运动裨益AD的机制：大脑糖...和特征性病理症状的协同改善_赵娜.pdf

运动裨益 AD 的机制：大脑糖代谢紊乱和特征性病理症状的协同改善Mechanism of Beneficial Effect of Exercise on AD：Synergistic Improvement on Brain Glucose Metabolism Dysfunction and Characteristic Pathological Symptoms赵娜1，2，夏杰1，2，张晨斐1，2，王璟1，2，徐波1，2*ZHAO Na1，2，XIA Jie1，2，ZHANG Chenfei1，2，WANG Jing1，2，XU Bo1，2*摘要：运动预防和延缓阿尔茨海默病（Alzheimer s disease，AD）的作用机制并非仅与-淀粉样蛋白（-amyloid peptides，A）、tau蛋白过度磷酸化等特征性病理症状改变有关，其可能是运动多靶点效应协同改善大脑葡萄糖代谢紊乱和AD特征性病理症状的结果。运动可发挥其多靶点效应，激活脑源性神经营养因子和腺苷酸活化蛋白激酶、Sirtuins等信号分子，上调胰岛素信号通路活性，抑制神经炎症诱发的胰岛素抵抗，增加葡萄糖转运载体表达，改善糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化等葡萄糖氧化分解代谢途径障碍，从而协同改善大脑糖代谢紊乱和AD特征性病理症状，发挥抗AD的作用。关键词：阿尔茨海默病；大脑葡萄糖代谢；运动Abstract:The effect of physical exercise on preventing and delaying Alzheimers disease(AD)is more than just related to the-amyloid proteins(A)and tau hyperphosphorylation.It may be the collaborative effect that multiple targets improve the glucose metabolism dysfunction and the characteristic AD pathological symptoms.Physical exercise may alleviate AD through multi-target effect via activating brain-derived neurotrophic factor,adenylate activated protein kinase,Sirtuins,which can up-regulate insulin signaling pathway activity,decrease neuroinflammation-induced insulin resistance,increase expression of glucose transporter protein,and improve glucose uptake and oxidative catabolism such as glycolysis,tricarboxylic acid cycle and oxidative phosphorylation in the brain,so as to synergistically improve the brain glucose metabolism dysfunction and AD characteristic pathological symptoms.Keywords:Alzheimers disease;brain glucose metabolism;exercise中图分类号中图分类号：G804.2 文献标识码文献标识码：A阿尔茨海默病（Alzheimer s disease，AD）是一种多发于中老年时期的神经退行性疾病，临床症状表现为认知功能障碍和日常生活能力降低。-淀粉样蛋白（-amyloid peptides，A）聚集形成的细胞外老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成的细胞内神经纤维缠结以及神经元缺失是 AD 的特征性病理症状。