临病毒性肝炎.pptx

病毒性肝炎在我国危害极大病毒性肝炎在我国危害极大我国乙肝病毒感染者逾我国乙肝病毒感染者逾1.3亿亿?10%乙型肝炎患者近乙型肝炎患者近3千万千万每年近每年近 30万万 人死于肝炎或肝癌人死于肝炎或肝癌病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高第一部分第一部分 肝炎总论及病因分类肝炎总论及病因分类转氨酶升高患肝炎需要隔离转氨酶升高患肝炎需要隔离?肝炎肝炎是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。其病因复杂多样其病因复杂多样病毒性肝炎病毒性肝炎酒精性肝病酒精性肝病脂肪肝：临床十分常见脂肪肝：临床十分常见药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等剂、内分泌治疗药物等其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等核等自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯等工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯等其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏器衰其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏器衰竭等竭等病毒性肝炎的分类病毒性肝炎的分类黄热病毒（黄热病毒（YFV）EB病毒（病毒（EBV）巨细胞病毒（巨细胞病毒（CMV）单纯疱疹病毒（单纯疱疹病毒（HSV）风疹病毒风疹病毒(RV)能引起肝功能损害的病毒有很多：能引起肝功能损害的病毒有很多：它它们们均均非非嗜嗜肝肝病病毒毒所所致致肝肝损损害害为为继继发发性性目前已知的嗜肝病毒有以下几种：目前已知的嗜肝病毒有以下几种：HAV（甲）甲）HBV（乙）乙）HCV（丙）丙）HDV（丁）丁）HEV（戊）戊）v病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒引起的，病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。以肝脏损害为主的一组全身性传染病。目前已知的嗜肝病毒有以下几种：目前已知的嗜肝病毒有以下几种：TT病毒（病毒（TTV）庚肝病毒（庚肝病毒（HGV）？HAV（甲）甲）HBV（乙）乙）HCV（丙）丙）HDV（丁）丁）HEV（戊）戊）v病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒引起的，病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。以肝脏损害为主的一组全身性传染病。第二部分 病原学一、甲型肝炎病毒一、甲型肝炎病毒甲甲 肝肝 HAV为单股正链为单股正链 RNA 病毒，归类于小病毒，归类于小RNA病病 毒科肝炎病毒属毒科肝炎病毒属病毒形态及结构：病毒形态及结构：1973年，年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到等采用免疫电镜首次观察到该病毒。该病毒。病毒直径病毒直径27 nm的正的正20面体立体对称的球形颗粒面体立体对称的球形颗粒有蛋白衣壳和核酸，无囊膜有蛋白衣壳和核酸，无囊膜表面有表面有32个亚单位结构，称壳粒个亚单位结构，称壳粒甲甲 肝肝甲甲 肝肝耐酸、耐碱、耐乙醚耐酸、耐碱、耐乙醚对有机溶剂有抵抗力对有机溶剂有抵抗力无脂蛋白胞膜无脂蛋白胞膜较耐热较耐热 50601小时不能完全灭活小时不能完全灭活 100加热加热1分钟可使病毒灭活分钟可使病毒灭活抵抗力：抵抗力：2070 可存活多年并保持感染力可存活多年并保持感染力对紫外线敏感对紫外线敏感甲甲 肝肝抵抗力：抵抗力：外界生存力很强外界生存力很强 某些水产品有浓缩水中某些水产品有浓缩水中HAV的能力的能力爆发流行爆发流行甲甲 肝肝复制：复制：复制部位复制部位细胞浆细胞浆polypoly（A A）尾部在复制中起双重作用尾部在复制中起双重作用病毒分型和抗原抗体系统：病毒分型和抗原抗体系统：HAV变异较小，同源性变异较小，同源性80以上以上HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统仅有一个血清型和一个抗原抗体系统抗抗HAV-IgM：是诊断是诊断HAV急性感染的指标急性感染的指标抗抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力是保护性抗体，是产生免疫力的标志的标志甲甲 肝肝二、乙型肝炎病毒二、乙型肝炎病毒乙乙 