外周血T淋巴细胞在系统性红...高压患者中的表达及临床意义_陈晶.pdf

外周血T淋巴细胞在系统性红斑狼疮合并肺动脉高压患者中的表达及临床意义陈 晶1,张晓刚2,李 玮1,赵博华1,张立娜1,王缚鲲1(中国人民解放军联勤保障部队第9 8 0医院,1.检验科,2.风湿免疫科,河北 石家庄0 5 0 0 8 2)D O I:1 0.1 1 7 4 8/b j m y.i s s n.1 0 0 6-1 7 0 3.2 0 2 2.1 1.0 2 2收稿日期:2 0 2 2-0 8-1 5;修回日期:2 0 2 2-0 9-2 3基金项目:河北省自然科学基金资助项目(精准医学联合基金培育项目)(编号:C 2 0 2 1 5 0 5 0 0 1)作者 简 介:陈 晶(1 9 7 0),女,硕 士 研 究 生,副 主 任 检 验 师,研 究 方 向:临 床 检 验 诊 断 学。T e l:1 3 2 3 1 1 5 8 5 6 0;E-m a i l:g u c h e n 6 5 c n 1 6 3.c o m.摘要:目的 研究外周血T淋巴细胞在系统性红斑狼疮(S L E)合并肺动脉高压(P AH)患者中的表达及临床意义,以期为后续S L E合并P AH的诊治提供指导。方法 回顾性分析中国人民解放军联勤保障部队第9 8 0医院2 0 1 6年1月至2 0 2 1年9月收治的5 8例活动期S L E合并P AH患者的病历资料作为发生组,同期纳入医院收治的5 2例活动期(S L E疾病活动度评分4分)S L E未合并P AH患者病历资料作为未发生组,使用倾向性评分匹配法对发生组和未发生组患者进行1 1最近邻匹配,得到组间协变量均衡的样本,匹配后,发生组和未发生组各4 5例。再同期纳入医院收治的4 5例非活动期(S L E疾病活动度评分4分)S L E未合并P AH患者病历资料作为对照组。收集发生组和未发生组临床资料,检测外周血T淋巴细胞和其他相关实验室指标,重点分析外周血T淋巴细胞在S L E患者中的表达情况,及其与P AH发生的关系。结果 未发生组的C D 4+水平、C D 4+/C D 8+比值低于对照组,C D 8+水平高于对照组,差异有统计学意义(P0.0 5);发生组的C D 4+水平、C D 4+/C D 8+比值低于未发生组,C D 8+水平高于未发生组,差异有统计学意义(P0.0 5);采用点二列相关性分析结果显示,C D 4+水平、C D 4+/C D 8+比值与S L E患者发生P AH呈负相关(r0,P0,P1,P0.0 5),C D 4+水平、C D 4+/C D 8+比值高是患者发生P HA的保护因素(O R1,P 4po i n t s)w i t h o u t P A Ht r e a t e d i n t h eh o spi t a l d u r i ngt h e s a m epe r i o dw e r e i n c l u d e d,a n ds e t a s t h en o n-o c c u r r e n c egr o up.T h epa t i e n t s i nt h eo c c u r r e n c egr o upa n dt h en o n-o c c u r r e n c egr o upw e r em a t c h e dw i t h1:1n e a r e s tn e igh b o rbypr ope n s i tys c o r em a t c h i ngm e t h o d.As a mpl eo f t h eequ i l i b r i u mo f c o v a r i a t e s b e t w e e ngr o upsw a s o b t a i n e d.A f t e rm a t c h i ng,t h e r ew e r e 4 5c a s e s i n t h eo c c u r r e n c egr o upa n d4 5c a s e s i nt h en o n-o c c u r r e n c egr o up.T h em e d i c a l r e c o r d so f4 5pa t i e n t sw i t hi n a c t i v eS L E(S L Ed i s e a s ea c t i v i tys c o r e 4po i n t s)w i t h o u t P A Ht r e a t e d i n t h eh o spi t a l d u r i ngt h e s a m epe r i o dw e r e i n c l u d e d,a n d s e ta s t h ec o n t r o lgr o up.T h ec l i n i c a l d a t ao fo c c u r r e n c egr o upa n dn o n-o c c u r r e n c egr o upw e r ec o l l e c t e d,w h i l epe r iph e r a l b l o o dTlymph o cyt e s a n do t h e r r e l e v a n