近年来，研究已证实（何标 等，2018；夏杰 等，2020；徐波 等，2018；闫清伟 等，2015；余锋 等，2016；於来康 等，2017），运动作为一种有效的干预方式，可通过多种生物学机制抑制大脑A聚集和tau蛋白过度磷酸化等 AD 的特征性病理症状，但临床研究中基于 A 和 tau蛋白的靶向疗法效果并不理想（Long et al.，2019）。针对这一矛盾的现象，本研究通过对现有文献分析发现，虽然研究已证实运动可以通过激活胰岛素信号通路抑制神经炎症，增强线粒体功能，起到抑制 A 产生以及改善 AD 学习记忆能力的作用（房国梁 等，2019；熊亚亚 等，2018；余锋中国体育科技2023 年（第59卷）第2期CHINA SPORT SCIENCE AND TECHNOLOGYVol.59,No.2,43-49,2023文章编号：1002-9826（2023）02-0043-07DOI：10.16470/j.csst.2021080基金项目：中央高校基本科研业务费专项资金项目（40500-20103-222139）第一作者简介：赵娜（1994-），女，在读博士研究生，主要研究方向为体育运动与身心健康，E-mail：。通信作者简介：徐波（1963-），男，教授，博士研究生导师，主要研究方向为体育运动与身心健康，E-mail：。作者单位：1.华东师范大学“青少年健康评价与运动干预”教育部重点实验室，上海 200241；2.华东师范大学 体育与健康学院，上海 2002411.Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention of Ministry of Education,East China Normal University,Shanghai 200241,China;2.College of Physical Education and Health,East China Normal University,Shanghai 200241,China.43中国体育科技2023年（第59卷）第2期等，2017；赵娜 等，2019），但这些机制除直接与 AD 的特征性病理症状密切相关之外，也共同作用于被人们忽视的另一个AD病理症状大脑葡萄糖代谢（以下简称糖代谢）衰退。基于此，本研究认为，运动裨益AD的作用并非仅与 A、tau 蛋白等特征性病理症状改变有关，其可能是运动多靶点协同改善大脑糖代谢紊乱和 AD 特征性病理症状的结果。1 大脑糖代谢衰退与AD特征性病理改变的联系1.1大脑糖代谢衰退是AD的关键病理症状之一AD的特征性病理症状主要包括A沉积形成的老年斑和 tau 蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结及神经元缺失。但有研究发现，大脑葡萄糖代谢率降低也是AD的关键病理症状。利用18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）分析发现，轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）和AD患者海马、后扣带回、颞叶、顶叶和额叶等多个脑区的葡萄糖摄取和代谢率降低（Toledo et al.，2017）。An等（2018）通过测量AD患者大脑的葡萄糖摄取率、糖酵解限速酶活性以及检测“丝氨酸甘氨酸/葡萄糖”的比值评价葡萄糖的糖酵解通量发现，AD大脑葡萄糖摄取率降低和糖酵解速率受限是导致葡萄糖代谢衰退的重要原因，这为AD大脑糖代谢紊乱提供了直接证据。1.2AD大脑胰岛素信号通路异常大脑胰岛素/胰岛素样生长因子/磷脂酰肌醇三激酶/蛋白激酶 B/雷帕霉素靶蛋白（insulin-like growth factor 1/phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin，IGF-1/PI3K/Akt/mTOR）是胰岛素调控葡萄糖摄取的关键通路（Akhtar et al.，2020）。AD患者及动物模型的脑脊液及大脑神经元内胰岛素、IGF-1以及IR含量降低，胰岛素与IR结合力减弱，是阻断胰岛素下游信号通路PI3K/Akt转导及大脑糖代谢紊乱的重要原因（Akhtar et al.，2020）。