中医学毕业答辩论文标准范文.doc
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1、中医学毕业答辩论文标准范文鲁东大学成人高等教育毕 业 论文 题目: 丹参酮IIa磺酸钠微量杂质的分离及结构鉴定 姓 名 学 号 学习形式 函 授 层 次 专 业 指导教师 教学单位 年 月目 录摘要3前言5第一章 文献综述61.1 丹参形态61.2 丹参的化学成份及其药理作用71.3 丹参酮IIa磺酸钠的药理作用及研究现状8第二章 原料药中微量成分的分离及结构鉴定132.1 实验方法132.1.1实验仪器132.1.2实验试剂132.1.3原料药中微量成分的分离132.2 目标化合物的结构鉴定15参考文献18丹参酮IIa磺酸钠微量杂质的分离及结构鉴定摘要:丹参酮IIa磺酸钠,是从药材丹参中提取
2、的主要脂溶性有效成分丹参酮IIa经磺化反应后形成的一种水溶性钠盐,由于磺酸基的引入,提高了丹参酮IIa的水溶性,在治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞等疾病方面显示出与丹参酮IIa所无法比拟的优越性,成为主要的心血管类中药。目前从丹参中提取丹参酮IIa的方法和药理活性研究较多,但对于丹参酮IIa磺酸钠杂质的研究很少,原料中的微量杂质成分的研究还是空白。在对丹参酮IIa磺酸钠的药理作用,在药物代谢动力学和相关文献报导的制备工艺等进行综合考察的基础上本课题采用色谱及波谱方法对丹参酮IIa磺酸钠进行微量杂质的分离及结构鉴定。同时,本文建立了高效液相色谱法测定原料药丹参酮A磺酸钠微量成份含量的方法,可用来对原
3、料药和制剂进行质量控制。关键词:羟基丹参酮IIa磺酸钠;丹参酮IIa磺酸钠;丹参酮IIa;分离;结构鉴定 Separation of Microimpurity and Identification of Sodium Tanshinone IIa SulfonateAbstract: Salvia miltiorrhiza is one of the most important tradition Chinese medicinal materials that possess the function of both promoting blood flow and removing b
4、lood stasis with anti-coronary artery disease. The consumed quantity only in the aspect of injection has been exceeded 2 billion dosages every year. However, because the undetermined active ingredients and relaxed index of quality control induced the instable effects of clinic traterment, and, moreo
5、ver, usually adverse functions, which lead salvia miltiorrhiza unable to accommodate requirement of contemporary Chinese medicinal materials melting world. Sulfotanshinone sodium is asodium chloride of water-solubility after sulfonating tanshinone IIa of liposolubility active ingredien tabstraeted i
6、n salvia miltiorrhiza.It is an effective medicine of angiocardiopathy to treat coronary artery disease, anginacordis,and myocardial infarction.The amount of clincal utilization continuous.increasing with the high proportion of patients of angiocardiopathy induces raw material resource of salvia milt