t l a b o r a t o ryi n d e x e sw e r ed e t e c t e d,a n dt h ee xpr e s s i o no fpe r iph e r a l b l o o dTlymph o cyt e s i nS L Epa t i e n t sa n d i t s r e l a t i o n s h ipw i t hP A Hw e r ea n a lyz e d.R e s u l t sC D 4+l e v e l a n dC D 4+/C D 8+r a t i o i nt h en o n-o c c u r r e n c egr o upw e r e l o w e r t h a nt h o s e i nt h ec o n t r o lgr o up,a n dt h eC D 8+l e v e lw a sh igh e r t h a nt h a t i nt h ec o n t r o lgr o up(P0.0 5);T h el e v e lo fC D 4+a n dt h er a t i oo fC D 4+/C D 8+i nt h eo c c u r r e n c egr o upw e r e l o w e r t h a nt h o s e i nt h en o n-o c c u r r e n c egr o up,a n dt h e l e v e l o fC D 8+w a sh igh e rt h a nt h a t i nt h en o n-o c c u r r e n c egr o up(P 0.0 5);P o i n t t w oc o l u m nc o r r e l a t i o na n a lys i sw a s c o n d u c t e d,a n d t h e r e s u l t s s h o w e d t h a tC D 4+l e v e l a n dC D 4+/C D 8+r a t i ow e r en ega t i v e lyc o r r e l a t e dw i t hP A Hi nS L Epa t i e n t s(r0,P0,P 1,P 0.0 5),a n dt h eh ighC D 4+l e v e l a n dC D 4+/C D 8+r a t i oi nS L Epa t i e n t sw e r et h epr o t e c t i v ef a c t o r so fP H A(O R 1,P5年,每日饮酒量:男 性4 0 g,女 性2 0 g;体 质 指 数(b o d ym a s s i n d e x,BM I):BM I=体重(k g)身高2(m2)。2.2 倾向性评分匹配法 使用倾向性评分匹配法对 发 生 组 和 未 发 生 组 患 者 资 料 性 别、年 龄、BM I、吸烟史、饮酒史、S L E疾病活动度及S L E病程等进行1 1最近邻匹 配,得到组间 协变量均衡 的样本。2.3 实验室指标检测方法 翻阅患者病历资料,记录实验室指标及检测方法,内容如下:血常规:取E D T A-K2抗凝管抽取2 m L静脉血,经离心机进行离心处理(30 0 0 r/m i n,离心1 0 m i n),离心后取血清待检。使用日本希森美康X N 9 0 0 0全自动血细胞分析仪测定血红蛋白(h e m o g l o b i n,H b)、白细胞计数(w h i t eb l o o dc e l l,W B C)、红细胞计数(r e db l o o dc e l lc o u n t,R B C)及血小板(b l o o dp l a t e l e t,P L T)。血脂:取含有促凝剂的试管1支,抽取静脉血5 m L,经离心机进行离心处理(30 0 0 r/m i n,5 m i n),离心后取上清液待检。采用美国贝克曼A U 5 8 4 1全自动生化分析仪测定总胆固醇(c h o l e s t e r o l,T C)、三酰甘油(t r i g l y c e r i d e,T G)、高密度脂蛋白胆固醇(h i g hd e n s i t yl i p t e i nc h o l e s t e r o l,H D L-C)、低密度脂蛋白胆固醇(l o wD e n s i t yL i p o p r o t e i n,L D L-C)水平。T淋巴细胞:取血常规剩余全血0.5 m L,经离心机进行离心处理(30 0 0 r/m i n,1 0 m i n),离心完毕后取血清待检。采用B D公司C a n t o I I-p l u s流式细胞仪,使用直接免疫荧光染色法测定C D 3+、C D 4+、C D 8+水平,并计算C D 4+/C D 8+比值。