除了参与葡萄糖代谢之外，大脑 PI3K/Akt/mTOR活性降低可通过抑制 O-N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）糖基化激活糖原合成酶激酶 3 和 （glycogen synthase kinase 3 and，GSK3/），以诱发和加剧 A 产生和 tau 蛋白磷酸化（Matioli et al.，2015）。此外，大脑胰岛素信号通路障碍可诱发线粒体功能障碍、突触可塑性损伤、自噬活性降低等多种病理变化，这些病理变化均可进一步加剧神经元缺失等AD特征性病理症状（Di Domenico et al.，2017）。1.3AD大脑GLUTs表达降低葡萄糖的摄取依赖于葡萄糖转运载体蛋白（glucose transporter，GLUTs），其中 GLUT1 定位于脑血管上皮细胞和星形胶质细胞，负责转运葡萄糖通过血脑屏障，GLUT3则主要定位于神经元，负责将葡萄糖转运至神经元。AD大脑内GLUT1和GLUT3表达减少，这是造成葡萄糖摄取不足的关键原因（An et al.，2018）。AD 大脑 PI3K/Akt/mTOR 信号通路异常，可阻碍 GLUTs 从胞质转移至细胞膜，抑制大脑 GLUTs 的转运功能，继而减少 AD 大脑葡萄糖的摄取和转运，同时降低后续的氧化分解关键酶活性，导致糖代谢障碍（Griffith et al.，2019）。有研究也表明，GLUT1 和 GLUT3 表达及转运功能减弱可通过降低大脑葡萄糖基础代谢率抑制 O-GlcNAc 糖基化，加剧 A 产生和tau蛋白过度磷酸化（Bonfili et al.，2020）。1.4AD大脑糖酵解代谢途径障碍AD 大脑细胞内的葡萄糖氧化分解代谢途径障碍是限制细胞糖代谢率的重要原因。己糖激酶（hexokinase，HK）、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）和丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）是糖酵解的关键限速酶，丙酮酸是有氧糖酵解的末端产物，而在 AD 大脑内 HK、PFK、PK 的活性降低，丙酮酸产生减少，糖酵解通量降低（An et al.，2018）。磷酸戊糖途径依赖于糖酵解，当糖酵解出现障碍时，磷酸戊糖途径也相继出现损伤，导致抗氧化防御系统失衡，神经元氧化应激反应增强，谷氨酸兴奋性神经毒性增加，继而诱发突触和神经变性。利用11C-PIB PET11C-（PIB PET）成像技术发现，糖酵解异常区域和 A聚集部位高度相关，表明大脑糖酵解途径障碍也与AD病理改变相关（Vlassenko et al.，2015）。1.5AD大脑TCA和氧化磷酸化途径障碍利用13C-MRS/NMR 对 AD 转基因小鼠线粒体内的糖代谢进行追踪检测发现，Tg2576 小鼠、APP/PS1 小鼠等大脑线粒体内的葡萄糖糖酵解末端产物丙酮酸和三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA）下游的多种代谢产物表达降低，表明 AD 小鼠大脑内的线粒体代谢率降低（Yin et al.，2016）。在MCI和AD患者大脑内可观察到柠檬酸合成酶（ctrate synthase，CS）、-酮戊二酸脱氢酶（-ketoglutarate dehydrogenase，-KGDH）、线 粒 体 电 子 传 递 链Complex I和IV、细胞色素c氧化酶（cytochrome c oxidase，COX）、ATP合成酶等多种TCA和氧化磷酸化关键酶活性不同程度降低。Perez 等（2019）研究证实，TCA 和氧化磷酸化途径障碍导致活性氧自由基（reactive oxide species，ROS）生成增加，ATP产生减少，造成神经元能量供应不足和氧化应激增加，直接上调A代谢生成酶活性，加剧A产生和tau蛋白病理性改变以及神经突触损伤。1.6AD大脑神经炎症诱发的胰岛素抵抗与脂肪组织类似，胰岛素受体底物 1（insulin receptor substrate1，IRS-1）的 Ser616 和 Ser636/639 位点磷酸化也是大脑胰岛素抵抗的重要生物学标志（Talbot et al.，2012）。