7、iorrhiza insufficient in China. So it becomes an extensive focus point in fharmaceutical factory that sufficient utilize and cut down uymost dissipation resource of salvia miltiorrhiza.Keywords:1-Hydroxy-Tanshinone IIa sulfonate ; sodium tanshinoneA sulphonate(STS);tanshinoneIIa;separation;identific
8、ation 前言丹参是活血化淤的传统中药,具有良好的抗冠心病等作用。其制剂及复方制剂品种繁多,仅注射剂的年使用量就达20亿支以上,但多数产品有效成分不明确,质量控制指标不严格,由此导致临床疗效不稳定,不良反应时常出现,因此不能适应中药生产现代化和向国际市场挺进的要求。丹参酮IIa磺酸钠,是从药材丹参中提取的主要脂溶性有效成分丹参酮IIa经磺化反应后形成的一种水溶性钠盐,由于磺酸基的引入,提高了丹参酮IIa的水溶性,在治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞等疾病方面显示出与丹参酮IIa所无法比拟的优越性,成为主要的心血管类中药11。由于我国心血管疾病患者在人群中比例居高不下,该药品市场需求量呈逐年增加趋势
9、,但是因为其杂质不明确,安全问题一直是制药企业关心的问题。目前从丹参中提取丹参酮IIa 的方法和药理活性研究较多,但对于丹参酮IIa磺酸钠杂质的研究很少,原料中的微量杂质成分的研究还是空白,且对杂质分离也没有一个统一较好的方法。由于丹参酮IIa磺酸钠是丹参提取物经过化进一步磺化制得,因此其可能的杂质主要有两个来源,一是作为磺化原料的参酮IIa中没有纯化干净的其他丹参酮类化合物,一是磺化过程中丹参酮IIa其他残留丹参酮磺化产物及其副产物,在对丹参酮IIa磺酸钠的药理作用,药物代谢动力学和相关文献报导的制备工艺等进行综合考察的基础上本课题采用色谱及波谱方法对丹参酮IIa磺酸钠进行微量杂质的分离及结
10、构鉴定1,2。 第一章文献综述1.1 丹参形态丹参是唇形科鼠尾草属植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge)的干燥根及根茎。该属植物约900-1100种,主要分布于热带或温带。我国有约84种,分布于全国各地,尤以西南为多。除了丹参外,三叶鼠尾草,云南鼠尾草的根也可以作为丹参入药。其植物学性状和产地如下6,7(见图1):图1 多年生直立草本;根肥厚,肉质,外面朱红色,内面白色,长5-15厘米,直径4-14毫米,疏生支根。茎直立,高40-80厘米,四棱形,具槽,密被长柔毛,多分枝。叶常为奇数羽状复叶,叶柄长1.3-7.5厘米,密被向下长柔毛,小叶3-5,长1.5-8厘米,宽1-4厘
11、米,卵圆形成椭圆状卵圆形或宽披针形,先端锐尖或渐尖,基部圆形成偏斜,边缘具圆齿,草质,两面被疏柔毛,下面较密,小叶柄长2-14毫米,与叶轴密被长柔毛。轮伞花序6花或多花,下部者疏离,上部者密集,组成长4.5-17厘米县长梗的顶生或腋生总状花序;苞片技针形,先端渐尖,基部楔形,全缘,上面无毛,下面略被疏柔毛,比花梗长或短;花梗长34毫米,花序轴密被长柔毛或具腺长柔毛。花萼钟形,带紫色,长约1.1厘米,花后稍增大。外面被疏长柔毛及具腺长柔毛,具缘毛,内面中部密被白色长硬毛,具11脉,二唇形,上唇全缘,三角形,长约4毫米宽约8毫米,先端具3个小尖头,侧脉外缘具狭翅,下辱与上唇近等长,深裂成2齿,齿三
12、角形,先端渐尖。花冠紫蓝色,长2-2.7厘米,外被具腺短柔毛,尤以上唇为密,内面离冠筒基部约2-3毫米有斜生不完全小疏柔毛毛环,冠筒外伸,比冠檐短,基部宽2毫米,向上渐宽,至喉部宽达8毫米,冠檐二唇形,上唇长12-15毫米,镰刀伏,向上竖立,先端微缺,下唇短于上唇,3裂,中裂片长5毫米,宽达10毫米,先端二裂,裂片顶端具不整齐的尖齿,侧裂片短,顶端圆形,宽约3毫米。能育雄蕊2,伸至上唇片,花丝长3.5-4毫米,药隔长1720毫米,中部关节处略被小疏柔毛,上臂十分伸长,长14-17毫米,下臂短而增粗,药室不育,顶端联合。退化雄蕊线形,长约4毫米。花柱远外伸,长达40毫米,先端不相等2裂,后裂片极
13、短,前裂片线形。花盘前方稍膨大。小坚果黑色,椭圆形,长约3.2厘米,直径1.5毫米。花期4-8月,花后见果。产河北,山西,陕西,山东,河南,江苏,浙江,安徽,江西及湖南;生于山坡、林下草丛或溪谷旁,海拔120-1300米。日本也有6,7。1.2丹参的化学成分及其药理作用丹参为唇形科植物丹参(Salviae miltiorrhizaeBge.)的干燥根及根茎。性微寒, 味苦, 是临床最常用中药之一。具有祛瘀止疼、活血调经、清心除烦的功效、是活血化瘀的常用中药。丹参的主要有效成分为脂溶性的二帖类化合物和水溶性酚酸类化合物。其中的丹参酮I、II,异丹参酮I、II,异丹参酮、丹参酸甲醋、丹参新酮、丹参