3 统计学处理 采用S P S S2 5.0软件进行数据处理,倾向性评分匹配法选用1 1最近邻匹配,卡钳值为0.0 0 4,以标准化差异检验匹配后变量的平衡性,标准化差异1 0%为平衡性较好,得到组间协变量均衡的样本;全部计量资料均经S h a p i r o-W i l k正态性检验,符合正态分布的资料以xs表示,组间用独立样本t检验;偏态分布的数据,以中位数(四分位数)M(P2 5,P7 5)表示,组间比较采用非参数M a n n-W h i t n e yU检验;计数资料用百分比表示,采用2检验;采用L o g i s t i c回归分析检验T淋巴细胞与S L E患者发生P AH的关系;采用点二列相关性检验外周血T淋巴细胞与S L E患者发生P AH之间的相关性;P 0.0 5为差异具有统计学意义。结 果 1 倾向性评分匹配结果 倾向性评分匹配前,发生组(5 8例)与未发生组(5 2例)性别、年龄、BM I、病程、S L E疾病活动度、吸烟史及饮酒史比较,差异有统计学意义(P0.0 5)。见表1。表1 倾向性评分匹配前后基线资料比较xs,M(P2 5,P7 5),n(%)一般资料匹配前匹配后发生组(n=5 8)未发生组(n=5 2)t值/2值P值发生组(n=4 5)未发生组(n=4 5)t值/2值P值年龄(岁)3 6.72.93 5.22.8t=2.8 1 70.0 0 63 4.22.83 4.42.6t=0.4 2 90.6 6 9性别男2 2(3 7.9 3)1 0(1 9.2 3)女3 6(6 2.0 7)4 2(8 0.7 7)2=4.6 4 80.0 3 11 0(2 2.2 2)8(1 7.7 8)3 5(7 7.7 8)3 7(8 2.2 2)2=0.2 7 80.5 9 8吸烟史有2 1(3 6.2 1)9(1 7.3 1)无1 0(2 2.2 2)6(1 3.3 3)2=4.9 3 70.0 2 63 7(6 3.7 9)4 3(8 2.6 9)3 5(7 7.7 8)3 9(8 6.6 7)2=1.2 1 60.2 7 0饮酒史有1 8(3 1.0 3)7(1 3.4 6)无6(1 3.3 3)4(8.8 9)2=4.8 2 10.0 2 84 0(6 8.9 7)4 5(9 5.5 4)3 9(8 6.6 7)4 1(9 1.1 1)2=0.4 5 00.5 0 2BM I(k g/m2)2 3.6 52.8 42 2.0 32.5 4t=2.8 8 30.0 0 52 2.6 12.6 92 2.5 02.6 3t=0.0 9 50.9 2 4S L E病程(年)5.0(4.0,5.0)4.0(4.0,5.0)t=2.7 1 10.0 0 74.0(3.0,4.0)4.0(3.0,4.0)t=1.5 5 40.1 2 08091L a b e l e dI mm u n o a s s a y s&C l i nM e d,N o v.2 0 2 2,V o l.2 9,N o.1 1 2 不同疾病活动度S L E患者的T淋巴细胞表达情况 未发生组的C D 4+水平、C D 4+/C D 8+比值低于对照组,C D 8+水平高于对照组,差异有统计学意义(P0.0 5)。见表2。表2 不同疾病活动度S L E患者的T淋巴细胞表达情况比较(xs)组别C D 3+(%)C D 4+(%)C D 8+(%)C D 4+/C D 8+未发生组(n=4 5)7 1.2 85.4 73 2.6 56.7 13 3.5 17.4 90.9 70.3 6对照组(n=4 5)7 1.2 15.3 63 8.1 35.2 82 8.1 64.6 71.3 50.5 7t值0.0 6 14.3 1 64.0 6 93.7 7 3P值0.9 5 10.0 0 10.0 0 10.0 0 1 3 发生组与未发生组的实验室指标比较 发生组的C D 4+水平、C D 4+/C D 8+比值低于未发生组,C D 8+水平高于未发生组,差异有统计学意义(P0.0 5)。见表3。表3 发生组与未发生组的实验室指标比较(xs)项目发生组(n=2 2)未发生组(n=9 8)t值P值H b(g/L)1 0 2.6 79.8 31 0 2.5 09.7 20.0 8 70.9 3 1WB C(1 09/L)1 2.0 42.4 51 2.1 32.3 60.1 5 80.8 7 5R B C(1 01 2/L)4.8 10.7 54.7 20.8 10.4 9 00.6 2 5P L T(1 09/L)2 1 5.4 32 8.7 12 1 5.7 72 9.0 30.0 5 60.9 5 6T C(mm o l/L)4.0 31.0 14.1 51.0 50.5 5 50.5 8 0T G(mm o l/L)1.1 90.4 61.2 40.4 20.5 3 60.5 9 4L D L-C(mm o l/L)1.0 80.2 41.0 60.2 10.6 2 70.5 3 2HD L-C(mm o l/L)3.2 10.8 23.2 50.9 10.2 2 00.8 2 7C D 3+(%)7 1.4 15.5 97 1.2 85.4 70.1 2 00.9 0 5C D 4+(%)2 8.9 57.5 13 2.6 56.7 12.4 6 60.0 1 6C D 8+(%)3 8.8 16.9 73 3.5 17.4 93.4 7 50.0 0 1C D 4+/C D 8+0.7 50.2 90.9 70.3 63.3 8 40.0 0 1 4 外周血T淋巴细胞与S L E患者发生P A H的相关性 采用点二列相关性分析结果显示,C D 4+水平、C D 4+/C D 8+比值与S L E患者发生P AH呈负相关(r0,P0,P0.0 5)。