肝肝HBV属属 嗜肝嗜肝DNA病毒科哺乳动物病毒属病毒科哺乳动物病毒属土拨鼠肝炎病毒（土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（鸭乙型肝炎病毒（DHBV）苍鹭乙型肝炎病毒（苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）1.1.HBVHBV形态结构形态结构大球形颗粒大球形颗粒（Dane颗粒）颗粒）小球形颗粒小球形颗粒管形颗粒管形颗粒Dane颗粒颗粒 完整的完整的HBV颗粒，数量最少颗粒，数量最少 直径直径42nm 由包膜与核心两部分组成由包膜与核心两部分组成包膜：厚约包膜：厚约7nm，含含HBsAg、糖蛋白、细胞脂肪糖蛋白、细胞脂肪核心：环状双股核心：环状双股DNA、DNA聚合酶、逆转录酶，聚合酶、逆转录酶，是病毒复制的主体是病毒复制的主体乙乙 肝肝Dane颗粒（完整的病毒）形态颗粒（完整的病毒）形态HBsAgHBcAgHBVDNADNAP（外膜蛋白）（外膜蛋白）（核衣壳蛋白）（核衣壳蛋白）小球形颗粒：直径小球形颗粒：直径22 nm，数量最多数量最多管形颗粒：管形颗粒：221001000 nm两者均为过剩的病毒外壳，仅含两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性。无感染性。“空心汤团空心汤团”乙乙 肝肝抵抗力：抵抗力：对热、低温、干燥、紫外线、一般浓度的消对热、低温、干燥、紫外线、一般浓度的消毒剂均能耐受毒剂均能耐受37 存活存活7d、56 6h、20 15年年100 10min、65 10h、高压蒸气消毒可被高压蒸气消毒可被灭活灭活对对0.2新洁尔灭、新洁尔灭、0.5过氧乙酸敏感过氧乙酸敏感乙乙 肝肝2.2.HBVHBV基因组结构基因组结构pre-s1pre-s2SP PC Cpre-cXHBVDNA乙乙 肝肝pre-S1 pre-S1蛋白蛋白pre-S2 pre-S2蛋白蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAg编码编码HBsAgpre-S2pre-S1正链正链负链负链3.2 kb乙乙 肝肝3.3.HBVHBV血清标志物及其临床意义血清标志物及其临床意义（1）HBsAg出现时间：出现时间：HBV感染后感染后26个月（潜伏期）个月（潜伏期）持续时间：持续时间：急性自限性肝炎：急性自限性肝炎：6个月内可消失个月内可消失慢性肝炎或慢性慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性携带者：可持续阳性HBsAg 有抗原性而无传染性有抗原性而无传染性HBVS 基因基因整合整合持续表达持续表达“空心汤团空心汤团”HBsAg乙乙 肝肝肝细胞肝细胞肝细胞肝细胞DNADNA乙乙 肝肝HBsAg 的亚型的亚型adradwayrayw长江以北长江以北长江以南长江以南新疆、西藏、内蒙等新疆、西藏、内蒙等属特异性的共同抗原决定簇属特异性的共同抗原决定簇a a亚型决定簇亚型决定簇d/yd/y和和w/rw/r乙乙 肝肝（2 2）抗）抗-HBs出现时间：急性感染后期或出现时间：急性感染后期或HBsAg 转阴后转阴后一段时间开始出现一段时间开始出现（空白期（空白期 或或 窗口期）窗口期）抗抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）为保护性抗体（中和抗体）其出现标志着其出现标志着HBV感染进入恢复期感染进入恢复期抗抗-HBs 对相同对相同 HBsAg亚型的亚型的HBV再感染有再感染有免疫力，但对不同亚型的免疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。保护力不完全。（3 3）Pre-S和抗和抗-preS：乙乙 肝肝v两种抗原均与两种抗原均与HBVHBV进入肝细胞有关，即与进入肝细胞有关，即与传染性大小有关。传染性大小有关。v两种抗体均为中和抗体，有清除两种抗体均为中和抗体，有清除HBVHBV的作的作用用v非常规检查非常规检查乙乙 肝肝（4）HBeAgHBV CHBV C基因基因前前C区区C 区区P25e多肽多肽HBeAg表表 达达切割、加工切割、加工分泌到细胞外分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中只存在于血清中乙乙 肝肝血清血清HBeAg阳性者中，阳性者中，HBVDNA阳性率为阳性率为92%左右左右HBeAg是病毒复制和传染性的标志是病毒复制和传染性的标志HBeAg出现的时间：出现的时间：急期略晚于急期略晚于HBsAg，极期后消失，持续阳极期后消失，持续阳性趋向慢性性趋向慢性乙乙 