，VEGFR2）通路对于促性腺激素依赖性的血管生成和卵泡发育至关重要48。应用 VEGFR2 中和抗体，可使外源性促性腺激素无法促进卵泡发育。在化疗诱导的 POF 小鼠中发现卵泡数量、血管生成细胞因子（VEGF、IGF 和血管生成素）、总 Akt和 p-Akt表达水平及卵巢血管生成增加，提示 VEGF 通过 PI3K/Akt途径诱导血管生成49。转化生长因子 （transforming growth factor-，TGF-）信号通路：TGF-信号通路调节颗粒细胞静止和增殖47。TGF-信号介质和转录因子 Smad2/3 在卵巢卵泡中广泛表达。TGF-1可通过 Smad7 抑制早期卵巢发育，其对卵巢的抑制作用随着类固醇生成酶和细胞周期调节蛋白的表达而增强，表明 TGF-1可以通过抑制卵泡激活来维 持 生 殖 细 胞 库 的 稳 定50。Wnt/连环蛋白（-catenin）信号通路：Wnts是在果蝇中发现的一类蛋白调控因子，可与细胞膜受体结合进入细胞核调节基因表达。Wnts 信号通路分为经典通路和非经典通路。Wnt/-catenin 属于经典通路，参与卵538孙璐，等.早发性卵巢功能不全病因学及发病机制的研究进展巢上皮细胞的自我更新、分化和增殖。-catenin 参与卵巢激素的合成，Wnt通过调节-catenin的表达影响颗粒细胞增殖，该通路受损会引发 POI、排卵障碍和黄体功能不足甚至诱发颗粒细胞肿瘤51-52。研究53表明：骨髓来源的间充质干细胞可通过激活 Wnt/-catenin 信号通路修复 POF 小鼠的卵巢功能，Wnt5A-STAT3轴抑制可降低卵巢癌细胞的迁徙和侵袭率，均说明 Wnt信号通路在卵巢上皮细胞增殖分化中具有重要作用52。3 总结与展望 POI发病呈现逐年增高的趋势，可产生月经不规律、激素水平波动、代谢改变甚至不孕，严重影响女性身心健康。部分患者具有 POI的遗传背景及基因突变，包括染色体因素、基因突变和表观遗传改变等，仅有很少的患者得到明确的基因诊断而多数患者仍未能明确病因。因此应加强 POI患者家庭成员的基因筛查，及时发现 POI潜在人群，尽早给予激素替代治疗等药物干预，避免病情进展。目前POI的发病原因及机制仍未明确，POI患者的管理重在早发现和早治疗，寻找预测 POI发生的特异性指标是未来的研究方向，应深入研究 POI发病的分子机制，为 POI的诊断和治疗提供理论依据。参考文献1 PANAY N，ANDERSON R A，NAPPI R E，et al.Premature ovarian insufficiency：an international menopause society white paperJ.Climacteric，2020，23（5）：426-446.2 COULAM C B，ADAMSON S C，ANNEGERS J F.Incidence of premature ovarian failure J.Obstet Gynecol，1986，67（4）：604-606.3 胡玉萍，孙小燕，张学红.早发性卵巢功能不全的遗传学病因研究进展 J.中华生殖与避孕杂志，2022（2）：192-198.4 MOYSS-OLIVEIRA M，GUILHERME R D O S S，DANTAS A G，et al.Genetic mechanisms leading to primary amenorrhea in balanced X-autosome 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