时辰药理学与临床用药201610201023-图文.pdf

时辰药理学与临床用药聂小燕聂小燕北京大学药学院北京大学药学院2014.4.192016-02-02同样的药物在不同的时间点用同样的药物在不同的时间点用来治疗同样的疾病，效果是否来治疗同样的疾病，效果是否会有不同？会有不同？为什么不同？为什么不同？3主要内容主要内容时辰药理学概述时辰药理学概述时辰药理学对药动学的影响时辰药理学对药动学的影响时辰药理学对药效学的影响时辰药理学对药效学的影响时辰药理学的临床应用时辰药理学的临床应用时辰药理学概述时辰药理学概述时辰药理学时辰药理学（chronopharmacology，时，时间药理学）：是研究药物与生物的内源性间药理学）：是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学周期节律变化关系的科学研究内容：研究内容：时辰药动学：研究机体的生物节律对药物作用时辰药动学：研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响或药物体内过程的影响时辰药效学：研究药物在机体生物节律的影响时辰药效学：研究药物在机体生物节律的影响下对机体作用下对机体作用5生物节律生物节律生物节律（生物节律（biological rhythm)：体内：体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称为生物节，是生命活动的基本生变化，称为生物节，是生命活动的基本特征特征经研究证实很多药物的作用与人的“生物经研究证实很多药物的作用与人的“生物节律”有极其密切的关系。同等剂量药物节律”有极其密切的关系。同等剂量药物因给药时间不同，作用迥异因给药时间不同，作用迥异人体的基础代谢、体温变化、血糖含量和人体的基础代谢、体温变化、血糖含量和激素分泌等功能都是呈规律性节律变化的，激素分泌等功能都是呈规律性节律变化的，这种变化会直接影响药物的吸收、分布和这种变化会直接影响药物的吸收、分布和代谢代谢生物节律生物节律长时程节律：长时程节律：月经周期月经周期中时程节律：中时程节律：24小时昼夜节律小时昼夜节律胰岛素分泌，胃酸分泌胰岛素分泌，胃酸分泌短时程节律：短时程节律：心跳、呼吸节律心跳、呼吸节律近年节律性：近年节律性：冬眠、洄游、迁徙冬眠、洄游、迁徙常见的昼夜节律现象常见的昼夜节律现象睡眠睡眠觉醒的昼夜节律觉醒的昼夜节律体温、血压和心率的昼夜节律：体温、血压和心率的昼夜节律：体温、心率体温、心率:昼夜节律和睡眠昼夜节律和睡眠觉醒节律同步，觉醒节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢。时，体温较低，心率较慢。血压血压:收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也有相同的节律。有相同的节律。常见的昼夜节律现象常见的昼夜节律现象各种激素的合成和分泌都有一定的节律，各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律：大多有昼夜节律：人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值清晨觉醒后达到峰值人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时醒时常见的昼夜节律现象常见的昼夜节律现象血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在昼血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在昼期较低而胰高血糖素浓度在昼期较高；期较低而胰高血糖素浓度在昼期较高；血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；点；总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；时辰药理学对药动学的影响时辰药理学对药动学的影响吸收吸收代谢代谢分布分布排泄排泄AbsorptionDistributionMetabolism机体节律性对药物吸收的影响机体节律性对药物吸收的影响有些药物在消化道吸收速度早晨比晚上快有些药物在消化道吸收速度早晨比晚上快茶碱tmaxCmax半衰期药时曲线下面积9点用药缩短升高没有差别没有差别21点用药长低没有差别没有差别机体节律性对药物吸收的影响机体节律性对药物吸收的影响机体节律性对药物吸收的影响机体节律性对药物吸收的影响阿米替林（三环类抗抑郁药）阿米替林（三环类抗抑郁药）q.d.睡前服睡前服药（镇静、抗胆碱作用轻）较药（镇静、抗胆碱作用轻）较t.i.d.