见表4。表4 外周血T淋巴细胞与S L E患者发生P AH的相关性T淋巴细胞r值P值C D 4+-0.2 5 40.0 1 6C D 8+0.3 4 70.0 0 1C D 4+/C D 8+-0.3 3 90.0 0 1 5 外周血T淋巴细胞对S L E患者发生P A H的影响回归分析 将基线资料与实验室指标分析结果得到有意义的变量(均为连续变量)作为自变量,将S L E患者P AH发生情况作为因变量(1=发生,0=未发生),经二元回归分析后(P放宽至1,P0.0 5),C D 4+水平、C D 4+/C D 8+比值高是患者发生P HA的保护因素(O R1,P0.0 5)。见表5。9091标记免疫分析与临床 2 0 2 2年1 1月第2 9卷第1 1期表5 外周血T淋巴细胞对S L E患者发生P AH的影响回归分析结果变量值S E值W a l dP值O R值9 5%C I上限下限常量0.2 3 51.6 4 30.0 2 00.8 8 6-C D 4+-0.1 1 00.0 3 88.1 4 60.0 0 40.8 9 60.8 3 10.9 6 6C D 8+0.1 4 60.0 4 21 2.0 4 10.0 0 11.1 5 71.0 6 51.2 5 6C D 4+/C D 8+-2.5 0 30.8 5 58.5 8 00.0 0 30.0 8 20.0 1 50.4 3 7讨 论 作为结缔组织疾病的一种,S L E可累及心脏、肺等全身多个器官损伤,呼吸系统是该疾病常见的受累器官之一9。P AH是S L E患者中较为严重的并发症之一,近年来,临床对于S L E合并P AH的重视程度越来越高,研究指出,S L E合并P AH的发病率约占全部结缔组织病合并P AH患者中的5 0%,重度P AH现已成为S L E患者病死的重要原因1 0。因此,早期防治S L E患者P AH的发生意义重大。T淋巴细胞是适应性免疫反应的组成成分之一,可分为辅助性T细胞、细胞毒性T细胞等,在免疫应答、免疫监控等过程中发挥重要作用1 1。相关研究1 2-1 3指出,S L E患者的T淋巴细胞功能失调,并通过产生细胞因子或刺激信号活化B淋巴细胞与树突状细胞,加上循环中的B淋巴细胞进一步增殖、活化,激活补体,产生以抗核抗体为主的自身抗体,进而导致免疫功能紊乱,促使大量免疫复合物的形成,引起器官或组织的免疫性损伤。国内外多项研究1 4-1 5结果也表明,S L E患者体内的免疫功能紊乱,可引起T淋巴细胞难以顺利参与细胞免疫调节,主要表现为C D 4+T h和C D 8+T s淋巴细胞的比例失调,导致免疫系统对机体自身物质的识别失效,从而引起自身免疫反应,促进S L E的发生与发展。本研究结果也发现,相比于非活动期S L E患者,活动期S L E患者的免疫功能紊乱更为严重,T淋巴细胞失调更加明显,证实了免疫功能与S L E的发生、发展密切相关。肺动脉高压是一类心肺血管疾病,该疾病的发病机制复杂繁琐,与基因易感性、免疫炎症反应等多种作用机制密切相关1 6。相关研究1 7发现,机体内免疫功能紊乱可导致大量炎性介质、细胞因子的合成、分泌,并与血管内皮细胞、平滑肌细胞等多种细胞上相应受体相互结合,进而激活信号通路,诱导血管重塑的形成,促进P AH的发生、发展等过程。在2 0 1 9年,范志茹等1 8动物 实验结果 证实,P AH组的C D 4+/C D 8+比值明显升高,与P AH密切相关。由上述可知,外周血T淋巴细胞与S L E患者发生P AH可能存在一定的关系。而经本研究相关性结果显示,C D 4+水平、C D 4+/C D 8+比值与S L E患者发生P AH呈负相关,C D 8+水平与S L E患者发生P AH呈正相关,初步证实了外周血T淋巴细胞与S L E患者发生P AH存在关系。分析原因可能是由于S L E患者自身即存在免疫功能紊乱,患者机体内的T淋巴细胞所分泌的肿瘤坏死因子、白介素等多种细胞因子可大幅抑制丙酮酸脱氢酶的活性,降低活性氧的生成量,促使线粒体的膜电位超极化,最终导致肺动脉平滑肌细胞凋亡,引起P AH1 9。唐文娟等2 0研究结果也证实,T淋巴细胞分类的改变会刺激炎性细胞分泌炎症介质,进而作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞,促使肺血管结构发生改变与重塑,从而增加P AH发生风险。最后,本研究经L o g i s t i c回归分析结果显示,S L E患者C D 8+水平高是患者发生P AH的危险因素,C D 4+水 平、C D 4+/C D 8+比 值 高 是 患 者 发 生P HA的保护因素,进一步证实了外周血T淋巴细胞与S L E患者P AH的发生密切相关。未来临床在防治S L E患者发生P AH时,可适时采用抗炎、免疫抑制剂等治疗手段,有助于降低S L E患者P AH发生风险,促进患者良性预后。但本研究也存在一定的局限,如临床已有研究证实,S L E患者发生P AH的作用机制可受到T淋巴细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞的调控,而本研究仅关注了T淋巴细胞对S L E患者发生P AH的影响,其他免疫细胞是否会对T淋巴细胞产生影响,进而影响S L E患者发生P AH还尚不得知,本研究也并未进行深入的探讨与分析,未来还需进一步开展更多的研究,以拓展S L E患者P AH的防治方向。