肝肝（5）抗）抗-HBe出现时间：随着出现时间：随着HBeAg的消失而出现的消失而出现抗抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗抗-HBe阳性者中，阳性者中，16.3%30%左右左右HBVDNA仍阳性仍阳性 可能与前可能与前C基因变异有关基因变异有关 易加重病情、易演变为肝硬化易加重病情、易演变为肝硬化-干扰素疗效亦较差干扰素疗效亦较差（6）HBcAgHBcAgHBcAg主要存在于主要存在于HBVHBV感染的肝细胞内或者感染的肝细胞内或者DaneDane颗粒核心中，到血液中即被降解为颗粒核心中，到血液中即被降解为HBeAgHBeAg一般血清学方法检测不到一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗而只能检测到抗-HBc 若将若将HBVHBV颗粒沉淀、去垢剂开壳、可检测出颗粒沉淀、去垢剂开壳、可检测出 HBcAgHBcAg阳性表示有传染性且较强阳性表示有传染性且较强乙乙 肝肝（7）抗）抗-HBc抗抗HBc-IgM：是是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗抗HBc-IgG：凡凡“有过有过”HBV感染者均可阳感染者均可阳性性持续时间：持续时间：618个月个月HBcAg的免疫原性最强的免疫原性最强可终身阳性可终身阳性乙乙 肝肝v非中和抗体，同时检测非中和抗体，同时检测IgMIgM和和IgGIgG判断其意义判断其意义（8 8）HBVDNA是病毒复制和有传染性最直接的证据是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法：斑点杂交法、检测方法：斑点杂交法、PCR法法（9 9）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶多聚酶）：是逆转录酶也是直接反应病毒复制的指标之一也是直接反应病毒复制的指标之一乙乙 肝肝（1010）HBxAg：HBxAgHBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。也可作为病毒复制的标志也可作为病毒复制的标志乙乙 肝肝乙乙 肝肝介绍两个概念：介绍两个概念：“两对半两对半”“转转 阴阴”：HBeAg 抗抗-HBe常用指标：血清常用指标：血清HBeAg抗原抗原抗体转换率抗体转换率 HBVDNA阴转率阴转率HBsAg抗抗-HBs抗抗-HBc(IgM、IgG)HBeAg抗抗-HBe4.HBV4.HBV的变异的变异S S区变异：区变异：HBsAgHBsAg和抗和抗-HBsHBs共存、疫苗免疫失共存、疫苗免疫失败、败、HBsAgHBsAg阴性的慢乙肝阴性的慢乙肝Pre-c/cPre-c/c区变异：研究较多区变异：研究较多 1896 1896位核苷酸位核苷酸G AG A变异的原因：自然发生、免疫压力、治疗压力变异的原因：自然发生、免疫压力、治疗压力乙乙 肝肝色氨酸色氨酸TGG TGG 终止密码终止密码TAGTAG不能形成不能形成p25ep25e蛋白蛋白乙乙 肝肝5.5.HBVHBV感染的常用研究模型感染的常用研究模型HBV人工培养尚未成功人工培养尚未成功HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩感染动物模型：黑猩猩、树鼩HBV基因转染细胞株：基因转染细胞株：G2.2.15细胞细胞转基因动物：转基因鼠转基因动物：转基因鼠其他嗜肝其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型病毒感染的动物模型三、丙型肝炎病毒三、丙型肝炎病毒丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型丙丙 肝肝丙丙 肝肝HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒是第一个利用分子生物学技术发现的病毒原称原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”1989年年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与血清中成功克隆出与HCV RNA互补的互补的cDNA。HCV为单股正链为单股正链RNA病毒，黄病毒科丙肝病毒属病毒，黄病毒科丙肝病毒属1.1.HCVHCV形态特征形态特征 感染后血清中病毒含量少，直到感染后血清中病毒含量少，直到1991年阿部贤治才在免年阿部贤治才在免疫电镜下观察到疫电镜下观察到HCV颗粒。其形态尚未得到公认。颗粒。其形态尚未得到公认。