24胰岛素和口服降血糖药附件.pptx

胰岛素及口服降糖药胰岛素及口服降糖药胰岛胰岛B B细胞约占胰岛细胞总数的细胞约占胰岛细胞总数的60%60%，分泌，分泌胰岛素胰岛素。n n6060年代中期，我国生物化学家成功地年代中期，我国生物化学家成功地合成了有生命力的合成了有生命力的胰岛素分子胰岛素分子，在生在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。献。目的与要求1 1掌握胰岛素治疗糖尿病的作用、作用机制、临床应用与不良反应。2掌握胰岛素增敏剂的作用、作用机制与临床应用。3掌握常用磺酰脲类口服降血糖药的作用、作用机制、应用与不良反应。4了解双胍类及其他类口服降血糖药的作用及应用。重点、难点重点：胰岛素及口服降血糖药的作用重点：胰岛素及口服降血糖药的作用与应用。与应用。难点：糖尿病不同类型的选药。难点：糖尿病不同类型的选药。糖尿病糖尿病糖尿病是一种以糖代糖尿病是一种以糖代谢紊乱紊乱为主要症状的代主要症状的代谢内分内分泌疾病；泌疾病；发病率在全球范病率在全球范围内呈上升内呈上升趋势，成，成为全世界全世界发病病率和死亡率最高的疾病之一病因与免疫功能紊乱、率和死亡率最高的疾病之一病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改境等因素的改变有关；有关；分分类型型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病自身免疫性疾病细胞破坏，胰胞破坏，胰岛素分泌缺乏素分泌缺乏型型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)细胞功能低下，胰胞功能低下，胰岛素相素相对缺乏、胰缺乏、胰岛素抵抗素抵抗(INR)糖尿病治疗方法及展望型糖尿病型糖尿病 普通胰普通胰岛素替代素替代疗法法(猪、牛胰猪、牛胰岛素注射素注射)普通胰普通胰岛素素结构改造构改造(猪胰猪胰岛素素 链第第3030位的丙氨酸用位的丙氨酸用苏氨酸代替氨酸代替)重重组DNADNA技技术利用大利用大肠杆菌合成胰杆菌合成胰岛素素 胰胰岛素基因工程素基因工程细胞替代治胞替代治疗，重建患者，重建患者的胰的胰岛素分泌功能（异种胰素分泌功能（异种胰岛细胞、胞、细胞系、非胰胞系、非胰岛细胞等）胞等）型糖尿病型糖尿病控制控制饮食食药物治物治疗常用常用药物种物种类磺磺酰脲类双胍双胍类-葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制抑制剂胰胰岛素增敏素增敏剂（罗格列格列酮、吡格列、吡格列酮）餐餐时血糖血糖调节剂（瑞格列奈）（瑞格列奈）胰胰岛素治素治疗第一节第一节胰岛素胰岛素胰胰岛素的素的结构构分子量分子量为56kD的酸性蛋白的酸性蛋白质由两条多由两条多肽链以二硫以二硫键共价相共价相连A链有有21个氨基酸残基个氨基酸残基B链有有30个氨基酸残基。个氨基酸残基。胰胰岛素素对物物质代代谢过程具有广泛的影响程具有广泛的影响糖代糖代谢：增加葡萄糖：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵运，加速氧化和酵解，促解，促进糖原合成糖原合成贮存，抑制糖原分解和存，抑制糖原分解和异生。异生。脂肪代脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，运增加，FFA、酮体生成减少。体生成减少。蛋白蛋白质代代谢：合成增加，分解减少，核酸、：合成增加，分解减少，核酸、蛋白蛋白质合成增加。合成增加。钾离子离子转运：激活运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流内流增加，胞内增加，胞内K+浓度增加。度增加。加快心率，心肌收加快心率，心肌收缩力增加，力增加，肾血流量减血流量减少少药理作用药理作用l 糖代谢糖代谢：降血糖：降血糖 胰胰岛岛素素使使血血糖糖利用增加利用增加来源减少来源减少l促进细胞膜对葡萄糖的转运，增加外周促进细胞膜对葡萄糖的转运，增加外周 组织对糖的摄取。组织对糖的摄取。l诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶等，诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶等，加速葡萄糖的酵解和氧化。加速葡萄糖的酵解和氧化。l促进糖原的合成和贮存，同时又抑制糖促进糖原的合成和贮存，同时又抑制糖原分解和异生。原分解和异生。血糖血糖降低降低作用机制作用机制胰胰岛素受体素受体为一糖蛋白、一糖蛋白、大分子复合物大分子复合物两个两个13kD的的 -亚单位位两个两个90kD 的的 -亚单位位 -亚单位在胞外，含胰位在胞外，含胰岛素素结合部位合部位 -亚单位位为跨膜蛋白，其胞内部分含跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酪氨酸蛋白激酸蛋白激酶。三三.