髓样分化因子88依赖性途径的Toll样受体信号通路（Toll-like receptors/myeloid differentiation factor-88，TLRs/MyD88）、丝裂原激活的蛋白激酶/核转录因子（mitogen-activated protein kinase/nuclear factor kappa B，MAPK/NFB）、含 pyrin 结构域NOD样受体家族3/白介素-1（NOD-，LRR-and pyrin domain-containing protein 3/interleukin-1，NLRP3/IL-1）等44赵娜，等：运动裨益AD的机制：大脑糖代谢紊乱和特征性病理症状的协同改善炎症信号通路上调，可诱发AD大脑IRS-1 Ser616和IRS-1 Ser636/639磷酸化及阻断胰岛素下游信号通路，从而损害糖代谢（Jiang et al.，2018；Verdile et al.，2015）。Talbot 等（2012）研究发现，IRS-1 Ser616和IRS-1 Ser636/639的磷酸化与A寡聚体表达水平呈正相关，与认知功能呈负相关。综合上述临床、流行病学、分子生物学证据表明，大脑糖代谢紊乱也是 AD 的病理改变之一。诱发大脑糖代谢衰退的相关机制与A沉积、tau蛋白病理改变以及神经元缺失等AD特征性病理改变的机制相互重叠交叉，共同促使AD病理进程发展。2 运动可协同改善糖代谢紊乱和AD特征性病理症状2.1运动提高大脑糖代谢改善AD的人体实验Scheinberg等（1954）揭示了运动对人体大脑葡萄糖代谢的影响。随后有研究证实，从安静状态到最大强度运动的过渡期间，随着大脑血流量及氧气的增加，其葡萄糖代谢率也逐渐增高（Smith et al.，2017）。运动引起的糖代谢适应性变化可上调神经营养因子的表达，提高神经元抗氧化应激能力，改善神经突触可塑性，这对执行和认知功能均可产生良好的影响（De Senna et al.，2017）。Fisher 等（2013）研究发现，尽管与年轻人相比，老年人的脑血流量和最大运动强度降低，但运动对年轻人和老年人的葡萄糖代谢率的影响并无显著性差异，证实运动干预可作为提高老年人大脑葡萄糖代谢的有效手段。还有研究证实，低强度运动对老年人大脑葡萄糖摄取无显著影响，高强度运动仅对海马葡萄糖摄取有影响，而中等运动强度可显著提高楔前叶、杏仁核、额上回和额中回等多个AD易感脑区的葡萄糖摄取，表明中等运动强度是提高老年人大脑糖代谢的最佳选择（Dougherty et al.，2017）。在 AD 方面，人体实验研究利用 FDG-PET 分析发现（Dougherty et al.，2017；Gaitn et al.，2019；Robinson et al.，2018），无论是长期有氧运动干预，还是高强度间歇运动均可通过增加中老年人多个脑区的葡萄糖代谢，降低AD发病风险。Castellanod 等（2017）研究表明，3 个月的有氧运动可通过增加 MCI 和 AD 患者易感脑区的葡萄糖代谢率延缓AD发病进程，证实大脑葡萄糖代谢改善在运动预防和缓解AD中发挥了重要的作用。2.2运动提高大脑糖代谢改善AD的动物实验探究大脑糖代谢紊乱的动物实验研究主要以典型的AD 转基因小鼠模型和长期高脂膳食（high-fat diet，HFD）干预或链脲霉素（streptozotocin，STZ）与 HFD 共同干预（HFDSTZ）所形成的糖代谢紊乱模型鼠为实验对象，少数实验采用 AD 转基因模型鼠进行 HFD 干预来模拟糖代谢紊乱。研究发现，长期 HFD 或 HFDSTZ 干预可诱发高血糖，损害葡萄糖耐量，以及引发大脑胰岛素抵抗、胰岛素信号通路异常、炎症反应、线粒体代谢障碍等一系列的糖代谢紊乱症状，并相应地表现出大脑神经元损伤、A聚集和 tau 蛋白过度磷酸化等 AD 特征性病理改变，证实了大脑糖代谢紊乱与 AD 特征性病理症状之间的关系（Cheng et al.，2016；Jeong et al.，2018）。鉴于糖代谢紊乱机制与AD特征性病理症状的联系，体育锻炼提高大脑糖代谢，并伴随着AD特征性病理症状的改善即为正常现象。研究发现，运动不仅可以通过增加APP/PS1转基因小鼠大脑内的葡萄糖摄取，提高线粒体能量代谢水平，改善转基因小鼠的AD病理症状（Pang et al.