病毒直径病毒直径3662 nm，球形，与黄病毒相似球形，与黄病毒相似丙丙 肝肝脂质外壳、囊膜、棘突结构脂质外壳、囊膜、棘突结构脂质外壳、囊膜、棘突结构脂质外壳、囊膜、棘突结构核心蛋白、核酸核心蛋白、核酸核心蛋白、核酸核心蛋白、核酸丙丙 肝肝2.2.HCVHCV基因组结构基因组结构HCV RNA全长约全长约10 kb三三个个编编码码区区C区区NS区区E区区核心蛋白核心蛋白“C”调节蛋白调节蛋白外膜蛋白外膜蛋白“M”（高度保守）（高度保守）（易变）（易变）HCV基因型：基因型：10个个 我国主要为我国主要为1b型型5 53 3 C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5非编码区非编码区非编码区非编码区3.3.抵抗力抵抗力1:10001:10001:10001:1000甲醛（福尔马林）甲醛（福尔马林）甲醛（福尔马林）甲醛（福尔马林）3796379637963796小时小时小时小时6010601060106010小时小时小时小时1005100510051005分钟分钟分钟分钟液态血清液态血清液态血清液态血清5610561056105610小时小时小时小时可以灭活可以灭活可以灭活可以灭活但冻干血清但冻干血清60 20小时仍不能使小时仍不能使HCV RNA灭活灭活丙丙 肝肝丙丙 肝肝4.4.HCVHCV的抗原抗体系统的抗原抗体系统HCV AgHCV Ag：血中的含量很低，检出率不高：血中的含量很低，检出率不高 与与HCVRNAHCVRNA有良好的相关性有良好的相关性抗抗-HCVHCV：非保护性抗体，阳性为病毒感染标志：非保护性抗体，阳性为病毒感染标志 IgMIgM抗抗-HCV-HCV持续阳性提示病毒持续复制持续阳性提示病毒持续复制HCVRNAHCVRNA：感染后第一周即可检出：感染后第一周即可检出 是病毒感染和复制的直接标志是病毒感染和复制的直接标志丙丙 肝肝5 5、病毒的变异与分型、病毒的变异与分型具有显著的异质性具有显著的异质性根据基因序列的差异分为根据基因序列的差异分为1010个以上的基因型：个以上的基因型：SimmondsSimmonds分型、分型、OkamotoOkamoto分型等分型等四、丁型肝炎病毒四、丁型肝炎病毒丁丁 肝肝HDV，又称又称因子。为单股负链因子。为单股负链RNA病毒。病毒。HDV为缺陷病毒，必须依赖嗜肝为缺陷病毒，必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制。病毒才能复制。丁丁 肝肝1.HDV形态：形态：v直径：直径：3537 nmv表面包裹表面包裹HBsAgv核心为核心为HDV RNA和和 HDAg丁丁 肝肝2、HDAg和抗和抗-HDVHDAg是是HDV感染的直接标志感染的直接标志抗抗HDV-IgM：是是HDV早期感染标志早期感染标志抗抗HDV-IgG：是是HDV既往感染的标志既往感染的标志戊戊 肝肝五、戊型病毒性肝炎五、戊型病毒性肝炎 原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎 HEV为单股线状正链为单股线状正链 RNA病毒，病毒，现暂归类于嵌杯病毒科。现暂归类于嵌杯病毒科。戊戊 肝肝 抗抗-HEV：v抗抗HEV-IgMHEV-IgM：是近期内是近期内HEVHEV感染的标志，有早感染的标志，有早期诊断价值期诊断价值v抗抗HEV-IgGHEV-IgG：持续时间在不同病例差异较大，持续时间在不同病例差异较大，多数于发病后多数于发病后6 61212个月阴转个月阴转 HEV RNA：v发病早期，粪便和血液中存在发病早期，粪便和血液中存在HEVHEV，但持续时间，但持续时间不长不长第三部分 流行病学甲甲 肝肝（一）甲型肝炎（一）甲型肝炎传染源：主要为急性患者和隐性感染者传染源：主要为急性患者和隐性感染者自潜伏期末至发病后自潜伏期末至发病后10天传染性强天传染性强急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强发病后发病后34周，基本无传染性周，基本无传染性甲甲 肝肝传播途径：传播途径：粪粪口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、牡蛎等水产品最易引起牡蛎等水产品最易引起易感人群及免疫力易感人群及免疫力好发于儿童与青少年好发于儿童与青少年感染后免疫力持久感染后免疫力持久我国我国40岁以上成人岁以上成人90%98%抗抗HAV-IgG阳性阳性6个月以内婴儿个月以内婴儿母母 亲亲抗抗 体体甲甲 肝肝乙乙 肝肝1.1.传染源：传染源：（二）乙型肝炎（二）乙型肝炎v主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者乙乙 肝肝2.2.