体内过程体内过程口服无效，被消化口服无效，被消化酶破坏，必破坏，必须注射注射给药代代谢快，快，t1/2仅为9-10分分钟，但作用可但作用可维持持数小数小时主要在肝、主要在肝、肾灭活活经谷胱甘谷胱甘肽转氨氨酶还原二硫原二硫键，再由蛋白水解，再由蛋白水解酶水解成短水解成短肽或氨基酸，或被或氨基酸，或被肾胰胰岛素素酶直接水解直接水解延延长胰胰岛素作用素作用时间，制成中、，制成中、长效制效制剂。用碱性蛋白用碱性蛋白质与之与之结合，提高等合，提高等电点（点（7.3）；加）；加入微量入微量锌使制使制剂稳定定中、中、长效制效制剂均均为混混悬剂，不可静脉注射，不可静脉注射四四.临床应用临床应用重症糖尿病重症糖尿病(IDDM,型）型）非胰非胰岛素依素依赖型糖尿病，型糖尿病，经饮食控制及口服降糖食控制及口服降糖药未能控制者未能控制者糖尿病糖尿病发生各种急性或生各种急性或严重并重并发症（症（酮症酸中毒症酸中毒及非及非酮症高血糖高渗性昏迷等）症高血糖高渗性昏迷等）合并症合并症重度感染重度感染消耗性疾病消耗性疾病高高热、妊娠、妊娠、创伤手手术的各型糖尿病的各型糖尿病其它含胰岛素的制剂其它含胰岛素的制剂极化液极化液由胰由胰岛素、葡萄糖与素、葡萄糖与KCl组成成纠正正胞内缺胞内缺K K+提供能量，减少缺血心肌中的提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心，防治心率失常率失常能量合能量合剂由胰由胰岛素、素、ATP与与辅酶A组成成用于肝炎、肝硬化、用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰炎及心衰胰胰岛素休克素休克精神病精神病五五.不良反应不良反应低血糖反低血糖反应：血糖血糖2.77mmol/L(50mg%)致死致死及早及早发现，轻者可口服糖水者可口服糖水;严重者立即注射重者立即注射50%葡萄糖葡萄糖注意注意鉴别低血糖昏迷、低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷症性糖尿病昏迷过敏反敏反应：异体蛋白：异体蛋白进入人体所致入人体所致反反应性高血糖：性高血糖：低血糖代低血糖代偿性性导致生致生长激素、激素、NA、胰高血糖素、糖、胰高血糖素、糖皮皮质激素分泌增多，出激素分泌增多，出现高血糖高血糖胰胰岛素耐受性素耐受性局部反局部反应：脂肪萎：脂肪萎缩胰岛素耐受性胰岛素耐受性胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulinresistance,INR)定定义：病人血中胰：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生素含量正常或高于正常，但其生物效物效应明明显降低降低急性型：急性型：血中拮抗物血中拮抗物质增多，增多，pH值降低，胰降低，胰岛素与受体素与受体结合率下降合率下降诱因：并因：并发感染、感染、创伤、手、手术、情、情绪激激动等等应激状激状态措施：措施：处理理诱因，因，调整水、整水、电解解质平衡，加大胰平衡，加大胰岛素用量素用量慢性：慢性：每日需用胰每日需用胰岛素素200u以上，且无并以上，且无并发症症抗胰抗胰岛素受体抗体，素受体抗体，抗胰抗胰岛素物素物质增多增多受体水平受体水平变化，数目减少化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）老年、肥胖、肢端肥大症等）靶靶细胞膜上葡萄糖胞膜上葡萄糖转运系运系统失常（受体后异常）失常（受体后异常）第二节第二节口服降糖药口服降糖药磺酰脲类磺酰脲类 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特本脲、格列吡嗪、格列齐特双胍类双胍类 甲福明、苯乙福明甲福明、苯乙福明葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇波糖、米格列醇InsulinInsulin增敏药增敏药 罗格列酮、环格列酮、吡罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮格列酮、恩格列酮其他类其他类 瑞格列奈瑞格列奈 一、一、磺酰脲类甲苯磺丁甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙磺丙脲(chlorpropamide)格列本格列本脲(glibenclamide)格列吡格列吡嗪(glipizide)格列格列齐特特(gliclazipe)格列美格列美脲(glimepride)格列格列喹酮(gliquidone)药理作用机制药理作用机制降血糖降血糖:对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患者均有降血对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患者均有降血糖作用糖作用内源性胰内源性胰岛素素释放增加（胰放增加（胰岛 