，2019），而且利用HFD 或 HFDSTZ 的糖代谢紊乱模型鼠的研究证实，有规律的运动干预不仅逆转了糖代谢紊乱症状，也可改善糖代谢紊乱所致的学习记忆能力损伤，并抑制了A聚集和 tau 蛋白过度磷酸化等 AD 特征性病理改变，进一步证实了运动预防和延缓 AD 的作用与糖代谢改善密不可分（Cheng et al.，2016；Jeong et al.，2018；Kim et al.，2016；Klein et al.，2016；MacPherson et al.，2015）。3 运动协同改善大脑糖代谢和AD特征性病理症状的可能机制3.1运动可上调AD大脑胰岛素信号通路虽然有研究认为，运动激活 PI3K/Akt 信号通路主要通过抑制大脑氧化应激，提高细胞自噬活性，改善 A 和tau 病理改变，发挥其预防和改善 AD 的作用（Isla et al.，2016；Kang et al.，2015；Zhang et al.，2018），但综合目前的研究来看，胰岛素信号通路上调不仅可靶向 A 和 tau蛋白病理，而且也靶向了糖代谢紊乱。AD大脑胰岛素抵抗是致使大脑葡萄糖摄取能力降低的重要原因。长期的运动干预可显著提高 HFD 模型鼠海马内 IR 表达水平和敏 感 性，促 进 胰 岛 素 与 IR 的 结 合，上 调 IR/PI3K/Akt/GSK3 活性，从而改善葡萄糖耐量，降低血糖浓度，继而抑制糖代谢紊乱所诱发的海马神经元死亡（Jeong et al.，2018；Park et al.，2019）。Wang 等（2019）研究发现，跑台运动可上调 HFD 模型大鼠大脑 PI3K/Akt/mTOR/4EBP 通路活性，从而抑制胰岛素信号通路障碍所诱发的大脑糖代谢紊乱以及tau蛋白病理改变，证实胰岛素信号通路是运动协同改善葡萄糖代谢和AD特征性病理症状的交叉机制。3.2运动可增加AD大脑GLUTs的表达短时间的运动便可提高星形胶质细胞葡萄糖转运摄取的关键蛋白 GLUT1 的表达水平，继而增加星形胶质细胞的葡萄糖摄取量（Allen et al.，2013）。运动干预后APP/PS1小鼠海马和大脑皮层内的GLUT1和GLUT3的表达增高，可显著增强小鼠大脑线粒体的代谢能力，并改善小鼠的学习记忆能力（Pang et al.，2019）。GLUTs 所诱发的葡萄糖代谢率降低，可抑制 O-GlcNAc 糖基化加剧 A 和 tau蛋白病理改变。因此，运动干预提高大脑GLUT表达，伴随着 A、p-tau 蛋白等特征性 AD 病理症状的改善是必然45中国体育科技2023年（第59卷）第2期的。有研究证实，长期的跑台运动可通过增加 NSE/APPsw 转基因小鼠脑内 GLUT1 的表达改善外周胰岛素抵抗，提高大脑神经元的葡萄糖摄取能力，减少A产生，并抑制神经凋亡（Um et al.，2008）。这说明，长期的运动干预可适应性地提高大脑 GLUTs 表达，从而加快大脑葡萄糖摄取，而这对于改善糖代谢紊乱及其所诱发的AD病理症状至关重要。3.3运动可改善AD大脑糖酵解途径障碍糖酵解是葡萄糖无氧代谢和有氧代谢的共同途径，运动对糖酵解途径的影响最先表现在运动上调糖酵解限速 酶 HK、PFK 以 及 乳 酸 脱 氢 酶（lactic dehydrogenase，LDH）的活性，可通过提高大脑糖酵解通量增加乳酸和丙酮酸的产生，继而为后续的 TCA 和氧化磷酸化途径提供代 谢 底 物（Bland-Millar et al.，2020）。Proia 等（2016）研究认为，运动对大脑糖酵解途径的有益效应与乳酸代谢密切相关。运动可提高大脑单羧酸转运蛋白 1 和 2（monocarboxylate transporter，MCT1 and MCT2）的表达，MCT1 和 MCT2 是星形胶质细胞神经元乳酸穿梭的必要转运蛋白，其表达增高可有助于提高神经元对乳酸的摄取，这有力地保障了 TCA 和氧化磷酸化途径的代谢底物供应（Vandenberghe et al.，2019；Zulfiqar et al.，2019）。大脑糖酵解阶段产生的ATP主要用于星形胶质细胞和突触后致密物的 Na-K-ATP 酶利用。糖酵解途径障碍诱发的谷氨酸兴奋性神经毒性是损害突触功能、诱发神经元 死 亡 的 关 键 机 制。糖 酵 解 酶 活 性 降 低，可 导 致Na-K-ATP酶功能障碍，致使过度兴奋的谷氨酸受体通过“兴奋性毒性效应”诱发神经元死亡。而运动可通过提高糖酵解通量，改善 AD 大脑内 Na-K-ATP 酶活性降低所诱发的神经突触损伤（De Castro et al.