传播途径传播途径：水平传播水平传播最主要途径是注射或粘膜接触含最主要途径是注射或粘膜接触含HBV的血液及分泌物的血液及分泌物性传播：不少见性传播：不少见密切接触：有可能密切接触：有可能饮食传播：可能性较小饮食传播：可能性较小乙乙 肝肝垂直传播垂直传播主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血）和产后密切接触有破损而接触母血）和产后密切接触经胎盘及生殖细胞传播：有可能经胎盘及生殖细胞传播：有可能医源性传播医源性传播输血或注射器、血透机、内窥镜等消输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格（毒不严格（107 ml）垂直传播是我国垂直传播是我国HBV感染的主要模式感染的主要模式乙乙 肝肝3 3、易感人群、易感人群v抗抗-HBs阴性者阴性者v高危人群：高危人群：HBsAg阳性母亲的新生儿阳性母亲的新生儿 HBsAg阳性者的家属阳性者的家属 反复输血及血制品者反复输血及血制品者 血液透析者血液透析者 多个性伴侣者多个性伴侣者 静脉药瘾者静脉药瘾者 接触血液的医务工作者接触血液的医务工作者4.4.流行特征流行特征v地区差异：我国为高发区、农村高于城地区差异：我国为高发区、农村高于城市、南方高于北方市、南方高于北方v性别差异：男性多于女性性别差异：男性多于女性v有家族聚集现象有家族聚集现象vHBsAg阳性率年龄分布两个高峰：阳性率年龄分布两个高峰：10y前、前、3040y乙乙 肝肝（三）丙型肝炎（三）丙型肝炎丙丙 肝肝1.传染源：传染源：主要为急、慢性丙肝患者和慢性主要为急、慢性丙肝患者和慢性HCV携带者携带者丙丙 肝肝2.2.传播途径：传播途径：v血液、血制品（主要）血液、血制品（主要）血液、血制品（主要）血液、血制品（主要）v注射毒品及不洁的注射（其次）注射毒品及不洁的注射（其次）注射毒品及不洁的注射（其次）注射毒品及不洁的注射（其次）v密切接触密切接触密切接触密切接触v性传播性传播性传播性传播v围生期传播围生期传播围生期传播围生期传播丙丙 肝肝3.3.易感人群：易感人群：v人群普遍易感人群普遍易感vHCV感染的母亲所生婴儿感染率高感染的母亲所生婴儿感染率高v已感染者仍可感染其他亚型或变异株已感染者仍可感染其他亚型或变异株丙丙 肝肝4.4.流行情况：流行情况：v呈世界分布：南欧、南美、部分亚洲国家较呈世界分布：南欧、南美、部分亚洲国家较高高v我国属高发区，感染率我国属高发区，感染率13.1丁丁 肝肝（四）丁型肝炎（四）丁型肝炎1.1.传染源：传染源：急、慢性丁肝病人及慢性急、慢性丁肝病人及慢性HBV/HDVHBV/HDV携带者。携带者。2.2.传播途径：传播途径：同同 HBVHBV 我国似以密切接触传播为主。我国似以密切接触传播为主。丁丁 肝肝3.3.易感人群易感人群co-infection 未受未受HBV感染的人群感染的人群super-infection 已受已受HBV感染的人群感染的人群HBsAg阳性者阳性者（五）戊型肝炎（五）戊型肝炎戊肝戊肝流行病学同甲型肝炎流行病学同甲型肝炎第四部分 发病机制甲甲 肝肝一、甲型肝炎一、甲型肝炎以往认为以往认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用。对肝细胞有直接杀伤作用。目前观点：目前观点：HAVHAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。疫反应为主。乙乙 肝肝二、乙型肝炎二、乙型肝炎1.HBV进入肝细胞的过程：进入肝细胞的过程：肝肝细细胞胞PHSAPHSA受体受体HBVHBVPHSAPHSApre-s2 N端端109133位氨基酸为位氨基酸为PHSA受体受体人肝细胞膜上也有人肝细胞膜上也有PHSA受体受体PHSA（poly human serum albumin)：聚聚合人血清白蛋白合人血清白蛋白乙乙 肝肝2.2.HBVHBV在体内的复制过程在体内的复制过程 是一个逆转录过程是一个逆转录过程HBVDNAHBVDNAcccDNAcccDNA前基因组前基因组mRNAmRNA乙乙 肝肝（超螺旋共价闭合环状（超螺旋共价闭合环状DNA）负链负链DNADNA正链正链DNADNA完整的完整的HBV-DNAHBV-DNA各种蛋白质各种蛋白质翻翻译译产产生生子代子代HBVHBV乙乙 肝肝3.3.HBVHBV损伤肝细胞的机理损伤肝细胞的机理三三类类淋淋巴巴细细胞胞参参与与NK细胞：不需致敏细胞：不需致敏CTL(CD8+)：主要靶抗原为主要靶抗原为HBcAg抗体依赖性淋巴细胞（抗体依赖性淋巴细胞（ADCC）vHBV本身无细胞致病性本身无细胞致病性v以细胞免疫介导的肝损伤为主以细胞免疫介导的肝损伤为主4.