同时,本研究的纳入病例数较少,未来希望通过大样本、多中心、随机对照实验更科学地评估T淋巴细胞与S L E患者发生P AH的关系,从而更好的指导临床工作。综 上 所 述,外 周 血T淋 巴 细 胞 与S L E患 者P AH的发生密切相关,未来可考虑通过干预S L E患者的免疫功能,降低患者P AH发生风险,为后续0191L a b e l e dI mm u n o a s s a y s&C l i nM e d,N o v.2 0 2 2,V o l.2 9,N o.1 1防治方案的拟定提供新方向。参考文献1矫淑媛,郝铁.系统性红斑狼疮患者血清m i R-2 3 b,C C L 1 9水平与疾病活动度及补体水平的相关性分析J.标记免疫分析与临床,2 0 2 1,2 8(9):1 5 4 9-1 5 5 5,1 5 9 4.2G UOX,L A IJ,W A N G H,e ta l.P r e d i c t i v ev a l u eo fp u l m o n a r ya r t e r i a l c o m p l i a n c ei ns y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u sp a t i e n t sw i t hp u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o nJ.H y p e r t e n s i o n,2 0 2 0,7 6(4):1 1 6 1-1 1 6 8.3郭潇潇,方理刚,张抒扬,等.抗凝治疗对系统性红斑狼疮相关肺动脉高压患者预后影响的研究J.中国介入心脏病学杂志,2 0 1 9,2 7(1 0):5 4 6-5 5 1.4Q I A NJ,L IM,Z HA N GX,e t a l.L o n g-t e r mp r o g n o s i s o f p a t i e n t sw i t hs y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s-a s s o c i a t e dp u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o n:C S T A R-P AHc o h o r t s t u d yJ.E u rR e s p i r J,2 0 1 9,5 3(2):1 8 0 0 0 8 1.5王雪芳,谢萍.肺动脉高压与免疫炎症J.临床心血管病杂志,2 0 1 9,3 5(5):3 9 7-4 0 1.6奚群英,彭晖.免疫细胞与肺动脉高压J.心血管病学进展,2 0 1 9,4 0(3):4 6 3-4 6 6.7中华医学会风湿病学分会.系统性红斑狼疮诊断及治疗指南J.中华风湿病学杂志,2 0 1 0,1 4(5):3 4 2-3 4 6.8国家风湿病数据中心,中国系统性红斑狼疮研究协作组.中国成人系统性红斑狼疮相关肺动脉高压诊治共识J.中国实用内科杂志,2 0 1 5,5 4(2):1 2 9-1 3 5.9B A IY,YAN GJ,L I UJ,e ta l.R i g h ta t r i a lf u n c t i o nf o rt h ep r e d i c t i o no fp r o g n o s i si nc o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e-a s s o c i a t e dp u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o n:as t u d yw i t ht w o-d i m e n s i o n a ls p e c k l et r a c k i n gJ.I n tJC a r d i o v a s cI m a g i n g,2 0 1 9,3 5(9):1 6 3 7-1 6 4 9.1 0NAWA T A M,NA GAYA S U A,F U J I TA Y,e ta l.S e v e r ep u l m o n a r y a r t e r i a l h y p e r t e n s i o n a n d i n t e r s t i t i a l p n e u m o n i ar e l a t e dt os y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u ss u c c e s s f u l l yt r e a t e dw i t hm y c o p h e n o l a t e m o f e t i l:A n o v e lc a s er e p o r tJ.L u p u s,2 0 2 0,2 9(1 4):1 9 5 5-1 9 6 0.1 1张杜超,刘佳,伍江平,等.