，2017）。3.4运动可改善AD大脑TCA和氧化磷酸化途径障碍有研究利用GC-MS代谢组学对HFDSTZ模型鼠的海马检测发现，4周跑台运动可以提高大鼠海马CS活性，促进柠檬酸和丙酮酸的产生，增加海马TCA循环的底物，从而改善大脑线粒体能量代谢，抵御糖代谢紊乱所致的海马神经元损伤（Li et al.，2019a）。线粒体作为能量代谢的关键细胞器，其功能改善势必会提高大脑的能量供应，对维持神经元的正常功能起到关键作用。但值得注意的是，线粒体也是氧化应激的中心，线粒体功能损伤所诱发的氧化应激同样可直接通过影响 A 的生成酶以及促进tau蛋白磷酸化加剧A和tau蛋白病理改变。相关研究表明，运动可通过抑制大脑线粒体氧化应激，增加线粒体生物发生，平衡线粒体融合分裂，提高线粒体自噬等机制促进线粒体功能改善，继而减少A产生，并起到改善AD小鼠的学习记忆能力损伤（Li et al.，2019；Yan et al.，2019；Zhao et al.，2020）。上述研究进一步证实，运动诱发的大脑线粒体功能良好的适应性变化协同改善了 AD 大脑神经元能量代谢和AD特征性病理症状的发展。3.5运动可抑制AD大脑神经炎症诱发的胰岛素抵抗有研究利用3xTgAD小鼠发现，小鼠下丘脑的炎症反应和葡萄糖代谢异常早于A和tau蛋白病理发生，而4周跑轮运动显著逆转了AD 小鼠下丘脑的炎症反应，6周跑轮运动显著改善了小鼠的葡萄糖代谢能力，12 周跑轮运动显著抑制了细胞凋亡，证实运动对下丘脑糖代谢的调控受炎症反应变化的影响（Do et al.，2018）。长期跑台运动可通过抑制 HFD 模型大鼠脑内小胶质细胞活化，下调TLR4/MyD88、IB/NFB 等炎症信号通路，减少 TNF、IL-1等炎症因子的释放，改善糖代谢紊乱所造成的学习记忆能力损伤，这进一步证实了神经炎症与运动改善糖代谢紊乱之间的关系（Kang et al.，2016）。此外，运动改善大脑糖代谢紊乱与抗炎信号通路上调也密不可分，如运动后HFD模型大鼠大脑硫氧还蛋白、IL-10等抗炎因子的释放，核呼吸因子 2/血红素加氧酶 1（nuclear respiratory factor 2/heme oxygenase-1，NRF2/HO-1）信号通路的上调，均可起到改善糖代谢紊乱的作用（Cai et al.，2016；Han et al.，2019）。4 运动协同改善AD大脑糖代谢和AD特征性病理症状的信号分子4.1神经因子 BDNF脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）作为促进神经元存活、生长以及神经递质释放的重要营养因子之一，在运动促进神经元发生、增强神经突触可塑性、抑制神经炎症、减少 A 产生中发挥了重要作用（Da Costa Daniele et al.，2020）。事实上，BDNF不仅与神经元生长密切相关，而且也是调控葡萄糖摄取的关键因子。Baranowski等（2018）研究表明，一次高强度的运动便可激活 BDNF/TrkB 通路，上调线粒体生物发生的主调节因子过氧化物酶体增殖物激活受体-辅激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-1，PGC-1）表达，并降低海马的葡萄糖耐量，表明 BDNF 对于运动中的糖代谢变化非常敏感，其可通过调控线粒体网络以满足大脑对葡萄糖的代谢需求。另外，Cai等（2016）研究发现，长期运动上调BDNF的表达水平，可通过提高GLUT3 的表达增加葡萄糖摄取能力，从而抑制糖代谢紊乱诱发的神经炎症和内质网应激，相类似的结果也已经在其他研究中被证实（Kim et al.，2016）。4.2能量感受分子Sirtuins和AMPKSirtuins（SIRTs）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）等能量感受分子被认为是运动改善AD 作用机制的聚焦点。有研究证实，8周跑台运动可通过上调 NSE/APPsw 海马 SIRT1/PGC-1，减少 A 产生（Koo et al.，2017）。4周中等强度的跑台运动可以通过激活小鼠海马内的 AMPK/PGC-1/FNCD5/BDNF 信号通路，抵御 A42 诱发的神经毒性作用（Azimi et al.，2018）。