乙肝慢性化机制：免疫耐受乙肝慢性化机制：免疫耐受v病毒因素：变异、病毒与肝细胞核酸整病毒因素：变异、病毒与肝细胞核酸整合、混合感染合、混合感染v机体因素：免疫系统尚未成熟、免疫应机体因素：免疫系统尚未成熟、免疫应答功能低下答功能低下v其他因素：微循环障碍、自身免疫等其他因素：微循环障碍、自身免疫等乙乙 肝肝丙丙 肝肝三、丙型肝炎三、丙型肝炎vHCVHCV直接作用直接作用v宿主免疫损伤宿主免疫损伤v自身免疫机制的参与自身免疫机制的参与v细胞凋亡细胞凋亡vHCVHCV变异较多变异较多 逃脱机体免疫逃脱机体免疫vHCVHCV血水平低血水平低 诱发免疫耐受诱发免疫耐受vHCVHCV泛嗜性泛嗜性 不易清除不易清除vHCVHCV感染免疫细胞感染免疫细胞免疫紊乱免疫紊乱丙肝的慢性化机制：丙肝的慢性化机制：丙丙 肝肝丁丁 肝肝四、丁型肝炎四、丁型肝炎v可能既有病毒的直接作用可能既有病毒的直接作用v也有宿主免疫反应介导也有宿主免疫反应介导重重 肝肝五、重型病毒性肝炎：五、重型病毒性肝炎：v原发性损伤：过强的免疫病理所引起原发性损伤：过强的免疫病理所引起v继发性损伤：主要由肿瘤坏死因子继发性损伤：主要由肿瘤坏死因子所引起所引起第五部分第五部分 病毒性肝炎的病理特点病毒性肝炎的病理特点病毒性肝炎的临床类型病毒性肝炎的临床类型2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准急性肝炎急性肝炎急性无黄疸型急性无黄疸型急性黄疸型急性黄疸型慢性肝炎慢性肝炎轻度轻度中度中度重度重度重型肝炎重型肝炎急性重型肝炎急性重型肝炎亚急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎慢性重型肝炎分早、中、晚期分早、中、晚期淤胆型肝炎淤胆型肝炎肝炎肝硬化肝炎肝硬化一、急性病毒性肝炎一、急性病毒性肝炎黄疸型者可有毛细胆管扩张或含胆栓。黄疸型者可有毛细胆管扩张或含胆栓。病理特点：肝细胞坏死不严重，以肝细胞水肿、病理特点：肝细胞坏死不严重，以肝细胞水肿、气球样变和嗜酸性变性为特点，可有点状坏死和气球样变和嗜酸性变性为特点，可有点状坏死和灶性坏死。灶性坏死。急性黄疸型与急性无黄疸型肝炎病理表现基急性黄疸型与急性无黄疸型肝炎病理表现基本相同，但后者相对较轻。本相同，但后者相对较轻。急性肝炎组织观A：肝细胞嗜酸性变肝细胞嗜酸性变B：Kupffer细胞细胞点状坏死点状坏死点状坏死点状坏死嗜酸性小体嗜酸性小体嗜酸性小体嗜酸性小体急性肝炎细胞肿胀急性肝炎细胞肿胀急性肝炎细胞肿胀急性肝炎细胞肿胀慢性肝炎慢性肝炎二、慢性肝炎二、慢性肝炎轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏 死为特点，死为特点，有明显的纤维组织增生或间隔形成有明显的纤维组织增生或间隔形成A：门管区门管区 B：肝小叶肝小叶慢慢性性肝肝炎炎(轻轻度度)桥状坏死桥状坏死桥状坏死桥状坏死碎屑状坏死碎屑状坏死碎屑状坏死碎屑状坏死三、淤胆型肝炎三、淤胆型肝炎v炎细胞浸润及肝细胞坏死轻微，有明显炎细胞浸润及肝细胞坏死轻微，有明显毛细胆管扩张、胆汁淤积和胆栓形成。毛细胆管扩张、胆汁淤积和胆栓形成。重重 肝肝四、重型肝炎四、重型肝炎v急性重型肝炎：肝细胞呈大块坏死和亚大块急性重型肝炎：肝细胞呈大块坏死和亚大块坏死，坏死肝细胞占坏死，坏死肝细胞占2/32/3以上；无纤维组织增生、以上；无纤维组织增生、无明显的肝细胞再生无明显的肝细胞再生v亚急性重型肝炎：肝细胞呈亚大块坏死，坏亚急性重型肝炎：肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于死面积小于1/21/2；肝小叶周边可见肝细胞再生，；肝小叶周边可见肝细胞再生，再生结节周围被增生胶原纤维包绕再生结节周围被增生胶原纤维包绕v慢性重型肝炎：在慢性肝炎和肝硬化的基础慢性重型肝炎：在慢性肝炎和肝硬化的基础上出现亚大块和大块坏死上出现亚大块和大块坏死急性重型肝炎急性重型肝炎亚急性肝坏死亚急性肝坏死五、肝炎肝硬化五、肝炎肝硬化v活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症，假小叶活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症，假小叶边界不清边界不清v静止性肝硬化：肝硬化结节内炎症轻，假小静止性肝硬化：肝硬化结节内炎症轻，假小叶边界清楚叶边界清楚第六部分第六部分 病毒性肝炎的临床表现病毒性肝炎的临床表现一、急性病毒性肝炎一、急性病毒性肝炎 病原体：病原体：HAV和和HEV多见（发热、黄疸亦多见）多见（发热、黄疸亦多见）HBV、HCV和和HDV较少见较少见急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程23个月个月急性肝炎急性肝炎1.1.