支气管肺泡灌洗液淋巴细胞亚群对肺部病变的诊断意义J.标记免疫分析与临床,2 0 2 1,2 8(4):5 5 4-5 5 7,5 9 5.1 2F I R I Z A LAS,S UG I AN L IA K,HAM I J OYO L.C u to f fp o i n to fn e u t r o p h i l-t o-l y m p h o c y t er a t i oa sam a r k e ro fa c t i v ed i s e a s ei ns y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u sJ.L u p u s,2 0 2 0,2 9(1 2):1 5 6 6-1 5 7 0.1 3B R O C A-GA R C I ABE,S AAV E D R AMA,MA R T N E Z-B E N C OMO M A,e ta l.U t i l i t yo fn e u t r o p h i l-t o-l y m p h o c y t er a t i op l u s C-r e a c t i v ep r o t e i nf o ri n f e c t i o ni ns y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u sJ.L u p u s,2 0 1 9,2 8(2):2 1 7-2 2 2.1 4邹光美,黄朝任,陆颖,等.系统性红斑狼疮患者T淋巴细胞亚群、补体和血脂水平及其临床意义J.广西医学,2 0 1 9,4 1(1 7):2 1 6 1-2 1 6 3,2 1 7 0.1 5任雪景,阎磊,李纳,等.T淋巴细胞亚群和血脂水平与系统性红斑狼疮疾病活动度的相关性研究J.中华实用诊断与治疗杂志,2 0 1 9,3 3(2):1 3 2-1 3 5.1 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GRL,e ta l.F u n c t i o n a li n t e r p l a yb e t w e e nMDM 2,p 6 3/p 7 3a n dm u t a n t p 5 3J.O n c o g e n e,2 0 1 5,3 4(3 3):4 3 0 0-4 3 1 0.1 8B I RF,A K S O YA L T I N B O G AA,S A T I R O G L U T U F A NNL,e ta l.P o t e n t i a lu t i l i t yo fp 6 3e x p r e s s i o ni nd i f f e r e n t i a ld i a g n o s i so fn o n-s m a l l-c e l l l u n gc a r c i n o m aa n d i t se f f e c to np r o g n o s i so f t h ed i s e a s eJ.M e dS c iM o n i t,2 0 1 4,2 0:2 1 9-2 2 6.1 9Y A N A G I T A K,N A G A S H I OR,J I A N GSX,e t a l.C y t o s k e l e t o n-a s s o c i a t e dp r o t e i n4i san o v e ls e r o d i a g n o s t i cm a r k e rf o rl u n gc a n c e rJ.AmJP a t h o l,2 0 1 8,1 8 8(6):1 3 2 8-1 3 3 3.2 0L I L O MT,A L L I S O ND,W A N G Y,e t a l.E x p r e s s i o no fP 4 0a n dP 6 3 i n l u n g c a n c e r s u s i n g f i n e n e e d l e a s p i r a t i o n c a s e s.U n d e r s t a n d i n gc l i n i c a l p i t f a l l sa n d l i m i t a t i o n sJ.JAmS o cC y t o p a t h o l,2 0 1 6,5(3):1 2 3-1 3 2.2 1MAY,F AN M,D A IL,e t a l.E x p r e s s i o no f p 6 3a n dC K 5/6 i ne a r l y-s t a g e l u n gs q u a m o u sc e l lc a r c i n o m ai sn o to n l ya ne a r l yd i a g n o s t i ci n d i c a t o rb u ta l s oc o r r e l a t e sw i t hag o o dp r o g n o s i sJ.T h o r a cC a n c e r,2 0 1 5,6(3):2 8 8-2 9 5.1191标记免疫分析与临床 2 0 2 2年1 1月第2 9卷第1 1期