46赵娜，等：运动裨益AD的机制：大脑糖代谢紊乱和特征性病理症状的协同改善其实，除了SIRTs和AMPK直接参与调控A生成外，其对于机体糖代谢平衡的调控也不容忽视。研究证实，长期的自主跑轮运动和跑台运动可通过提高大鼠大脑皮层内的 AMPK 活性上调 GLUT1、GLUT3、PFK、LDH 等糖代谢相关分子表达水平，提高神经元糖代谢速率，从而改善学习记忆能力（Kinni et al.，2011）。Shi等（2018）研究发现，6 周有氧间歇运动可显著上调 HFD 模型大鼠海马线粒体SIRT3 表达，提高抗氧化酶锰超氧化物歧化酶活性，增加大脑线粒体呼吸链耗氧量，以抵御糖代谢紊乱所造成的学习记忆能力损害。Murugaiyah 等（2015）研究表明，AMPK/SIRT1/3 激活不仅可提高刺激 细胞分泌胰岛素，以及去乙酰化胰岛素信号通路增加葡萄糖摄取，而且也可通过提高 PGC-1、核呼吸因子 1 和 2、线粒体转录因子A 等线粒体发生调控因子的表达，以改善细胞的线粒体能量代谢水平，调节糖代谢速率（图1）。5 运动的多靶点联合效应协同改善AD大脑糖代谢和AD特征性病理症状AD大脑内糖代谢紊乱不是由单一因素所引起，这些糖代谢紊乱机制之间呈现出相互依赖和联系的特点，如胰岛素信号通路下调可损害线粒体功能，线粒体功能障碍则诱发炎症反应，而炎症反应也可通过抑制胰岛素信号通路，加剧线粒体功能障碍。这使得从单一靶向的角度探究AD病理及治疗策略较为困难。运动可同时作用于胰岛素信号通路、神经炎症及线粒体功能，这种多重靶点所引起的糖代谢适应及A、tau蛋白过度磷酸化的协同改善可能才是延缓AD病理发展的主要原因（图1）。如，运动可缓解糖代谢紊乱诱发的神经突触功能损伤和tau蛋白病理改变，这涉及了海马炎症信号通路NFB/NLRP3/IL-1下调和胰岛素信号通路PI3K/Akt/mTOR上调（Li et al.，2019；Wang et al.，2019）。Ruegsegger等（2019）研究证实，4周的自主跑轮运动可通过上调HFD模型鼠大脑皮层、海马和下丘脑内的IR/Akt/GSK3信号通路改善胰岛素抵抗，促使线粒体生物发生，增加CS和COX活性，提高ATP产生，改善葡萄糖耐量，而IR拮抗剂S961则可阻断运动的良好效应，表明胰岛素信号通路的改善可有益于线粒体代谢功能。上述研究表明，运动裨益AD的机制错综复杂，而非单靶点发挥作用，这些相互交叉的机制共同致力于大脑糖代谢和AD的特征性病理症状改善。多靶标联合治疗大脑糖代谢衰退和AD特征性病理症状的AD防治策略被赋予更多期待。6 结论综合上述分析可知，除了A、tau蛋白过度磷酸化、神经元缺失等特征性病理症状之外，大脑糖代谢紊乱也是AD 的重要症状之一，而运动可发挥其多靶点效应，同时激活 BDNF 和 AMPK、SIRT1、SIRT3 等信号分子，通过上调胰岛素信号通路活性，抑制神经炎症诱发的胰岛素抵抗，增加 GLUTs 表达，改善糖酵解、TCA 和氧化磷酸化途径等，引起大脑糖代谢紊乱和AD特征性病理症状的协同改善，从而发挥抗AD的作用。参考文献：房国梁，赵杰修，张漓，等，2019.有氧运动通过增强PI3K/Akt信号通路活性抑制阿尔茨海默症小鼠大脑皮质和海马组织老年斑的形成 J.中国体育科技，55（1）：22-27，74.何标，梁艳，徐波，等，跑台运动对TgAPP/PS1小鼠海马A转运清除的影响 J.体育学刊.2018，25（4）：134-139.夏杰，赵娜，王璟，等，2020.阿尔茨海默病的内质网应激机制与运动干预研究进展 J.中国体育科技，56（9）：20-29.熊亚亚，贾佳，郝选明，2018.有氧运动对衰老进程中海马胶质细胞激活及炎性因子表达的影响 J.体育科学，38（8）：67-74.徐波，李百侠，赵娜，等，2018.运动通过改善线粒体功能预防和缓解AD的研究进展 J.体育科学，38（9）：72-77.闫清伟，徐波，季浏，2015.表观遗传学视角下运动干预阿尔茨海默病的机制分析 J.体育科学，35（6）：64-72.余锋，徐波，季浏，2016.-分泌酶在自主运动调节APP/PS1转基因小鼠海马APP与A42中的作用研究 J.体育科学，36（7）：49-55.余锋，徐波，何标，等，2017.运动缓解阿尔茨海默症与改善认知功能的生物学机制 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