细胞）胞）降低胰降低胰岛素代素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞胞对胰胰岛素的敏感性，增素的敏感性，增强靶靶细胞上胞上INsR的数目和的数目和亲和和力）力）对水排泄的影响水排泄的影响氯磺丙磺丙脲：促：促进ADH分泌，抗利尿作用分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响凝血功能的影响第三代磺第三代磺酰脲类抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶溶酶原原的活力的活力胰岛胰岛B B细胞膜细胞膜胞吐释放胞吐释放INSINS 受体受体A AT TP P敏敏感感的的钾钾通通道道电电压压依依赖赖性性钙钙通通道道磺酰脲类药物(二二)体内过程体内过程口服易吸收口服易吸收血血浆蛋白蛋白结合率很高合率很高t1/2:氯磺丙磺丙脲最最长，甲苯磺丁，甲苯磺丁脲最短，作最短，作用最弱用最弱主要在肝主要在肝脏氧化成氧化成羟基化合物，从尿中排基化合物，从尿中排出出(三三)临床应用临床应用糖尿病糖尿病胰胰岛功能尚存的非胰功能尚存的非胰岛素依素依赖型糖尿型糖尿病（病（饮食控制无效）食控制无效）对产生胰生胰岛素耐受患者，可减少胰素耐受患者，可减少胰岛素用量素用量氯磺丙磺丙脲：促促进ADH分泌，治分泌，治疗尿崩症尿崩症(四四)不良反应不良反应胃胃肠道反道反应中枢神中枢神经系系统症状症状粒粒细胞减少，黄疸及肝胞减少，黄疸及肝损害害持久性低血糖持久性低血糖(五五)药物相互作用药物相互作用血血浆蛋白蛋白结合率高，与其它合率高，与其它药物物竞争争结合血合血浆蛋白，使游离型蛋白，使游离型药物物浓度上升引起度上升引起低血糖。低血糖。与与氯丙丙嗪、糖皮、糖皮质激素（肝激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。合用，作用减弱。口服避孕口服避孕药使胰使胰岛素分泌功能下降素分泌功能下降乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用出，合用可造成低血糖可造成低血糖二二.双胍类药理作用理作用使肌肉使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加中的葡萄糖无氧酵解增加促促进组织对葡萄糖的葡萄糖的摄取取减少肝减少肝细胞糖异生胞糖异生减慢葡萄糖在减慢葡萄糖在肠道的吸收道的吸收增加胰增加胰岛素与胰素与胰岛素受体素受体结合合降低胰高血糖素降低胰高血糖素临床床应用用轻症糖尿病，肥胖病人症糖尿病，肥胖病人不良反不良反应乳酸性酸血症及乳酸性酸血症及酮尿尿苯乙双胍（苯乙双胍（70年后弃用）年后弃用）三三.-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂该类药物包括：该类药物包括：阿卡波糖、伏格列波糖、米格阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。列醇等。药理作用药理作用:不增加胰岛素分泌，其降血糖机制不增加胰岛素分泌，其降血糖机制主要是通过抑制小肠中各种主要是通过抑制小肠中各种-葡萄糖苷酶，阻葡萄糖苷酶，阻止止1 1，4-4-糖苷键水解。糖苷键水解。不良反应不良反应:主要为胃肠道反应主要为胃肠道反应。临床应用临床应用:由于降血糖作用较弱，主要用于轻、由于降血糖作用较弱，主要用于轻、中度中度II型糖尿病患者，尤其适用于老年患者。型糖尿病患者，尤其适用于老年患者。四四.Insulin增敏剂增敏剂(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)噻唑烷酮类化合物（化合物（罗格列格列酮、吡格列、吡格列酮、曲、曲格列格列酮）临床床应用用产生胰生胰岛素抵抗的糖尿病病人素抵抗的糖尿病病人型糖尿病型糖尿病不良反不良反应嗜睡、水嗜睡、水肿、血液稀、血液稀释、肌肉及骨骼痛、肌肉及骨骼痛、头痛、消痛、消化道症状、上呼吸道感染化道症状、上呼吸道感染曲格列曲格列酮明明显肝毒性肝毒性瑞格列奈瑞格列奈l 刺刺激激胰胰岛岛分分泌泌胰胰岛岛素素而而发发挥挥作作用用。降降血血糖糖作作用为格列本脲的用为格列本脲的3 35 5倍。倍。l 口服吸收迅速，肝内代谢，口服吸收迅速，肝内代谢，t t1/21/2为为1 h1 h。l 瑞格列奈是新型的非磺酰脲类口服降糖药。瑞格列奈是新型的非磺酰脲类口服降糖药。l 用于用于II型糖尿病患者。型糖尿病患者。口服降血糖药口服降血糖药其他类其他类教材：教材：实用药理基础实用药理基础张虹主编，张虹主编，化学工业出版社。化学工业出版社。参考书：参考书：1Thebasicandclinicalpharmacology，9thedition，editedbyKatzung，2001。2Thepharmacologicalbasisoftherapeutics，10thedition，editedbyGoodman&Gilman，2001。3Pharmacology，4thedition，editedbyRangandDale，1999。4药理学药理学七年制教材，杨世杰主七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。编，人民卫生出版社。教材和参考书教材和参考书思考题1 1胰岛素增敏剂的药理作用和用途有胰岛素增敏剂的药理作用和用途有哪些？哪些？2 2胰岛素用途有哪些？胰岛素用途有哪些？Thanks