合理合理阿米替林tmaxCmax半衰期药时曲线下面积9点用药缩短升高没有差别没有差别21点用药长低没有差别没有差别机体节律性对药物分布、蛋白结合的影响机体节律性对药物分布、蛋白结合的影响血浆蛋白含量血浆蛋白含量16时最高，时最高，22时最低时最低血浆蛋白结合能力夜间高，白天低血浆蛋白结合能力夜间高，白天低地西泮地西泮9时口服给药较时口服给药较21时给药时给药Cmax明显明显升高，升高，Tmax明显缩短明显缩短机体节律性对药物分布、蛋白结机体节律性对药物分布、蛋白结合的影响合的影响机体节律性对药物代谢的影响机体节律性对药物代谢的影响肝血流量明期多，暗期少肝血流量明期多，暗期少血流量少时，药物代谢慢，作用维持时间长血流量少时，药物代谢慢，作用维持时间长血流量多时，药物代谢快，作用维持时间短血流量多时，药物代谢快，作用维持时间短普萘洛尔普萘洛尔T1/2：8时给药，时给药，3.3 h；20时给药，时给药，4.9 h机体节律性对药物代谢的影响机体节律性对药物代谢的影响肝脏药物代谢酶活性白天最低，晚上最高肝脏药物代谢酶活性白天最低，晚上最高活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长活性高时，药物代谢快，作用维持时间短活性高时，药物代谢快，作用维持时间短动物实验表明：动物实验表明：环已巴比妥睡眠持续时间肝脏代谢酶活性最低时间段最长肝脏代谢酶活性最高时间段最短机体节律性对药物代谢的影响机体节律性对药物代谢的影响机体昼夜节律性对药物排泄的影机体昼夜节律性对药物排泄的影响响尿液尿液pH昼夜节律性：活动期高，休息期低昼夜节律性：活动期高，休息期低受尿受尿pH值变化影响大的药物的排泄也存在昼值变化影响大的药物的排泄也存在昼夜节律性夜节律性苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高阿司匹林白天排泄快阿司匹林白天排泄快庆大霉素庆大霉素0时用药，其时用药，其CL显著降低，血药浓度显著降低，血药浓度时辰药理学对药效学的影响时辰药理学对药效学的影响传统的量效观点认为，药物强度与药物剂传统的量效观点认为，药物强度与药物剂量或浓度呈正比量或浓度呈正比时辰药理学证明，同剂量下药物疗效强度时辰药理学证明，同剂量下药物疗效强度存在昼夜节律性存在昼夜节律性洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍倍时辰药理学对药效学的影响时辰药理学对药效学的影响降血脂药：晚间给药降低血清胆固醇作用降血脂药：晚间给药降低血清胆固醇作用强？强？羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂抑制肝脏合成还原酶抑制剂抑制肝脏合成胆固醇的限速酶活性。胆固醇的合成受机体节胆固醇的限速酶活性。胆固醇的合成受机体节律性影响，夜间合成增加。律性影响，夜间合成增加。茶碱茶碱:一天给药一次的缓释剂，并选择晚饭一天给药一次的缓释剂，并选择晚饭后给药？后给药？4时左右血中肾上腺素和时左右血中肾上腺素和环磷酸腺苷环磷酸腺苷浓度低下，浓度低下，组胺增多组胺增多支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作型作型晚饭后给予茶碱缓释剂（晚饭后给予茶碱缓释剂（q.d.，维持夜间，维持夜间到黎明的血药浓度）到黎明的血药浓度）时辰药理学对药效学的影响时辰药理学对药效学的影响高血压患者降压药和利尿药白天用药？高血压患者降压药和利尿药白天用药？患者白天血压高，故避免睡前给降压药，白天患者白天血压高，故避免睡前给降压药，白天用药更为合理用药更为合理患者的活动白天多，晚上少，避免睡前利尿药患者的活动白天多，晚上少，避免睡前利尿药减少夜尿次数更为合理减少夜尿次数更为合理时辰药理学对药物毒性的影响时辰药理学对药物毒性的影响机体对不同药物无共同的高敏或低敏时间机体对不同药物无共同的高敏或低敏时间茶碱对小鼠的毒性在夜间最小而茶碱对小鼠的毒性在夜间最小而1216 时最大时最大毒毛花苷毒毛花苷K对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨时对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨时最大最大相同剂量的苯巴比妥在相同剂量的苯巴比妥在14时腹腔注射可使全组时腹腔注射可使全组大鼠死亡，而于大鼠死亡，而于231时注射则全部存活时注射则全部存活对氧磷的毒性在对氧磷的毒性在6月最大，月最大，9月最小（近年节律）月最小（近年节律）时辰药理学的临床应用时辰药理学的临床应用时间治疗时间治疗(chronotherapy):是指在实际药是指在实际药物治疗中应用时辰药理学的知识来提高疗物治疗中应用时辰药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法。