急性黄疸型肝炎急性黄疸型肝炎（acute icteric hepatitis）特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期急黄肝急黄肝(1)(1)黄黄疸疸前前期期发热及上感样症状：热程多发热及上感样症状：热程多正常正常3倍倍正常正常3倍倍胆红素胆红素（umol/L)正常正常2倍倍34.285.5正常正常5倍倍白蛋白白蛋白(g/L)35353232A/G1.41.41.01.0电泳电泳球蛋白球蛋白21212626凝血酶原活动度凝血酶原活动度7070606040胆碱酯酶胆碱酯酶5400540045004500三、淤胆型肝炎三、淤胆型肝炎病原体：可见于各型肝炎病毒感染病原体：可见于各型肝炎病毒感染v急性淤胆型肝炎：急性淤胆型肝炎：v慢性淤胆型肝炎：慢性淤胆型肝炎：起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅化验：化验：ALT轻度升高，轻度升高，TB显著升高，以结合胆显著升高，以结合胆红素为主；红素为主；-GT、ALP及胆固醇明显升高。及胆固醇明显升高。在慢性肝炎的基础上出现在慢性肝炎的基础上出现完全性梗阻性黄疸完全性梗阻性黄疸四、重型病毒性肝炎四、重型病毒性肝炎重重 肝肝v是病毒性肝炎中最严重的一种类型是病毒性肝炎中最严重的一种类型v占全部肝炎中的占全部肝炎中的0.20.20.50.5四、重型病毒性肝炎四、重型病毒性肝炎分分类类标标准准急性重肝：急黄肝起病急性重肝：急黄肝起病2 2周内出现极度乏力，消化周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现道症状明显，迅速出现度以上肝性脑病表现，度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度凝血酶原活动度40%40%者。者。亚急性重肝：急黄肝，起病亚急性重肝：急黄肝，起病1515天至天至2424周出现重肝周出现重肝表现者。表现者。首先出现首先出现度以上肝性脑病者，称度以上肝性脑病者，称为脑病型，为脑病型，首先出现腹水及相关症候者，称为腹首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。水型。慢重肝：临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝慢重肝：临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或硬化或HBsAgHBsAg携带史者；或有慢性肝病辅助诊断依携带史者；或有慢性肝病辅助诊断依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。重重 肝肝重重 肝肝三类重型肝炎临床表现类似，但三类重型肝炎临床表现类似，但发展速度和病程发展速度和病程不同。不同。急重肝：来势迅猛，病情凶险，病死者自然病程急重肝：来势迅猛，病情凶险，病死者自然病程多在多在2周周以内。以内。亚重肝：进展较慢，自然病程多亚重肝：进展较慢，自然病程多在数周数月在数周数月。慢重肝：进展速度与亚重肝相似，但慢重肝：进展速度与亚重肝相似，但病程更长，病程更长，且有反复波动趋势，常迁延数月。且有反复波动趋势，常迁延数月。重重 肝肝1.1.重型肝炎的临床特征性表现重型肝炎的临床特征性表现极度乏力；极度乏力；消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、呕吐及顽固呃逆；呕吐及顽固呃逆；黄疸迅速进行性加深；（每天上升黄疸迅速进行性加深；（每天上升17.117.1umol/Lumol/L或大于正常值或大于正常值1010倍）倍）出血倾向进行性加重，后期消化道大出血；出血倾向进行性加重，后期消化道大出血；重重 肝肝腹胀明显，腹水；腹胀明显，腹水；可出现肝性脑病表现；可出现肝性脑病表现；肝浊音界缩小；肝浊音界缩小；胆酶分离；胆酶分离；凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度40%肾肾心心肌肉肌肉血清血清ALT升高程度与肝损伤程度不平行升高程度与肝损伤程度不平行意义：对判定急、慢性肝炎有一定帮助意义：对判定急、慢性肝炎有一定帮助（2）门冬氨酸转氨酶（）门冬氨酸转氨酶（AST/GOT）AST明显升高者提示肝细胞损伤较严重明显升高者提示肝细胞损伤较严重ALT 胞浆内；胞浆内；AST 线粒体内线粒体内（3）-GT和和ALP(AKP)两者均是反应胆汁淤积的指标两者均是反应胆汁淤积的指标-GT 肝细胞膜结合肝细胞膜结合 ALP 肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中2.胆红素测定胆红素测定（1）血清胆红素）血清胆红素血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度直接胆红素占总胆红素的比例对判断黄疸性质有一直接胆红素占总胆红素的比例对判断黄疸性质有一定帮助定帮助（2）尿二胆）尿二胆尿胆红素：均为结合胆红素尿胆红素：均为结合胆红素尿胆元：急黄肝高峰期或淤胆性肝炎及胆道梗阻尿胆元：急黄肝高峰期或淤胆性肝炎及胆道梗阻时，尿胆元可阴性时，尿胆元可阴性3.3.