14、酚、原儿茶醛、原儿茶酸等都具有药学活性。由于丹参的上述各种疗效均与丹参酮IIa直接相关,且丹参酮IIa标准品较易得到,其色谱行为与其它成分差距较大,以及丹参酮IIa具有广泛药理作用,因此作为脂溶性成分的代表,并被中华人民共和国药典用作为丹参药材的质量控制指标1。丹参广泛用于治疗心血管疾病的中药复中,以丹参为主要的中药制剂开发也相当活跃14【丹参酮】(tanshinone)具有多种生物活性,如抗肿瘤、抗血栓形成和抗炎等,常在中医中被用来治疗炎性疾病。丹参酮IIa(tanshinone IIa)在丹参中含量最多,丹参酮IIa磺酸钠(sodium tanshinone IIa sulphonate,
15、 STS)是丹参酮IIa的衍生物。【丹参酮IIa】( TanshinoneIIa)是从传统的活血化淤类中药丹参( Salvia miltiorrhiza Bge)中提取的脂溶性有效成分,易溶于乙醇、丙酮、乙醚等有机溶剂, 微溶于水, 分子式为C H O , 分子量294.33,室温下外观性状为红褐色粉末或红色结晶。丹参酮几乎不溶于水,口服吸收差,生物利用度低,一般应通过注射给药。在空气中丹参酮A迅速降解,而pH和复方成分则对该成分降解影响不大。丹参有效成分可分为脂溶性的丹参酮类(主要成分为1)及水溶性的丹参酸类(包括丹参素、原儿茶醛等) 35。有效成分具有抗心肌缺血、抗菌、抗雄性激素作用,水溶
16、性成分具有抗心肌缺血和增加冠状动脉血流量等生物活性4。故中国药典2000年版中将丹参的提取工艺定为醇提和水提结合的工艺路线。不少生产厂家虽按药典工艺生产,但产品检测结果往往仍不合格。为此,本文从原料、提取工艺以等方面对丹参酮IIa磺酸钠质量问题进行研究9。上世纪60年代Kakisswa确定了丹参酮IIa的结构式;随后,Baidlie等人合成了丹参酮IIa。由于丹参酮IIa肠道吸收差, 临床起效慢,故植物化学家钱明坤等人半合成了丹参酮IIa磺酸钠,并由上海制药一厂、中药三厂等制备成注射液制剂,用于心脑血管疾病的治疗和预防。注射液推向市场其确切的疗效得到广大医患的欢迎。【丹参酮IIa磺酸钠】( S
17、odium tanshinone IIa sulfonate , STS)是从丹参中分离出二萜醌类化合物丹参酮后经磺化得到的水溶性物质。化学成份主要有隐丹参酮,丹参酮a( tanshinone IIa) ,羟基丹参酮IIa,丹参酮甲脂,异隐丹参酮以及丹参新酮等。适用于冠心病、脑中风等心脑血管疾病。8 ,91.3丹参酮IIa磺酸钠药理作用的研究现状:1.3.1 丹参酮IIa 磺酸钠对心血管系统的影响对心肌的影响药理实验表明,对麻醉狗一次静脉推注STS 20 mg/kg后,血压升高,心输出量和左心室做功量稍有增加,心率和外周血管阻力的变化不显著。王志敏等进一步报道STS增加在位大鼠心脏的收缩幅度与
18、上面的结果一致,并对STS对心肌和溶血的作用进行了观察,发现离体豚鼠心脏灌流中,STS 0.5 - 20g/ mL灌流20 min,随浓度而加重抑制心脏收缩幅度。麻醉大白鼠静脉注射40 mg/kg能轻度增加在位心脏收缩幅度,0.1 mg/ mL对离体兔左心室乳头肌在缺氧条件下,电刺激收缩幅度下降一半所需要的时间延长。0.02 或0.1 mg/ mL使兔红细胞在低渗条件下的破裂减小,又减少牛血清白蛋白凝固。25 - 75g/ mL对离体豚鼠左心室乳头肌膜电位和动作电位的振幅和时程无明显影响。并进一步推测药物对离体心脏和在体心脏的影响不同,可能由于:在离体心脏灌流中,STS抑制心肌收缩是药物直接长
19、时间作用于心肌,而体内给药中,药物在给药瞬间血浓度很高,但很快趋向下降;药物在体内受到代谢转化;神经系统的影响;豚鼠与大白鼠的种鼠差异。STS能轻度增加大鼠在位心脏收缩力。增加收缩力的药物可能会增加心肌耗氧量。但这类药物也可能通过降低左心室舒张末期压和心容积,即降低室壁张力和心脏体积而降低心肌耗氧量。又从STS对乳头肌在缺氧条件下收缩力下降50所需要的时间延长,表明药物似乎可以减少心肌对氧的需求,有助于心绞痛缓解。接着,我国学者从分子水平进一步对STS对心肌的作用机制进行了探讨。通过豚鼠离体心脏Langendorff灌流法,造成心肌钙反常模型,给予不同浓度的STS作为心肌保护剂,观察STS对心
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