这个研究效，减少不良反应的治疗方法。这个研究领域叫领域叫时间治疗学时间治疗学（chronotherapeutics）1、肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素血浆中皮质激素和促肾上腺皮质激素的血浆中皮质激素和促肾上腺皮质激素的自然峰值自然峰值1、肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素在血浆中皮质激素的自然峰值时在血浆中皮质激素的自然峰值时(晨晨78时时)一次给药一次给药对下丘脑对下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质系统的影响比平均分为肾上腺皮质系统的影响比平均分为34次的给药方法轻得多。次的给药方法轻得多。如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放，使其在第二天仍处于很低的水平。素的释放，使其在第二天仍处于很低的水平。如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续续2d，至第三个周期方能恢复正常节律。，至第三个周期方能恢复正常节律。2、降糖药、降糖药糖尿病人空腹血糖和尿糖具有昼夜节律性，糖尿病人空腹血糖和尿糖具有昼夜节律性，在早晨有一峰值在早晨有一峰值胰岛素降血糖作用的昼夜节律性（上午较胰岛素降血糖作用的昼夜节律性（上午较下午强）：下午强）：5时时9时对胰岛素最敏感，低剂时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。量给药可获效果。致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，其作用增强的程度较胰岛素更大值，其作用增强的程度较胰岛素更大上午上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应3、心血管药物、心血管药物心血管系统许多生理指标都有昼夜节律性心血管系统许多生理指标都有昼夜节律性变化变化HR、BP、血流量、血流量、ECG、血容量、尿儿茶酚胺、血容量、尿儿茶酚胺排泄排泄HR、BP的昼夜波动规律的昼夜波动规律2:003:00达最低值，随后迅速升高，达最低值，随后迅速升高，6:0012:00维持在较高水平，峰值位于维持在较高水平，峰值位于9:0011:00，第第2个高峰位于个高峰位于18:0019:00心肌缺血、心肌梗死、中风、室性心律失心肌缺血、心肌梗死、中风、室性心律失常、心脏猝死的发作高峰时间均在上午常、心脏猝死的发作高峰时间均在上午6:0012:004、高血压的时间治疗、高血压的时间治疗受体阻滞剂受体阻滞剂对白昼对白昼BP、HR的作用较夜间明显的作用较夜间明显对后半夜、凌晨对后半夜、凌晨BP迅速升高、迅速升高、HR加快作用不佳加快作用不佳防止中风、栓塞的作用不理想防止中风、栓塞的作用不理想钙拮抗剂钙拮抗剂对对BP、HR的作用白昼强于夜间的作用白昼强于夜间利尿药利尿药对对24h内的血压均降低，对凌晨血压升高有效内的血压均降低，对凌晨血压升高有效高血压病人服药时间应为高血压病人服药时间应为7时和时和14时两次为宜时两次为宜（药物作用达峰时间与血压波动的两个高峰期（药物作用达峰时间与血压波动的两个高峰期同步化）同步化）5、心绞痛的时间治疗、心绞痛的时间治疗硝酸甘油扩张冠脉的作用早上强下午弱，硝酸甘油扩张冠脉的作用早上强下午弱，6:00给药可有效预防运动性心绞痛发作，给药可有效预防运动性心绞痛发作，15:00给药效果很差给药效果很差阿司匹林早晨服用在上午时间段内血药浓度阿司匹林早晨服用在上午时间段内血药浓度更高，可有效治疗缺血性心脏病更高，可有效治疗缺血性心脏病6、心衰的时间治疗、心衰的时间治疗心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，时最高，比其他时间给药的疗效约高比其他时间给药的疗效约高40倍。倍。地高辛于上午地高辛于上午8-10时服用，血浆峰浓度稍时服用，血浆峰浓度稍低，但生物利用度和效应最大；下午低，但生物利用度和效应最大；下午2-4时时服用，则血浆峰浓度高而生物利用度低，服用，则血浆峰浓度高而生物利用度低，所以上午服用不仅能增加疗效，而且能减所以上午服用不仅能增加疗效，而且能减低其毒性作用低其毒性作用6、心衰的时间治疗、心衰的时间治疗暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强性显著增强早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应量，否则易出现毒性反应7、哮喘的时间治疗、哮喘的时间治疗Adr改善最大呼气量作用，改善最大呼气量作用，4:00、9:00最强，最强，16:00、20:00最弱最弱异丙肾上腺素异丙肾上腺素降低肺阻力、增加肺顺应性作用，降低肺阻力、增加肺顺应性作用，7:30给药疗给药疗效最好，效最好，16:30给药效差给药效差2受体激动剂晨低夜高给药，有利于药物受体激动剂晨低夜高给药，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度度特布他林早特布他林早8时和晚时和晚8时各口服时各口服5、10mg晚间临睡前口服沙丁胺醇缓释片晚间临睡前口服沙丁胺醇缓释片7、哮喘的时间治疗、哮喘的时间治疗溴化异丙托溴胺溴化异丙托溴胺降低肺阻力作用，降低肺阻力作用，7:30吸入疗效最好，吸入疗效最好，22:30效差效差改善肺顺应性作用，改善肺顺应性作用，11:30给药疗效最好，给药疗效最好，22:30效差效差糖皮质激素糖皮质激素15:00用药疗效最高用药疗效最高茶碱类药物茶碱类药物8:00给药血药浓度高于给药血药浓度高于20:00给药给药采取日低夜高的给药剂量采取日低夜高的给药剂量早早8时服茶碱缓释片时服茶碱缓释片250mg，晚，晚8时加倍时加倍8、抗肿瘤药物、抗肿瘤药物不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞比其他时刻的的药物可以杀灭的肿瘤细胞比其他时刻的多多正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在时间差异性也存在时间差异性8、抗肿瘤药物、抗肿瘤药物在实验室动物身上进行的时间药理学的基在实验室动物身上进行的时间药理学的基础研究表明有础研究表明有30种以上的抗癌药物的细胞种以上的抗癌药物的细胞毒性作用在毒性作用在24h内的波动范围超过内的波动范围超过50%，其，其作用机制涉及到细胞代谢、细胞增殖过程作用机制涉及到细胞代谢、细胞增殖过程以及药代动力学的周期性变化。以及药代动力学的周期性变化。阿霉素治疗小鼠艾氏腹水癌，每天阿霉素治疗小鼠艾氏腹水癌，每天12时给药，时给药，则存活期较对照组延长则存活期较对照组延长60%80%，若于夜间给，若于夜间给药则存活期缩短药则存活期缩短20%8、抗肿瘤药物、抗肿瘤药物干扰素（免疫增强剂）干扰素（免疫增强剂）上午用药易出现严重副作用（发热、寒颤、头上午用药易出现严重副作用（发热、寒颤、头痛），如晚间用药，副作用几乎不发生，且疗痛），如晚间用药，副作用几乎不发生，且疗效不减效不减镇痛药镇痛药痛觉在上午最为迟钝，午夜至凌晨最为敏感痛觉在上午最为迟钝，午夜至凌晨最为敏感晚期癌症疼痛严重者夜晚睡前服用晚期癌症疼痛严重者夜晚睡前服用9、抗贫血药、抗贫血药富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂晚晚8时的吸收率比早时的吸收率比早8时高一倍左右，且可时高一倍左右，且可延长疗效达延长疗效达34倍倍晚晚8时服药效果好时服药效果好10、他汀类降脂药、他汀类降脂药该类药物通过抑制羟甲基戊二酰还原酶，该类药物通过抑制羟甲基戊二酰还原酶，阻碍肝内胆固醇合成，同时还可以增强肝阻碍肝内胆固醇合成，同时还可以增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及低密度脂蛋白浓度降低，胆固醇胆固醇及低密度脂蛋白浓度降低，胆固醇主要在夜间合成，所以主要在夜间合成，所以晚间给药比白天给晚间给药比白天给药更有效药更有效11、利尿药、利尿药早晨早晨7点服药较其他时间副作用要小，可避免点服药较其他时间副作用要小，可避免夜间尿频的不便夜间尿频的不便双氢克尿塞在早晨双氢克尿塞在早晨7点服药疗效好，副作用小点服药疗效好，副作用小速尿于上午速尿于上午10点服用，利尿作用最强点服用，利尿作用最强12、抗结核药、抗结核药新的研究证实，结核杆菌需靠药物的浓度高新的研究证实，结核杆菌需靠药物的浓度高峰来“围歼”杀灭或抑制其繁殖生长峰来“围歼”杀灭或抑制其繁殖生长异烟肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗结核药异烟肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗结核药物，应以早晨一次服用为佳，此即“冲击疗物，应以早晨一次服用为佳，此即“冲击疗法”法”小结小结常用药物按时间分类常用药物按时间分类早上或上午服用的药物早上或上午服用的药物利尿剂，抗高血压药物，抗组胺药物，糖皮质利尿剂，抗高血压药物，抗组胺药物，糖皮质激素，胰岛素激素，胰岛素空腹或饭前服用的药物空腹或饭前服用的药物部分降血糖药物，消化系统药物，抗菌药物部分降血糖药物，消化系统药物，抗菌药物晚上服用的药物晚上服用的药物平喘药，降血脂药物，镇痛药平喘药，降血脂药物，镇痛药谢谢！