白蛋白、球蛋白白蛋白、球蛋白白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助帮助白白/球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标标4.凝血酶原时间（凝血酶原时间（PT）凝血酶原活动度（凝血酶原活动度（PTA）PT和和PTA可以敏感地反应肝脏损害的严重程度可以敏感地反应肝脏损害的严重程度主要由肝脏合成的凝血因子：主要由肝脏合成的凝血因子：、PT主要检测外源性凝血系统中主要检测外源性凝血系统中、等活性等活性正常值：正常值：PT 1216秒秒PTA 80%100%PTA 20%时可自发性出血，时可自发性出血，500ng/ml，4周以上周以上 200500ng/ml，8周以上周以上1.1.甲胎蛋白甲胎蛋白（AFP）2.2.血浆胆固醇血浆胆固醇v越低、预后越险恶越低、预后越险恶四、病毒感染血清标志物的临床检测及意义四、病毒感染血清标志物的临床检测及意义（一）甲（一）甲 肝肝病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展ELISA法检测抗法检测抗HAV-IgM是目前诊断急性甲肝最是目前诊断急性甲肝最可靠、最敏感、应用最广的方法。可靠、最敏感、应用最广的方法。抗抗HAV-IgG检测：主要用于人群感染率的调查检测：主要用于人群感染率的调查（二）乙（二）乙 肝肝1.1.“两对半两对半”的意义判定的意义判定 有无传染性？有无传染性？HBsAg：绝大部分绝大部分HBV现症感染为阳性，但阳现症感染为阳性，但阳性性并不能肯定有传染性。并不能肯定有传染性。抗抗-HBs：是保护性抗体，出现后提示病毒已清是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，病情恢复。除，病情恢复。HBeAgHBeAg：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，但阴性者不能否定有病毒复制。但阴性者不能否定有病毒复制。抗抗-HBeHBe：单看其阳性与否意义不大，应结合单看其阳性与否意义不大，应结合HBVHBVDNADNA检测。检测。抗抗HBc-IgMHBc-IgM（）：（）：提示近期有急性提示近期有急性HBVHBV感染或慢感染或慢性感染者病毒复制活跃。性感染者病毒复制活跃。抗抗HBc-IgGHBc-IgG（）：（）：凡有过凡有过HBVHBV感染者均可阳性，感染者均可阳性，单凭此不能判断目前单凭此不能判断目前HBVHBV的感染状态。的感染状态。免疫组化免疫组化免疫组化免疫组化HBcAgHBcAg阳性阳性阳性阳性免疫组化免疫组化免疫组化免疫组化HBsAgHBsAg阳性阳性阳性阳性2.2.HBV-DNAHBV-DNA（）（）是病毒感染的直接证据是病毒感染的直接证据（）（）提示病毒复制水平低或已清除提示病毒复制水平低或已清除HBsAg抗抗-HBsHBeAg抗抗-HBe抗抗-HBc+“两对半两对半”分析举例分析举例大三阳大三阳小三阳小三阳HBsAg抗抗-HBsHBeAg抗抗-HBe抗抗-HBc+“两对半两对半”分析举例分析举例急性肝炎早期，传染性强急性肝炎早期，传染性强HBsAg抗抗-HBsHBeAg抗抗-HBe抗抗-HBc+“两对半两对半”分析举例分析举例大三阳大三阳急性或慢性现症感染，传染性强。急性或慢性现症感染，传染性强。HBsAg抗抗-HBsHBeAg抗抗-HBe抗抗-HBc+“两对半两对半”分析举例分析举例有无传染性应结合有无传染性应结合HBVDNA 检测结果检测结果小三阳小三阳HBsAg抗抗-HBsHBeAg抗抗-HBe抗抗-HBc+“两对半两对半”分析举例分析举例有过有过HBV感染，目前有无传染性应结合感染，目前有无传染性应结合HBV-DNA 结果结果HBsAg抗抗-HBsHBeAg抗抗-HBe抗抗-HBc+“两对半两对半”分析举例分析举例HBV感染的恢复期，有免疫力，无传染性感染的恢复期，有免疫力，无传染性HBsAg抗抗-HBsHBeAg抗抗-HBe抗抗-HBc+“两对半两对半”分析举例分析举例注射疫苗后；注射疫苗后；遥远的过去有过遥远的过去有过HBV感染感染HBsAg抗抗-HBsHBeAg抗抗-HBe抗抗-HBc+“两对半两对半”分析举例分析举例窗口期，抗窗口期，抗-HBs即将出现；即将出现；HBV感染已过感染已过（三）丙（三）丙 肝肝抗抗-HCVHCV：不是保护性抗体，阳性者有传染性不是保护性抗体，阳性者有传染性抗抗HCV-IgMHCV-IgM：持续阳性预示慢性化或重症化持续阳性预示慢性化或重症化HCV RNAHCV RNA是是HCVHCV感染和有传染性的直接证